CN102516345B - 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种醋酸乌利司他(Ulipristal acetate，化合物I)的制备方法，并提供了制备醋酸乌利司他的关键中间体(式IV化合物)及其制备。本方法是以易得的3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酰化得到醋酸乌利司他，见下列反应式：

Description

醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种抗孕激素和抗糖皮质激素药物醋酸乌利司他新的制备方法，并涉及新的关键中间体及其制备方法。
背景技术
醋酸乌利司他(Ulipristal acetate；化合物I；化学名：17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。结构式如下：
醋酸乌利司他已在欧洲和美国获准上市，用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药。
相关报道制备醋酸乌利司他化合物的方法如下：
1、美国专利US4954490方法，(见反应式I)，
该方法是以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)，17(20)-四烯为起始原料，依次经加成，氧化，还原，水解，加成并消除，氧化得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(化合物V2)，再经乙二醇缩合，间氯过氧苯甲酸环氧化，格式加成，酸水解，乙酰化共十步反应得到醋酸乌利司他(化合物I)，并用甲醇/水重结晶得到熔点为118-121℃的产物。因该方法步骤长，而且起始原料不易得到，反应条件复杂，中间体产物需经柱层析纯化，总收率仅0.62％，成本高，所得产物不稳定不适合药用。因而不适合工业化生产。
反应式I：
2、美国专利US5929262公开了另一种制备醋酸乌利司他的方法(见反应式II)，
反应式II：
该方法是以3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇(化合物III)为起始原料，先用二甲基氯甲基硅烷保护17α-羟基，接着在低温-70℃下经与DBB/Li试剂反应后酸水解，与乙二醇缩合反应得到双缩酮，再经环氧反应，格式反应，酸水解反应以及乙酰化反应得到目标物，并依次经用异丙醇、乙酸乙酯和乙醚结晶处理得到熔点为183-185℃的黄色产物。该方法起始原料价格昂贵，反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧反应，收率低成本高，因而也不适合工业化生产。
3、世界专利WO2004078709公开了一种制备方法(见反应式III)，该方法以17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，17-二酮(化合物V2)，依次经乙酰化，3-位羰基缩合，环氧，格式加成，酸水解得到目标物。虽然步骤较短，但起始原料是由化合物VI在酸性条件下水解制备得到，总收率约11.8％(从化合物VI开始算)，实际反应步骤还更长，成本高，不适合工业化生产。
反应式III：
4、中国专利CN200780021915.9公开了一种制备方法(见反应式IV)：
反应式IV：
该方法以3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮(简称3-缩酮，化合物II)为起始原料，经乙炔加成后，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合、环氧、格式反应、酸水解及乙酰化反应共9步反应得到目标物，经异丙醇结晶后再在70℃下用乙醇和水加热14h得到不含溶剂化物的晶体。该方法使用危险性较大的乙炔及臭味重的苯次磺酰氯，尤其是苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，分解产生的杂质参与反应导致收率低，而且苯次磺酰氯对环境污染大，另外结晶时长时间高温加热会产生新的杂质，该方法总收率为13.8％-15.8％，成本高，不适合工业化生产。
上述方法中，方法1、2和4均涉及到化合物VI的制备，而方法3中的起始原料亦由化合物VI水解得到。因此，化合物VI是制备醋酸乌利司他的关键中间体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计醋酸乌利司他的工业化生产方法。
本发明提供了一种醋酸乌利司他的新的制备方法，并提供合成醋酸乌利司他的关键中间体。
本发明方法以国内易得的3-缩酮(化合物II)为起始原料，在溶剂中与氰基化试剂加成反应高选择性得到17β-氰基物(化合物III)，将化合物III的17α-羟基保护，得到化合物IV，IV与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得到化合物V，化合物V经对甲苯磺酸及原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯催化下与乙二醇反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物VI)，再经双氧水氧化得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VII)，然后经与4-(N，N-二甲基氨基)苯基溴化镁格式试剂加成反应得到3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VIII)，再经酸性条件下水解得到17α-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮(化合物IX)，接着经与由醋酸，高氯酸和醋酐组成的乙酰化试剂反应得到醋酸乌利司他(化合物I)，经用乙醇∶异丙醇(0.5-1∶9)重结晶制得醋酸乌利司他(化合物I)，见反应式V。
反应式V：
上述反应式中R为羟基的保护基，R为-CH(CH3)OR1、-COR2或2-四氢吡喃基，R1和R2分别为C1-C10烷烃基或芳烃基或R3，R4及R5分别为C1-C10烷烃基，它们可以相同也可以不同。
其中当R为-CH(CH3)OR1、-COR2或2-四氢吡喃基，式IV的化合物包括异构体新化合物IV1、IV2、IV3或IV4或他们的消旋体，其具体结构式如下：
或为消旋体。
R1为C1-C10烷烃基或芳烃基或R3，R4及R5分别为C1-C10烷烃基，它们可以相同也可以不同。
R2为C1-C10烷烃基或芳烃基。
具体的，本发明方法包括下列步骤：
(1)以3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(简称“3-缩酮”)为原料，以醇类为反应溶剂，弱酸性条件下，于-10℃至室温下，与氰基试剂反应，选择性得到17β-氰基物化合物III。醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇；氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾、丙酮氰醇或氰化氢等氰化试剂，优选氰化钠或氰化钾；酸优选甲酸或冰醋酸；反应温度优选-10℃-25℃，反应原料与氰基化试剂摩尔比1∶1.1-1.5，反应时间2-24h.
(2)化合物III在溶剂中，在酸性条件下，与羟基保护基试剂反应得到化合物IV。溶剂选自二氯甲烷或氯仿等卤代烃类，或THF(四氢呋喃)、乙醚或异丙醚等醚类，优选二氯甲烷、THF或乙醚。羟基保护基试剂选自三甲基硅锂、三甲基氯硅烷、氯甲基二甲基氯硅烷等硅烷化物，或选自乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚、乙烯基正丁醚或乙烯基甲醚等乙烯基醚CH2＝CHOR1，或选自醋酸酐或丙酸酐等羧酸酐，或选自羧酸或酰氯等，或选自2，3-二氢吡喃等，优选乙烯基乙醚或2，3-二氢吡喃；酸选自对甲苯磺酸，酸的量为化合物III的0.1‰-5％W/W；反应温度-20-50℃，反应原料与羟基保护基试剂摩尔比1∶1.1-2，反应时间0.5-24h。
本发明人惊奇的发现，步骤(2)的17α-羟基的保护试剂选自乙烯基乙醚，2，3-二氢吡喃时，更有利于与甲基锂或甲基格式试剂反应，反应后保护基容易离去，副反应少，收率高，两步收率达70-75％。
显然，式IV化合物是合成醋酸乌利司他关键的关键中间体，并构成本发明重要的一部分。
(3)化合物IV在溶剂中，经与甲基化试剂反应，接着在酸性条件下水解得到5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮化合物V1或4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物V2或两者的混合物式V化合物，反应溶剂选自乙醚、异丙醚或THF等醚类；或选自二氯甲烷或氯仿的卤代烃等，优选乙醚、THF或二氯甲烷；甲基化试剂选自甲基锂或甲基格氏试剂，优选甲基锂；反应温度为-30℃-回流温度下反应，优选室温反应；反应原料与甲基化试剂摩尔比1∶1.1-5，优选2-3当量；反应时间30分钟-24h。
反应结束后加冰水淬灭，然后直接加酸水解，或者经用与水不混溶的溶剂萃取，萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿等卤代烃，或乙酸乙酯或乙酸甲酯等酯类溶剂，或乙醚或异丙醚等醚类，或苯或甲苯等芳烃溶剂；萃取后直接加酸水解，或萃取液浓缩干后加水溶性溶剂和酸水解。酸水解的水溶性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或THF等溶剂；酸选自硫酸、盐酸、硫酸氢钾或硫酸氢钠等无机酸，或甲酸或冰醋酸等有机酸，优选1-6N盐酸；水解温度为-40℃-100℃，优选25℃-50℃。
本发明人进一步发现，通过控制水解条件可以使水解先大部分生成化合物V1，然后慢慢转化成更稳定的化合物V2，或者通过甲醇等溶剂结晶可以得到纯的化合物V2。实际水解过程中，通过控制不同水解条件，如酸度，温度或反应时间等，水解产物V1和V2的比例可以是任意的，但都不影响下一步反应。以乙烯基乙醚为保护基为例，式IV的化合物与甲基锂或甲基格氏试剂加成后水解转化成亚胺进一步水解成化合物V(由化合物V1和化合物V2组成)，
其过程大致如下：
此外，在步骤(3)的实际反应过程，式IV化合物可以为单一异构体或者混合异构体进行下一步反应，优选混合异构体。
(4)化合物V在室温下，对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下和乙二醇反应，得到3，20-双缩酮化合物VI，溶剂优选二氯甲烷，反应温度为0℃-室温，反应时间为1-8h。
利用本发明制备的醋酸乌利司他的关键中间体即3，20-双缩酮(化合物VI)收率高，自化合物II到化合物VI收率可达约68％，成本低。
(5)化合物VI溶于二氯甲烷中，碱性条件下，加入氧化剂和全卤代丙酮室温下反应得到化合物VII。碱选自吡啶，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等；氧化剂选自双氧水，间氯过氧苯甲酸等，优选双氧水；反应温度-10-10℃。
(6)，化合物VII在THF，氯化亚铜催化下与4-(N，N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成后得到化合物VIII，反应原料与格氏试剂摩尔比1∶1.5-5，反应温度-10-40℃，反应时间2-8h。
(7)化合物VIII在二氯甲烷和稀酸中搅拌下水解得到化合物IX，酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢钠等无机酸，优选为0.2-4N HCl溶液，反应温度-10-50℃，反应时间1-5h。
(8)化合物IX用冰醋酸、高氯酸或醋酐酰化反应得到醋酸乌利司他(化合物Ⅰ)，优选高氯酸和醋酐中加入冰醋酸；反应温度-40-25℃，优选-10-25℃；冰醋酸的量占冰醋酸、高氯酸、醋酐构成的乙酰化试剂体积的1-50％V/V，优选10-15％V/V，冰醋酸的加入使得反应在0-25℃就能进行而没有副反应，而文献CN200780021915.9需在-30--20℃反应。
(9)醋酸乌利司他粗品用乙醇和异丙醇(0.5-1∶9)结晶得到纯度99％以上的醋酸乌利司他Ⅰ。
上述方法中步骤(2)提供了制备醋酸乌利司他关键中间体式IV化合物的制备方法。
上述方法中步骤(3)提供了制备醋酸乌利司他另一关键中间体式V化合物的制备方法。
本发明制备关键中间体式V化合物的一个优选方案是化合物III与羟基保护基试剂反应后得到式IV化合物，反应结束后不经分离直接将反应液用碱调PH至7-8，然后与甲基锂或甲基格氏试剂反应，反应结束后直接或经处理后在溶剂和酸性条件下水解得到化合物V；所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸或酰氯；或三甲基硅锂、氯甲基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷等硅烷化物；或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚、乙烯基甲醚等乙烯基醚；或2，3-二氢吡喃等。
上述方法中步骤(4)提供了制备醋酸乌利司他又一关键中间体式VI化合物的制备方法。
本发明制备醋酸乌利司他的一个优选方案是由化合物VI不经分离出各中间体连续反应得到醋酸乌利司他，即步骤(6)至步骤(9)一锅法高收率的制备得到目标物。具体的说环氧反应结束后，环氧物经处理后浓缩到适当体积，与格氏试剂反应后，用氯化铵水溶液淬灭后，直接用酸调PH至1-2，搅拌1-2小时水解，再用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后直接用上述乙酰化试剂乙酰化得到目标物醋酸乌利司他化合物Ⅰ。
显然本发明路线短，共8步反应，而且反应条件温和，更容易进行，总收率约25-27％左右。而实际操作中化合物IV可以不用分离出来，且步骤(6)至步骤(9)一锅法高收率的制备得到醋酸乌利司他，因而实际反应中该路线只需制得三个中间体：化合物III，化合物V和化合物VI，这样操作更简便，宜于产业化。
另外，本发明提供了纯化醋酸乌利司他的方法，即将粗品用5-20倍量的乙醇∶异丙醇(0.5-1∶9)加热溶解冷却至0-25℃析晶纯化后得到纯度99％以上的产品。
本发明路线短，方法简单，收率高，产物纯度高，易于产业化。
具体实施方式
以下实施例是用来说明本发明，而不是限制本发明。
HNMR是Varian INOVA-400核磁共振仪测试，
单晶测试是用Bruker SMART APEX-II单晶X射线衍射仪；测试条件：CuKa辐射，石墨单色器，单导管直径φ＝0.50mm，晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：Φ/w扫描。
实施例1、3，3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物III)制备：
将3-缩酮(2.0kg，6.37mol)、甲醇(12L)和氰化钠(343g，7.0mol)和冰醋酸(440ml)加入反应瓶中，于室温下搅拌反应过夜，然后倒入24L冰水中，搅拌30分钟过滤，滤饼水洗三次，烘干得到白色粉末2.06kg，mp：176-178℃(分解)，收率95％，HPLC纯度98％以上。
MS：342(M+1)
单晶测试表明其绝对构型如下：
实施例2、17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
将实施例1得到的化合物III(2.0kg，5.87mol)、THF(14L)以及对甲苯磺酸(12.0g，70mmol)加入反应瓶中，冰水冷却下，室温下加乙烯基乙醚(668ml，7.04mol)，保温搅拌4h，加入三乙胺(15ml)，搅拌10分钟，水相用二氯甲烷萃取，合并水洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩处理得到浅黄色或无色油状物2.43kg，收率定量的。
上述油状物TLC(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)显示两个化合物，经低温冷冻有固体析出，用10倍量乙酸乙酯石油醚(1∶2)结晶得到大部分为极性大的产物，HPLC＞90％。取少量混合物经柱层析(300-400目硅胶)分离得到IV1(极性小的)和IV2(极性大的)。
化合物IV1，浅黄色油状物：MS：315(M+1)，651(2M+Na)；1HNMR(CDCl3)：0.96(d，3H))，1.20(t，3H)，1.24-1.34.(m)，1.37(d，3H)1.44-1.50(m，1H)，1.52(s，1H)，1.75-1.97(m，8H)，2.14-2.22(m)，2.28(s，2H)，2.50-2.70(m)，3.46-3.60(m)，4.0(s，4H)，5.10(q，1H)，5.60(d，1H)，
化合物IV2，白色结晶，熔点：131-134℃：MS：315(M+1)，651(2M+Na)；1HNMR(CDCl3)：0.97(d，3H))，1.26(t，3H)，1.33(d，3H)，1.45-1.49(m)，1.52(s，1H)，1.77-1.97(m，8H)，2.13-2.28(m，6H)，2.52(d，1H)，2.77(d，1H)，3.55-3.74(m，2H)，3.98(s，4H)，5.02(q，1H)，5.59(d，1H)，
实施例3、17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
将化合物III(50.0g，0.147mol)、二氯甲烷(500ml)以及对甲苯磺酸(0.3g，1.74mmol)加入反应瓶中，冰水冷却下，室温下加乙烯基乙醚(17ml，0.18mol)，保温搅拌4h，反应结束后同样处理得到浅黄色油状物17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯60.7g，收率定量。
实施例4、17α-[(±)1-(1-正丙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
改用乙烯基正丙基醚反应，同实施例3处理得到浅黄色油状物，收率定量。TLC显示两个化合物。
MS：324(M-OCH(OC3H7)CH3)，368(M-OC3H7)，450(M+Na)，877(2M+Na)
实施例5、17α-[(±)1-(1-正丁氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
改用乙烯基正丁基醚反应，同实施例3处理得到浅黄色油状物，收率定量的。TLC显示两个化合物。
MS：324(M-OCH(OC4H9)CH3)，368(M-OC4H9)，464(M+Na)，905(2M+Na)
实施例6、17α-[(±)1-(1-异丁氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
改用乙烯基异丁基醚反应，同实施例3处理得到浅黄色油状物，收率定量。TLC显示两个化合物。
MS：324(M-OCH(OC4H9)CH3)，368(M-OC4H9)，464(M+Na)，905(2M+Na)
实施例7、17α-[(±)(四氢吡喃-2’-基)]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的制备：
改用2，3-二氢吡喃反应，同实施例3处理得到浅黄色油状物，收率定量的。TLC显示两个化合物。
MS：426(M+1)，873(2M+Na)
实施例8、化合物V的制备
将17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-5(10)，9(11)-雌甾二烯(12.0g，29mmol)、无水THF(120ml)加入反应瓶中，冰水冷却下，于0-10℃滴加1.0M甲基锂2-甲基四氢呋喃溶液(58ml，58mmol)，加毕，0-10℃保温搅拌4h，加入水50ml，搅拌10分钟，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩干后，加入甲醇50ml和2N HCl溶液，25℃下搅拌2h，倒入冰水中，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取，合并，干燥，过滤，减压浓缩得到浅黄色粉末6.6g，mp：184-188℃，收率约73％。TLC(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)显示两个化合物。
产物以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5为洗脱剂，经柱层析分离得到V1(极性小的)和V2(极性大的)，并经5倍量乙酸乙酯结晶得到分析用样品。
化合物V1，浅黄色粉末，MP：196-200℃。
MS：315(M+1)；1HNMR(CDCl3)：0.71(s，3H)，1.28-1.48(m，2H)，1.64(m，1H)，1.75-1.81(dd，1H)，1.89-2.02(m，5H)，2.22-2.24(br，1H)，2.27(s，3H)，2.45-2.53(m，3H)，2.67-2.80(m，3H)，2.80(s，1H)，2.86(brs，2H)，5.62(d，1H)
单晶测试表明其绝对构型如下：
化合物V2，浅黄色粉末，MP：197-202℃。
MS：315(M+1)；1HNMR(CDCl3)：0.87(s，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.48-1.53(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.83-1.96(m，4H)，2.10(dt，1H)，2.26-2.30(s，3H，m，1H)，2.2-2.56(m，5H)，2.73(dt，1H)，2.81-2.91(m，3H)，5.67(s，1H)
单晶测试表明其绝对构型如下：
实施例9、化合物V的制备
将17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-5(10)，9(11)-雌甾二烯(10.0g，24.2mmol)、无水THF(100ml)加入反应瓶中，冰水冷却下，于0-10℃滴加1.0M甲基锂2-甲基四氢呋喃溶液(48.4ml，48.4mmol)，加毕，保温搅拌4h，加入4NHCl溶液10ml，搅拌30分钟，静置，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取，合并，干燥后减压浓缩，经乙酸乙酯和石油醚结晶得到浅黄色粉末5.4g，mp：185-188℃，收率约71％。
换用1.6M的甲基锂乙醚溶液反应，得到类似结果。
实施例10、化合物V的制备
方法同实施例9，将溶剂改用无水乙醚和1.6M的甲基锂乙醚溶液反应，得到同样的结果，收率74％。
实施例11、化合物V的制备
原料17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-5(10)，9(11)-雌甾二烯(4.0g，9.68mmol)，将甲基锂改用新鲜制备的甲基格式试剂反应，加毕，保温搅拌2h，反应结束后同实施例9处理得到浅黄色粉末2.1g，收率约68％。
实施例12、化合物V的制备
将原料换用17α-[(±)1-(1-正丙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(8.0g，18.7mmol)，同实施例9操作，得到浅黄色粉末4.0g，收率70％。
实施例13、化合物V的制备
将原料换用17α-[(±)1-(1-正丁氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(10.0g，22.7mmol)，同实施例9操作，得到浅黄色粉末4.7g，收率67％。
实施例14、化合物V的制备
将原料换用实施例7所制备化合物(21.3g，50.1mmol)，同实施例9操作，得到浅黄色粉末11.2g，收率约72％。
实施例15、化合物V的制备
将原料换用17α-三甲基硅氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾5(10)，9(11)-二烯(6.8g，16.4mmol)，同实施例9操作，得到浅黄色粉末3.3g，收率65％。
实施例16、化合物V的制备
将原料换用17α-氯甲基二甲基硅氧基-17β-氰基-3，3-亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(5.0g，11.2mmol)同实施例9操作，得到浅黄色粉末2.4g，收率68％。
实施例17、化合物V2的制备：
将17α-[(±)1-(1-乙氧基)乙基]氧基-17β-氰基-3，3-乙二氧-5(10)，9(11)-雌甾二烯(50.0g，0.121mol)，乙醚(500ml)，于0-10℃滴加1.6M甲基锂乙醚溶液(380ml，0.61mol)，加毕，室温搅拌4h，倒入冰水中，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取到无产物，合并有机相，水洗一次，干燥，过滤浓缩至恒重约58g，加入20倍量丙酮，加入4N HCl溶液80ml，25℃搅拌8h，倒入5倍量冰水中，用二氯甲烷萃取至无产物，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液和水各洗一次，干燥，过滤浓缩至干，加入乙酸乙酯50ml，冷却，搅拌30分钟，过滤得到浅黄色固体27.4g，mp：195-199℃，收率约72％。TLC显示为化合物V2。
实施例18、化合物V的制备：
将化合物III(1.5kg，4.40mol)、THF(7.5L)以及对甲苯磺酸(5g)加入反应瓶中，室温下加乙烯基乙醚(632ml，6.6mol)，保温搅拌3h，然后冷却至0℃，用三乙胺将反应液PH调至中性，于0-10℃滴加1.6M甲基锂乙醚溶液(8.0L，12.8mol)，加毕，保温搅拌8h，缓慢滴加2N HCl溶液300ml，25℃搅拌4h，静置，分出有机相，水相乙酸乙酯萃取600ml*6，合并，水洗，干燥后减压浓缩恒重，经5倍量乙酸乙酯加热溶解，冷却结晶得到浅黄色粉末1036g，mp：183-187℃，收率约75％。
实施例19、3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯(化合物VI)的制备：
将化合物VI(1035g，3.30mol)、二氯甲烷(11L)、乙二醇(1000ml，17.9mol)、原甲酸三甲酯(1400ml，8.4mol)加入反应釜中，然后于25℃下加入对甲苯磺酸(30g，0.15mol)，于室温反应5h原料消失后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中(5kg)，搅拌30分钟，水相用二氯甲烷萃取至无产物2L*2次，合并有机相，水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，加入吡啶10ml，40℃减压浓缩至无二氯甲烷，加入甲醇600ml，冷却0-10℃，搅拌30分钟，过滤，烘干得到1192g，收率90％。
实施例20、3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5α，10α-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VII)的制备：
将化合物VI(1190g，2.96mol)，二氯甲烷(12L)，吡啶(20ml)、三水六氟丙酮(270ml，1.93mol)，冷却至0-5℃，缓慢滴加50％双氧水(970ml，20mol)，于-5-5℃反应3-4h原料消失后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次合并，用10％硫代硫酸钠水溶液(500ml)洗涤一次，有机相水洗至中性(500ml*2)，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至恒重约1310g(理论1237g)，5α，10α-环氧物∶5β，10β环氧物＝8∶2，(HPLC检测)产物无需纯化即可投入下一步反应。
实施例21、3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯(化合物VIII)的制备：
将Mg(165g，6.87mol)、1，2-二溴乙烷(2ml)和THF(200ml)加入三口烧瓶，滴加4-溴-N，N-二甲基苯胺(1380g，6.9mol)和THF(3000ml)，加热引发反应后保持40-50℃下滴加，加毕，于40-50℃搅拌反应3h得到灰黑色格氏试剂，冷却至25℃，加入氯化亚铜(43g，0.44mol)，冷却下滴加实施例二十所制备环氧化物(约含5α，10α-环氧物2.3mol)的二氯甲烷(4L)溶液，保持温度10-20℃，加毕保温搅拌2h，倒入冰的3000ml饱和的NH4Cl水溶液中，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2000ml*5次，有机相合并水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至泡沫状，加入乙酸乙酯800ml，70℃加热10分钟，冷却至10-20℃搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤两次，烘干得到近白色粉末957g，两步收率60％，mp：230-234℃，HPLC＞95％。
实施例22、17α-羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮(化合物IX)的制备：
将实施例21得到化合物VIII(950g，1.76mol)、2N HCl(4000ml)溶液加入反应瓶中，25℃下搅拌2h，TLC检测原料消失后，用二氯甲烷萃取5次3000ml*2，1000ml*3，合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至约3000ml备用。
实施例23，醋酸乌利司他(I)的制备：
将实施例22得到化合物IX的二氯甲烷溶液、冰醋酸(200ml，3.50mol)加入反应瓶中，冰水冷却至-10℃，加入70％高氯酸(237ml，3.92mol)，然后搅拌下于-0-10℃下滴加醋酐(1400ml，14.9mol)，保温搅拌1h-2h后，加入冰水3kg，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取6次500ml*6，合并，依次用800ml饱和碳酸氢钠水溶液，800ml水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至恒重，加入异丙醇800ml，搅拌30分钟，过滤60℃烘干得到浅黄色固体790g，再用8000ml异丙醇∶乙醇(95∶5)加热溶解，1％活性炭脱色过滤，冷却至10℃搅拌1h，过滤，60℃烘干得到浅黄色结晶586g，mp：151-153，两步收率约70％；HPLC＞99％。
实施例24，醋酸乌利司他(I)的制备：
将3，20-双缩酮(100g，0.25mol)，二氯甲烷(1L)，吡啶(5ml)、三水六氟丙酮(20ml，143mmol)，冷却至-10-0℃，滴加50％双氧水(70ml，1.44mol)，于-5-5℃反应2-3h原料消失后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次合并，用10％硫代硫酸钠水溶液(10ml)洗涤一次，有机相水洗两次(50ml*2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至恒重约200ml。
将Mg(9.6g，0.4mol)、1，2-二溴乙烷(1ml)和THF(50ml)加入三口烧瓶，滴加4-溴-N，N-二甲基苯胺(71g，0.35mol)和THF(200ml)溶液，加热引发反应后保持回流下滴加，加毕，于50-60℃搅拌反应3h得到格氏试剂，冷却至25℃，加入氯化亚铜(3g，30mmol)，25℃搅拌30分钟后，冷却下滴加上述环氧化物的二氯甲烷溶液，保持温度10-20℃，加毕保温搅拌2h，倒入冰的500ml饱和的NH4Cl水溶液中，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取400ml*5次，有机相合并，加入1000ml2NHCl溶液。于25℃下搅拌2h，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取200ml*3，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液转入反应瓶中，加入冰醋酸(18ml，315mmol)，冷却至-10-0℃，加入70％高氯酸(24ml，295mmol)，然后搅拌下于-10-0℃滴加醋酐(140ml，1.49mol)，保温搅拌30分钟后，水相用二氯甲烷萃取两次200ml*3，合并，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水各洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干约110g，经用10倍量异丙醇∶乙醇(95∶5)重结晶得到浅黄色结晶61.2g，mp：145-148℃；收率52％，HPLC＞97％。产物再次用异丙醇∶乙醇(95∶5)重结晶，60℃烘干得到浅黄色结晶的产物46.0g，mp：152-155℃，收率75％，HPLC＞99％。

Claims (13)

1.一种化合物I所示的醋酸乌利司他的制备方法，其特征在于，反应式如下：
其中，R为-CH(CH3)OR1、-COR2或2-四氢吡喃基，所述R1和R2分别为C1-C10烷烃基；
所述方法包括下列步骤：
(1)以化合物II所示的3,3-(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮为原料，以醇类为反应溶剂，弱酸性条件下，于-10℃至室温条件下，与氰基试剂反应，选择性得到化合物III所示的3,3-亚乙二氧基-17β-氰基-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯；
(2)化合物III在溶剂中，在酸性条件下，与羟基保护基试剂反应得到式IV化合物；
(3)式IV化合物在溶剂中，经与甲基化试剂在0～10℃反应，接着在酸性条件下水解得到化合物V所示的5(10)，9(11)-二烯-3,20-二酮或4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮或两者的混合物，其中所述的甲基化试剂为甲基锂试剂或甲基格氏试剂；
(4)在室温下，二氯甲烷，对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下，式V化合物与乙二醇反应，得到化合物VI所示的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯；
(5)化合物VI经过氧化氢环氧化得到化合物VII所示的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5,10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(6)化合物VII与4-(N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂加成后得到化合物VIII所示的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯；
(7)化合物VIII在酸性条件下水解得到化合物IX所示的17α-羟基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4(5),9(10)-二烯-3,20-二酮；
(8)化合物IX在二氯甲烷中，在0-10℃下用冰醋酸、高氯酸和醋酐作为乙酰化试剂乙酰化反应得到化合物Ⅰ所示的醋酸乌利司他。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物通过化合物III与羟基保护基试剂反应制得：
式IV中R为-CH(CH3)OR1、-COR2或2-四氢吡喃基，所述R1和R2分别为C1-C10烷烃基；
所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸、酰氯、2,3-二氢吡喃、乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚或乙烯基甲醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式V的化合物先经化合物III与羟基保护基试剂反应后得到式IV化合物，反应结束后不经分离直接将反应液用碱调pH至碱性，然后与甲基锂或甲基格氏试剂反应,反应结束后直接或经处理后在溶剂和酸性条件下水解得到；所述羟基保护基试剂选自酸酐、酸、酰氯、三甲基硅锂、乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚、乙烯基正丁醚、乙烯基异丁醚、乙烯基甲醚或2,3-二氢吡喃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述酸性条件下水解时的溶剂选自丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙醚、THF、乙二醇、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述酸性条件下水解时的溶剂选自丙酮、甲醇或乙醚。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)的乙酰化试剂为高氯酸和醋酐中加入冰醋酸。
7.一种式IV化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中R为-CH(CH3)OR1、-COR2或2-四氢吡喃基，所述R1和R2分别为C1-C10烷烃基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所示化合物为异构体化合物IV1、IV2、IV3或IV4或它们的消旋体，
所述R1为C1-C10烷烃基；
或者或者
所述R2为C1-C10烷烃基；
式中点线键为R,S或消旋体。
9.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IV1的化合物：
所述R1定义同权利要求7。
10.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IV2的化合物：
所述R1定义同权利要求7。
11.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为式IV3的化合物：
R2定义同权利要求7。
12.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为下式化合物：
式中点线键为R,S或消旋体。
13.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物为下式IV4化合物：
式中点线键为R,S或消旋体。
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RU2014120908A RU2624007C2 (ru) 2011-11-01 2012-07-12 Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов
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BR112014010263-5A BR112014010263B1 (pt) 2011-11-01 2012-07-12 Método de preparação do acetato de ulipristal e intermediário deste
MX2014005245A MX343774B (es) 2011-11-01 2012-07-12 Metodo de preparacion de acetato de ulipristal y su intermediario.

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法
CN103073612B (zh) * 2013-02-04 2015-11-04 山东大学 醋酸乌利司他关键中间体的制备方法
CN103145788B (zh) * 2013-03-25 2015-08-19 浙江仙琚制药股份有限公司 醋酸优力司特关键中间体的制备方法
HU230319B1 (hu) * 2013-10-01 2016-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására
CN104558089A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种3-(亚乙二氧基)-17β-氰基-17α-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯的制备方法
CN103641881A (zh) * 2013-11-22 2014-03-19 湖南新合新生物医药有限公司 乌利司他中间体的制备方法
CN103601785A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 四川大学 一种醋酸优力斯特新的合成方法
CN104774231A (zh) * 2014-01-13 2015-07-15 上海医药工业研究院 17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备工艺
CN105294808B (zh) * 2015-09-28 2017-08-25 国家卫生计生委科学技术研究所 醋酸乌利司他晶g型物质及制备方法和其组合物与用途
CN105237607B (zh) * 2015-10-29 2018-10-02 国家卫生计生委科学技术研究所 醋酸乌利司他晶k型物质及制备方法和其组合物与用途
CN105566431B (zh) * 2016-02-19 2017-11-24 常州市第四制药厂有限公司 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
CN105566432B (zh) * 2016-02-19 2017-11-03 常州四药制药有限公司 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
CN105669810B (zh) * 2016-02-19 2017-05-10 常州市第四制药厂有限公司 一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
CN105669819B (zh) * 2016-03-23 2017-06-23 浙江仙琚制药股份有限公司 制备醋酸优力司特双缩酮异构体的方法
CN106866778A (zh) * 2017-04-25 2017-06-20 广西万德药业有限公司 一种5(10)位α环氧甾族化合物的合成方法
CN108070016B (zh) * 2017-12-29 2020-07-07 广西万德药业有限公司 甾体环氧异构体的循环利用方法
CN108558981B (zh) * 2018-05-08 2020-05-08 浙江仙琚制药股份有限公司 制备双缩酮的方法
JP7303618B2 (ja) * 2018-10-05 2023-07-05 日本精化株式会社 スフィンゴリン脂質前駆体及びその製造方法、並びに、スフィンゴリン脂質の製造方法
CN110256519B (zh) * 2019-05-23 2021-06-08 江苏联环药业股份有限公司 一锅法制备醋酸乌利司他的方法
CN111018935A (zh) * 2019-12-31 2020-04-17 浙江仙居君业药业有限公司 一种醋酸乌利斯他中间体的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
WO2004078709A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES
CN101048394A (zh) * 2004-06-29 2007-10-03 查塔姆生物技术有限公司 太平洋紫杉醇向多烯紫杉醇的半合成转化
CN101466723A (zh) * 2006-06-14 2009-06-24 吉瑞工厂 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体
CN101622268A (zh) * 2007-06-27 2010-01-06 吉瑞工厂 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT85891B (pt) * 1986-10-10 1990-07-31 Roussel Uclaf Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
ES2546291T3 (es) * 2000-03-17 2015-09-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services 17-Alfa-sustituida, 11-beta-sustituida-4-arilo y 21-sustituida 19-norpregnadienodionas como agentes antiprogestacionales
CN102516345B (zh) * 2011-11-01 2014-11-26 上海优拓医药科技有限公司 醋酸乌利司他及其关键中间体的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
WO2004078709A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES
CN101048394A (zh) * 2004-06-29 2007-10-03 查塔姆生物技术有限公司 太平洋紫杉醇向多烯紫杉醇的半合成转化
CN101466723A (zh) * 2006-06-14 2009-06-24 吉瑞工厂 用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的工业生产方法和用于所述方法的新的中间体
CN101622268A (zh) * 2007-06-27 2010-01-06 吉瑞工厂 合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘宏斌 等.醋酸乌利司他合成路线图解.《中国医药工业杂志》.2011,第42卷(第01期),第73-75页. *
醋酸乌利司他合成路线图解;刘宏斌 等;《中国医药工业杂志》;20110110;第42卷(第01期);第73-73页 *

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BR112014010263B1 (pt) 2021-11-03
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