CN104774231A - 17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备工艺 - Google Patents

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袁森林
单晓燕
陈旭东
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Abstract

本发明提供了17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制备工艺，包括以下步骤：将反应底物2加入到无水混合溶剂中，再加入甲基格式试剂，在适当温度下反应一段时间后，检测所述反应底物反应完全后，再将得到的中间产物在酸性条件下水解反应完全，反应混合物后处理得到17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮，反应式为：

Description

17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备工艺
技术领域
本发明属于医药制备领域，具体涉及一种17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制备工艺。采用该新工艺，产品收率高，成本低，非常适合工业化生产。 
背景技术
醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate)是由法国的HRA Pharma公司研发的新型紧急避孕药，于2009年在法国上市，商品名为Ella One，为口服片剂，用于120小时(5天)内无保护性交或避孕失败的紧急避孕。醋酸乌利司他的化学名为17α‐乙酰氧基‐11β‐[4‐(N,N‐二甲基氨基)苯基]‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 
17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(17α‐Hydroxy‐19‐Norpregna‐4,9‐dien‐3,20‐dione)是合成醋酸乌利司他的关键中间体，Pemmaraju N.Rao等在Steroids.65,395‐400(2000)与专利US9603660中描述了17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的合成：在室温，无水无氧氮气保护下，金属锂与DBB在无水四氢呋喃中反应完全后，再将其冷却到‐78℃，再缓慢滴加3的四氢呋喃溶液，滴加速度是反应液保持蓝色不变，滴加完毕后再加入1,2‐二氯乙烷，再缓慢加入浓盐酸水溶液，滴加完毕后使其缓慢恢复到室温搅拌过夜得到化合物1。收率为90%。该反应条件苛刻不适合工业化生产。 
此工艺存在多个缺陷：该反应温度为‐78℃，反应条件极为苛刻，很难进行工业化的制备操作。因此，迫切需要找到一种适合工业化生产的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的制备工艺。 
发明内容
为了解决现有技术中没有更好解决17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的工业化制备问题，根据化合物1的结构特点发明了一条条件温和、容易操作、所得产物产率高、成本低、易于放大，适合工业化生产的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制备新工艺，反应式为： 
包括以下步骤：将反应底物2加入到无水混合溶剂中，再加入甲基格式试剂，在适当温度下反应一段时间后，检测所述反应底物反应完全后，再将得到的中间产物在酸存在下水解反应完全，反应混合物后处理得到17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 
一种优选方式中，所述后处理包括再将反应液冷却到0℃，缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后蒸干得到黄色粗品，该粗品重结晶得到淡黄色固体17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。 
一种优选方式中，所述甲基格式试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；优选甲基溴化镁。 
一种优选方式中，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:4‐1:7；优选地，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:6。 
一种优选方式中，所述无水溶剂选自四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂；优选地，无水四氢呋喃/甲苯1:1的混合溶剂。 
一种优选方式中，所述适当温度为65‐80℃；优选70℃。 
一种优选方式中，所述酸选自醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或盐酸；优选三氟乙酸。 
一种优选方式中，所述重结晶使用的溶剂为丙酮/正己烷的混合溶剂；更优选地，重结晶选择丙酮：正己烷1:2的混合溶剂。 
相对于现有的制备工艺，本发明工艺具有如下优点：1.避免较苛刻的反应条件，且收率高达88.5%；2.条件温和，容易操作，易于放大，适合工业化生产。 
术语 
除非另有说明，本文中使用到的缩写THF是指四氢呋喃，TLC是指薄层层析，m.p.是指熔点，MS是指质谱分析，NMR是指核磁图谱分析。 
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。 
具体实施方式
实施例1 
在一个500ml的四口圆底烧瓶中加入20g化合物2、150ml的THF/甲苯1：1的混合溶液、64.6ml的3mol/L的甲基溴化镁的THF溶液，使用机械搅拌器不断搅拌，将反应液升高到70℃，反应96小时后，TLC板监测反应原料基本反应完全，将反应液放入冰水浴中使其冷却到0℃再缓慢滴加100ml饱和的氯化铵的水溶液，滴加完毕后使其在室温搅拌2小时后，再将其倒入分液漏斗中，用甲苯提取，收集有机层，再在有机层中加入100ml三氟乙酸与水使其在室温下搅拌2小时，再将反应液冷却到0℃，在缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后，真空蒸干得到黄色固体，再将其用丙酮跟正己烷的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮11.94g；收率为78.5%。m.p.202℃；MS(m/z):315(M+H)+； 
H1NMR(400MHz,CDCl3)δ0.857(s,3H,C18‐CH3),2.284(s,3H,C21‐CH3),2.686(s,1H,C17‐OH),5.672(s,1H,C4‐CH=)，甾环上的‐CH2‐和‐CH‐，共计18H，分布于1.473‐2.185(m,11H),2.231‐2.981(m,7H)。 
实施例2 
在一个500ml的四口圆底烧瓶中加入20g化合物2、150ml的THF/甲苯1：1的混合溶液、64.6ml的3mol/L的甲基溴化镁的THF溶液，使用机械搅拌器不断搅拌，将反应液升高到80℃，反应57小时后，TLC板监测反应原料基本反应完全，将反应液放入冰水浴中使其冷却到0℃再缓慢滴加100ml饱和的氯化铵的水溶液，滴加完毕后使其在室温搅拌2小时后，再将其倒入分液漏斗中，用甲苯提取，收集有机层，再在有机层中加入100ml三氟乙酸与水使其在室温下搅拌2小时，再将反应液冷却到0℃，在缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后，真空蒸干得到黄色固体，再将其用丙酮跟正己烷的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮11.4g。收率为75%。产品的熔点、质谱及核磁数据同实施例1。 
实施例3 
在一个500ml的四口圆底烧瓶中加入20g化合物2、150m的THF：甲苯=1：1的混合溶液、96.9ml的3mol/L的甲基溴化镁的THF溶液，使用机械搅拌器不断搅拌，将反应液升高到70℃，反应20小时后，TLC板监测反应原料基本反应完全，将反应液放入冰水浴中使其冷却到0℃再缓慢滴加100ml饱和的氯化铵的水溶液，滴加完毕后使其在室温搅拌2小时后，再将其倒入分液漏斗中，用甲苯提取，收集有机层，再在有机层中加入100ml三氟乙酸与水使其在室温下搅拌2小时，再将反应液冷却到0℃，在缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后，真空蒸干得到黄色固体，再将其用丙酮跟正己烷的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮12.98g。收率为85.4%产品的熔点、质谱及核磁数据同实施例1。 
实施例4 
在一个2000ml的四口圆底烧瓶中加入100g化合物2、400m的THF：甲苯=1：1的混合溶液、484.5ml的3mol/L的甲基溴化镁的THF溶液，使用机械搅拌器不断搅拌，将反应液升高到70℃，反应20小时后，TLC板监测反应原料基本反应完全，将反应液放入冰水浴中使其冷却到0℃再缓慢滴加500ml饱和的氯化铵的水溶液，滴加完毕后使其在室温搅拌2小时后，再将其倒入分液漏斗中，用甲苯提取，收集有机层，再在有机层中加入500ml三氟乙酸与水使其在室温下搅拌2小时，再将反应液冷却到0℃，在缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后，真空蒸干得到黄色固体，再将其用丙酮跟正己烷的混合溶剂重结晶得到淡黄色固体的17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮67.31g。收率为88.5%。产品的熔点、质谱及核磁数据同实施例1。 

Claims (10)

1.一种17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的制备工艺，反应式为：
包括以下步骤：
将反应底物2加入到无水混合溶剂中，再加入甲基格式试剂，在适当温度下反应一段时间后，检测所述反应底物反应完全后，再将得到的中间产物在酸存在下水解反应完全，反应混合物后处理得到17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述后处理包括再将反应液冷却到0℃，缓慢滴加氨水中和使其pH值到7，再将其分液收集有机层，将其干燥后蒸干得到黄色粗品，该粗品重结晶得到淡黄色固体17α‐羟基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述甲基格式试剂选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁；优选甲基溴化镁。
4.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:4‐1:7。
5.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述反应底物2与甲基溴化镁的摩尔比为1:6。
6.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述无水溶剂选自四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述无水溶剂为四氢呋喃/甲苯1:1的混合溶剂。
8.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述适当温度为65‐80℃，优选70℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述酸为醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或盐酸；优选三氟乙酸。
10.根据权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述重结晶溶剂为丙酮与正己烷的混合溶剂。
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