DE2445817A1

DE2445817A1 - Neue steroide

Info

Publication number: DE2445817A1
Application number: DE19742445817
Authority: DE
Inventors: Leo Dr Alig; Andor Dr Fuerst; Marcel Dr Mueller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1973-03-28
Filing date: 1974-09-25
Publication date: 1975-04-03
Also published as: NO140672B; GB1445945A; US3939193A; SU612638A3; JPS5844000A; JPS595600B2; AU7263374A; DK142289C; YU296680A; PL95271B1; CS179950B2; FR2244474B1; FI276774A; ES455100A1; ES455102A1; SU867316A3; EG11212A; YU243074A; FR2244474A1; LU70979A1

Description

Dr. Ing. A, vsn dar Wertb' Dr. Frenz U-Jcrer

PATENTANWÄLTE

2445817 15. SEP. »74

RAN 4104/124

F. Hoffmann-La Roche <& Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Neue Steroide

Die vorliegende Erfindung betrifft neue D-Homosteroide der Formel

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R Hydroxy, Fluor oder Chlor} R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R

Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R'

11

Mez/ll.7.1974

5098U/115I

Fluor oder Chlor iatj
R Halogen oder R, wenn R Hydroxy ist, und

Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R, wenn R

Fluor oder Chlor ist;
R einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest

einer Di- oder Tri-carbönsäure in Form eines

wasserlöslichen Salzes und

17a
R Hydroxy oder Acyloxy darstellen und

die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.

Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Honocarboasäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Monocarbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisen-, Essig-, Fivalin-, Fropion-, Butter-, Capron-, Oenanth-, ündecylen-, OeI-, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylpropion-, Pheny!essig- und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C, „-Alkanoyloxygruppen. Ein Rest einer Di- oder Tricarbonsäure kann sich z.B. ableiten von der Oxal-, Halon-, Bernstein-, Fumar-, Aepfel-, Wein- oder Zitronensäure, vorzugsweise von der Bernsteinsäure, Als wasserlösliche Salze solcher Säurereste kommen vor allem die Alkali- metallaalze wi· Na-, K- oder Ammoniumsalze in Frage.

Unter der Formel I sind Verbindungen der Formeln

sosst4/nss

HO

,110

CH₅-R I

C = O

17*

I-l

CH,-R

213

17a

1-2

zusammengefasst, In denen

R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl;

Ql R^

QP

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom;

QP

R Chlor oder Brom; R Fluor oder Chlor;

211 R Halogen oder R;

213 R Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R;

R einen Sulfat- oder Phosphatreet oder den Rest

einer Bi- oder Tricarbonsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und

17a R Hydroxy oder Acyloxy darstellen und

die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ 1st.

5098H/1159

Von den in 6-Stellung substituierten Verbindungen sind die 6<x-Isomeren bevorzugt.

Das erfindungegemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Wels© . a) ein D-Homosteroid dar Formel

worin R'
R«

210

Halogen darstellt und 17a

Γ , sowie die gestrichelte 1,2-Bindung

die oben angegebenen Bedeutungen haben, mittels Mikroorganismen oder daraus gewonnener Enzyme in 11-Stellung hydro3tyli«rfc, oder

b) an die 9_tll-Doppe!bindung eines D-Homosteroids der Formel —

C=O

,17a

III

5098U/1168

212
worin R Wasserstoff, Halogen öder R darstellt

R, R⁶, R¹'*, sowie die geetriohelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben,

Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert, oder

c) ein D-Homosteroid der Formel

C = O

IV

211
worin R Halogen oder R darstellt und

17a
R, R ' , sowie die gestrichelte 1,2-Bindung

die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, oder d) ein D-Homosteroid der Formel

worin R ,. R , R , R und R. die oben genannten

Bedeutungen haben,
in l_r2-Stellung dehydriert, oder

509314/1159

ein D-Homosterold der Formel

,11

17a

worin R

17a

sowie die gestrichelte

,20

1,2-Bindung die oben genannten Be- -

deutungen haben und

Methyl oder Hydroxymethyl darstellt, in 21-Stellung halogeniert, oder f) ein D-Homosteroid der Formel

,2DI

--R

VII

worin R

r9, R³

R-

17a

sowie die gestrichelte

201

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und

Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Dijodmethyl darstellt,

5098U/1159

mit einem Acylierungsmittel behandelt, oder, g) in einem D-Homosteroid der Formel

¥111

6 Q 11 17a
worin S , R , R , R , sowie die gestrichelte

,201

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und
R¹"""¹" Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder Dijodmethyl

darstellt,

201
die Gruppe R in eine Gruppe -CH₂-R¹ überführt, worin R' ein Sulfat- oder Phosphatrest ist, oder

h) eine Acyioxygruppe in einem D-Hömosteroid der Formel I, in dem mindestens einer der Reste R '^a und R Acyloxy ist, verseift, oder

i) ein D-Homosteroid einer der Formeln

CH₂-R C=O

21

und

IX

5 0 9 81471159

worin R⁹, R¹¹, R^17a und R²¹ die oben genannten

Bedeutungen haben und R·^ eine veresterte oder yerätherte Hydroxy-

gruppe darstellt,

in 6-Stellung fluoriert, chloriert oder bromiert und ein erhaltenes 6ß-Isomer gewünschtenfalls zu einer 6a-Verbindung isomerisiert, oder
k) ein D-Homosteroid der Formel

XI

worin R⁶, R⁹, R¹¹, R^17a und R²¹ die oben genannten Bedeutungen haben und

R Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom darstellt, 5
einer HR -Abspaltung unterwirft, oder

1) ein D-Homosteroid der Formel

CH--R I ²

17a

XII

509814/1159

worin R⁹, R¹¹,

R^17a und R²¹, sowie die gestrichelte

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben, in 6-Stellung methyliert und gewünschtenfalls ein erhaltenes 6ß-Isomer zu einer 6a-Verbindung isomerisiert, oder

m) diel7a(2O)-Doppelbindung eines D-Hojnosteroids der Formel

CH,

11

-R21

XIII

und R , sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben, zur Hydroxyketongruppierung oxydiert, oder n) in einem D-Homosteroid der Formel

CH₉-R ^Z

C=O

21

•1.1

— R

17a

XIV

worin R Wasserstoff oder Methyl darstellt und

Q Π 17a 21
R , R , R ' und R die vorstehend genannten

Bedeutungen haben,
die 3-Hydroxy-Δ -Gruppierung zur 3-Keto-A⁴-Oruppierung oxydiert.

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Die Hydroxylierung einer Verbindung II (Verfahrensvariante a) kann mittels Methoden, wie sie für die mikrobiologische Einführung einer 11-Hydroxygruppe in Steroide an sich bekannt sind, vorgenommen werden. Für die 11-Hydroxylierung kommen Mikroorganismen der taxonomischen Einheit Fungi und Schizomycetes,insbesondere der Untereinheiten Ascomycetes, Phycomycetes, Basidiomycetes und Actinomycetales in Betracht. Es können auch auf chemischem Wege, z.B. durch Behandlung mit Nitrit, oder auf■physikalischem Wege, z.B. durch Bestrahlung, erzeugte Mutanten sowie aus den Mikroorganismen erhaltene zellfreie Enzympräparate verwendet werden. Geeignete Mikroorganismen für die llß-Hydroxylierung sind insbesondere solche der Genera Curvularia, z.B. C. lunata, Absidia, z.B. A. orchidis und coerula; Colletοtrichum, z.B. C. pisi;· Pellicolaria, z.B. P. filamentosä; Streptomyces, z.B. LJ. fradiae; Cunninghamella, z.B. C. bainieri, C. verticellata, C. elegans und C. echinulata; und Pycnosporium.

Zwecks Durchführung der VerfahrensVariante b) löst man das Ausgangssteroid III zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Keton, wie Aceton,und lässt Halogen oder unterchlorige bzw. unterbromige Säure einwirken. Die unterchlorige oder unterbromige Säure wird zweckmässigerweise im Reaktionsgemisch selbst erzeugt; z.B. aus N-Brom- oder N-Chloramiden oder -imiden, wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid,und einer starken Säure, vorzugsweise Perchlorsäure. Als Halogen kann Cl₂, Br₂, BrF, ClF oder ClBr eingesetzt werden.

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Bei der Verfahrenevariante c) kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise verfahren. Geeigneterweise wird das Ausgangssteroid in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit dem Halogenwasserstoff behandelt. Die Variante c) wird vorzugsweise für die Herstellung von 9-Fluorverbindungen der Formel I benutzt.

Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel V (Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jodpentoxid, Perjodsäure oder Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzöchinon, Chloranil oder Bleitetraacetat, vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobactef, z.B. A. simplex; Bacillus, z.B. B. lentus und B. sphaericus; Fseudomonas, z.B. F. aeruginosaj Flavobacterium, z.B. F. flavescens; Lactobacillus, z.B. L. brevis und Nocardia, z.B. N. opaca.

Die Halogenierung eines D-Homosteroides der Formel VI

in 21-Stellung (Verfahrensvariante e) kann dadurch erfolgen,

20 dass man eine Verbindung VI, in der R Methyl ist,gewünschtenfalls unter Schutz eines 3-Keto-A - *>^ζν· eines 3-Keto-A * -systems, beispielsweise in Form eines 3-Enaminiumsalzes wie eines 3-Fyrrolidinium-enamins, in saurer Lösung mit elementarem Chlor, Brom oder Jod umsetzt. Die Halogenierung kann aber auch, ausgehend von einer Verbindung mit einer OH-Funktion in 21-Stellung, geeigneterweise über das Mesylat oder Tosylaii durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhalogenid,wie NaF, NaCl oder LiCl, oder mit Tetraohlorkohlenstoff ΊΕηTriphenylphosphin/Dimethy!formamid erfolgen.

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• ι

Die Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a- und/oder 21-Stellung eines D-Homosteroids der Formel VII (Verfahrensweise f) kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittelj wie einem Aoylchlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Bernsteinsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen. Die Acylierung einer 17a™Hydroxygruppe wird zweckmässiger« weise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluol™ sulfonsäure, HClO. oder HCl, vorgenommen.

Die selektive Einführung einer Acy!funktion in 21~Stellung kann durch Austausch einea 21-Halogenatoms in einer Verbindung der Formel VII gegen eine Acyloxygruppe, beispielsweise durch

201 Erwärmen der Verbindung VII , in der R Halogenmethyl ist, mit einem entsprechenden Alkalimetall» oder Ammoniumacylat, in Gegenwart der dem Acylat entsprechenden Säure, z.B. mit Kaliumaeetat in Eisessig, erfolgen.

In einer speziellen Ausführungsform kann man eine Methylfunktion in 20-Stelltmg ssunäehst in an sich bekannter Weide durch Umeetsung mit J©d In ein© Di j ©dme thy !gruppe überführen und das Reaktionsprodukt mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit Eisessig in Gegenwart einer Base ¥id Diäthylamin umsetzen.

Die Einführung eines Phosphat- oder Sulfatrestes in 21-Stellung eines D-Homosteroides kann gemäss Verfahrensvariante g) dadurch erfolgen, dass man in Analogie su der unter f) beschriebenen Verfahrenvariante eine Verbindung der Formel VIII mit einem Phosphat oder Sulfat, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydrogenphosplmt oder -sulfat bzw. mit SO- in !•yridin umsetzt.

-.13 -

Die Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel I (Verfahrensvariante h) kann in an sich bekannter Weise z.B. mit wässrig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung bewerkstelligt werden.

Die Halogenierung eines Steroids der Formel IX oder X in 6-Steilung (Verfahrensvariante i) kann in an sieh bekannter Weise durchgeführt werden. Bin D-Homosteroid der Formel IX kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Halogenamid oder -imid (z.B. N-Bromacetamid-»N-Brom- oder N-Ghlorsuccinimid) oder mit elementarem Brom oder Chlor halogeniert werden [vergl. J. Am. Chem. Soc. 22.» 4534 (1950)]. Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein D-Homosteroid der Formel IX in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther der Formel X, z.B. das 3-Bnolacetat, überführt und danach mit Chlor oder Brom [vgl. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960)]; mit einem N-Halogenimid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (I960); 21, 3827 (1955)] oder mit Perchlorylfluorid [vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959. 1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht.

Eine weitere Möglichkeit der Halogenierung in 6-Stellung besteht darin, dass man ein entsprechendes 4,6-Bis-dehydro-D-homo-steroid in das 6a,7a-0xid überfuhrt (was z.B. durch Behandlung mit Persäuren, wie Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder p-Nitroperbenzoesäure bewirkt werden kann), das 6a,7a-0xid mit Halogenwasserstoff behandelt und aus dem so erhaltenen 7-Hydroxy-6-halogen-steroid unter. Eliminierung der 7-Hydroxygruppe und Einführung einer 6,7-Doppelbindung Wasser abspaltet. Die Chlorierung kann ferner auch mittels Chromylchlorid in Methylenchlorid oder Aethern vorgenommen werden.

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Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d.h. Gemische von 6a- und 6ß-Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren aufgetrennt werden.

Die Isomerisierung eines erhaltenen 6ß-Halogen-D-homosteroids, insbesondere einer 6ß-Fluor- oder-Chlorverbindung kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig,vorgenommen werden.

5
Eine HR -Abspaltung aus einer Verbindung der Formel XI

(Verfahrensvariante k), d.h. eine Dehydratisierung oder eine Dehydrohalogenierung, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Dehydratisierung kann durch Behandlung mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder mit einer Base durchgeführt werden. Die Dehydrohalogenierung kann mittels Basen, z.B. organischen Basen, wie Pyridin, bewerkstelligt werden.

Die Methylierung einer Verbindung XII (Verfahrensvariante 1) kann z.B. dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Ausgangsverbindung in einen 3-Enoläther überführt (z.B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, wie Aethylorthoformiat, in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols; oder durch Behandlung der Ausgangsverbindung XII mit einem Dialkoxypropan, z.B. 2,2-Dimethoxypropan in Methanol/Dimethylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) und den Enoläther mit einem Tetrahalomethan, z.B. CBr₄, CCl₂Br₂ oder CCl^Br zum Trihalomethyl-Δ-3-keton umsetzt. Das Trihalomethyl-A*-3-keton kann mit Basen wie Collidin zum Dihalo-

' 509814/1159

methylen-Δ -3-keton dehydrohalogeniert werden, das wiederum durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. mit einem Pd/SrCO,~Katalysator,und saure Isomerisierung in das

6a-Methyl-2V-3-keton Übergeführt werden kann.

Eine weitere vorteilhafte Methylierungsmethode besteht für 1,2-gesättigte Verbindungen XII darin, dass man eine solche Verbindung der Formel XII wie. oben beschrieben in einen 3-Enoläther überführt und diesen in an sich bekannter Weise zu einem entsprechenden 6-Formy!derivat umsetzt, die Formylgruppe mit Natriumborhydrid zur Hydroxymethylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt schliesslich unter Spaltung des Enoläthers dehydratisiert, wobei ein D-Homosteroid der Formel

erhalten wird

XV

6-Methylen-Zwischenprodukte können auch durch Ueberführung von Verbindungen XII in ein 3-Enaminiumsalz, z.B. das 3-Pyrrolidinium-enamin, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd und Wasserabspaltung mittels Säuren, wie p-Toluolsulfosäure, hergestellt werden. Die 6-Methylenverbindungen der Formel XV können dann in üblicher Weise mittels der bekannten Hydrierungskatalysatoren zu den entsprechenden 6-Methylverbindungen hydriert werden.

B098U/11B9

Die Isomerisierung einer @rhalt©nen 6ß-M©tiiy !verbindung zur βα-Verbindung karm in der für die Isomerisierung von 6ß.-Halogenverbindungen beschriebenen Weise erfolgen.

Die Oxydation der 17a(20)-Doppelbindung einer Verbindung der Formel XIII (Verfahrensvariante m) kann beispielsweise mit Oxydationsmitteln^ wie einem tertiären Amin-H~oxid-peroxid in tert«-Butanol/Pyridin in Gegenwart katalytischer Mengen Osmiumtetroxid vorgenommen werden. Beispiele ύοά tertiären Amin-N-oxid-peroxiden sind das N-Methylmorpholin-N-oxidperoxid und daa Triäthylaminoxid-peroxid» Andererseits kann man mit Oxydationsmitteln wie Osmiumtetroxid oder Permanganat zum 17a»20-Glyool oxydieren und letzteres mit Oxydationsmitteln, wie Chromsäure, weiter zum Hydroxyketon oxydieren«,

Die Oxydation einer Verbindung der Formel XIV (Verfahrensvariante n) kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach Oppenauer, z.B. mittels Aluminiumieopropylat, oder mit Oxydationsmitteln wie Chromtrioxid (z.B. Jones' Reagens), oder nach Pfitzner-Moffatt mittels Dimethylsulfoxid/ DicyclohexylcarbodüMd (wobei das primär erhalten© Δ »3-Keton anschliessend zum Δ -3-Keton isomerisiert werden muss) oder mittels Pyridin/SO, vorgenommen werden«,

Die Ausgangsstoff® können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.

Die D-Homosteroid® der Formel I sind endokrin,- insbesondere antiiaflanmatoriscli tfirkeeau Sie eint durch Selektivität der Wirkung gekennzeichnet„ 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I sind S₃ 33«, besondem gtürk topiscli wirksam bei

Die Verfahrenaprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragoes, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben? oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Als Richtlinie für den Dosisbereioh topischer Präparate kann etwa 0,01 - 1#, bei systemischen Präparaten etwa 0,1 10 mg pro Applikationseinheit gelten.

Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich be kannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, vie z.B. den vorstehend genannten, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

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- ie -

Beispiel 1

400 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion werden in 5 ml Chloroform tropfenweise mit 1,2 ml chlorgeeättigtem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 1 Stunde wird die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 180 mg 21-Acetoxy-9a,llß-dichlor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 225-228°, UV: ε₂₄₀ = 15800, [a]_D = +150°, (c = 0,103?* in Dioxan).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

D-Homohydrocortisonacetat wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Hethansul- fonylchlorid dehydratisiert. Man erhält 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4_f9(ll)-dien-3,20-dion, Smp. 238-240⁰C, [a]_D = +71° (c = 0,104 in Dioxan); E₃₃₉ = 16750.

Beispiel 2

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 400 mg 21-Aoetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(ll)-tri«n-3,20-dion_f Smp. 188-190°, 50 mg 21-Aoetoxy-9a,llß-dichlor-17iHhydroxy-D-hoeopregnm-l,4-dien-3,20-dion. Smp. 222-224°, UV: » 15300, [e]_D m +142° (c = 0,100% in Dioxan).

Das Äusgangsmaterial kann durch 1,2-Dehydrierung yon 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion mittels 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon erhalten werden.

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Beispiel 3

400 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion und 200 mg N-Chlorsuccinimid werden in 4 ml einer Lösung aus Fluorwasserstoff und Harnstoff im Geviohtsverhältnis 1:1,25 während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine wässerige Lösung von Natriumhydrogenkarbonat und Natriumsulfit gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie erhält man aus Methylenchlorid-Aceton 130 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-9a-chlor-llß-fluor-D-homopregn-4-en-3,20-dion. Smp. 238-239°, Ws E₃₃₈ = 16350, [a]_D = +131° (c = 0,102$ in Dioxan).

Beispiel 4

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus 400 mg 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion 270 mg 21-Acetoxy-9a-chlor-llß~fluor-17ahydroxy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,2ö-dion. Smp. 266-268°, UV: ε_ο,~ - 15250, [α]-. = +120° (c = 0^104$ in Dioxan).

Beispiel 5

5 g llß,17a-Dihydroxy-21,21-dij od-D-homopregn-4-en-3,20-dion werden in 50 ml Aceton mit 0,5 ml Wasser, 5 g Dikaliumhydrogenphosphat und 0,3 ml 85$iger Orthophosphorsäure versetzt. Das Gemisch wird im Dunkeln während 4 Stunden unter Schutzgasatmosphäre am Rückfluss gekocht. Dann werden 1,8 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser zugegeben und das Aceton abgedampft. Nich dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man 3,1 g kristallines D-Homohydrocortison-21-phosphat. W: ε₂₄₂ = 14800. .

.r SO-

Das Ausgangsmaterial kann durch Jodierung von llß,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-»dion in 21-Otellung in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Beispiel,6

Ersetzt man im Beispiel 5 das Dikaliumhydrogenphosphat durch Kaliumhydrogensulfat und die Orthophosphorsäure durch 80$ige Schwefelsäure so erhält man als Reaktionsprodukt B-Homohydroc0»tison»21~SKl£at» Ws E₃₄₂ ~ 14200.

800 mg 9-KLuor-llß,17a,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3»20-dion werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 390 mg lyridin-SO^-Komplex 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Produkt mit 0,02 ml Wasser versetzt, 2 Stunden gerührt und in 100 ml Aether eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und in 15 ml abs_ß Methanol gelöst. Die Lösung wird mit IN Natriumraethylatlösung auf pH 9,85 eingestellt, über Nacht stehengelassen und nochmals auf pH 9,85 gestellt. Das ausgeschiedene Natriumsulfat wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und mit Aether versetzt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 608 mg Natrium-(9-fluor-llß,17a-dihydroxy-D-homopregna-l,4-die n-3,20-dion-21-yl)-sulfat. -UV:. ε™ ~ 14500.

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I β

ι lit

Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion mit unterbromiger Säure, 9(11)-Epoxidbildung, Oeffnung der üpoxidgruppierung mit Fluorwasserstoff und Verseifung der 21-Acetoxygruppe erhalten werden; 8mp. 241-246°.

Beispiel 8

590 mg 9-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion und 590 mg Triphenylphosphin werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und mit O₉5 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Wach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen erhaltene OeI wird in Toluol aufgenommen und wieder abgedampft. Der verbliebene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 405 mg 21-Chlor-9-fluor-llß,17a-dihydroxy-d-homopregna-l,4-

dien-3,20-dion· Snip. 259-260? (&ers.)j [α] = +110° (c = 0,1 in Dioxan), UV: E₃₄₀ = 15050.

Beispiel 9

500 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend 5,0$ Stärkezucker, 0,5$ Corn steep liquor, 0,2$ Natriumnitrat, 0,1$ Kaliumdihydrogenphosphat, 0,05$ Kaliumchlorid, 0,05$ Magnesiumsulfat, 0,002$ Bisen(II)-sulfat, werden mit einer zwei Wochen alten Schrägagarkultur von Curvularia lunata (NRRl 2380) beimpft und fünf Tage lang bei 30° geschüttelt. Die so erhaltene Vorkultur dient zur Beimpfung eines 20 1 Vorfermenters, der mit 15 1 eines sterilen Mediums, enthaltend 5,0$ Stärkezucker, 0,25$ Corn steep liquor, 0,1$ Natriumnitrat, 0,05$ Kaliumhydrogenphosphat, 0,025$ Kaliumchlorid, 0,025$ Magnesiumsulfat, 0,001$ Eisensulfat, beschickt ist. Man lässt die Vorkultur 72 Stunden lang unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (15 1 Luft pro Minute) bei 29° anwachsen. 900 ml der so erhaltenen Vorkultur werden in einen

5098U/1159

24A581

20 1 Hauptfermenter übergeführt, welcher 14,1 1 des gleichen Mediums vie der Vorfermenter enthält· Man lässt die Kultur unter Rühren und Belüftung 24 Stunden lang bei 29° anwachsen, versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 3,0 g ITa-Hydroxy^l-ohlor-D-homo-pregn-^en-J^O-dion in 150 ml Dimethylformamid und fermentiert weitere 40 Stunden. Dann wird der Fermentationsansatz filtriert und das PiItrat und das Mycel mit Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und das erhaltene Rohprodukt aus Aoeton/Hexan umkristallisiert· Man erhält so das 21-Chlor-llß,17a-dihydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dlon. UV: C₃₄₁ = 15900.

Das Ausgangsmaterial kann in Analogie zu der in Beispiel 8 beschriebenen Methode aus 17a,21-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3»20-dion (Smp. 241-242°) erhalten werden.

Beispiel 10

450 mg 17a_f21-Dihydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat werden in 20 ml Dioxan und 5 ml Wasser mit 270 mg N-Bromacetamid und 1,85 ml lOjiiger Perchlorsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,5 g Natriumsulfit und 30 ml Wasser zugegeben. Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 540 mg dünnschichtchromatographisch einheitliches llß,17a,21-Trihydroxy- 9-brom —D-homo-pregn-4-en-3,2O-dion-21-hemisuccinat. UV: e₂₃₉ = 14850.

5098U/1159

-;■- - 23 -

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Werdens

21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion werden in methanolischer Lösung mit Kaliumcarbonat verseift, wobei man 17a_f-2l-Dihydroxy-D-homopregna-4,9(ll)--dien-3,20-dion erhält. UVs ε™ = 15800.

Dieses wird in Tetrachlorkohlenstoff mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur ins 17a,21-Dihydroxy-D-homopregna-4,5(11)-dien-3,20-dion-21-hemisuccinat übergeführt. · UV: ε™ = 16200.

Beispiel 11

400 mg 21-Chlor -9,llß-epoxy-17a-hydroxy~D-homopregn-4-en-3,20-dion werden in 10 ml einer Lösung aus 1,25 Teilen Fluorwasserstoff und 1 Teil Harnstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eiskaltes wässeriges Ammoniak gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gibt 21-Chlor— 9a-fluor —llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4~en-3,2Q-dion. UV: ε₂₅₉ = 16100.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

21-Acet oxy-9a-brom-llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion wird in abs.Aeth&nol in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumacetat 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Man erhält 21-Acetoxy-9,llß-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3»20-dion_f Smp. 226-228⁰C, [a]_D +51° (c = 0,103 in Dioxan), E^₁ = I4IOO.

509814/1189

21-Acet oxy~9, llß-epoxy-11? a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion wird in Methanol in Gegenwart von Pottasche bei Raumtemperatur zu 9»llß~^gP°xy~l⁽7a_Si21~dihydrQxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion verseift, Wi ε_?41 = 14100.

Dieses wird in Dimethylformamid mit Tripheny!phosphin und Tetrachlorkohlenstoff behandelt» Man erhält 21-Chlor —9,llß-■©poxy-17a-hydrQxy-D~homopregn-4-en-3,20-dion. = 14200.

470 mg 21-Acetoz3r-9a_tllß>dichloro-17a-hydroxy~D-hoiDo-

pregn-4-en-3»20-dion und 250 mg Selendioxid werden in 20 ml t-Butanol imd 0^2 ml Eisessig unter Argon 24 Stunden am Rückfluss gerührt,, Bas R@aktionsgemiach wird filtriert und eingedampft. Das erhaltene öel wird in Easigester gelöst und naeheinander Mit Natriumhydrogencarhonatlösung, Vlasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösuag^ verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Dann wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieaelgel erhält man 21-Acetoxy-9ct,llß-dichlor—17ahydroxy-D-homopregna-l,4~dien~3,20-dion. Smp. 222-224°, UVi S₂₅₇ = 15300, [a]_D * +142° (c = 0,1^ in Dioxan).

Das Auegangsmaterial kann durch Chlorierung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-'D-homopregna-4,9 (11') -dien-3»20-dion in an sich bekannter Weise erhalten werden.

U/11S9

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 1,1 g llß, ^a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion in IO ml Methanol wird bei 60° unter Argon 0,4 ml Pyrrolidin zugegeben. Die Reaktionslösung wird erkalten gelassen. Das dabei ausgefallene Enamin wird abgenutscht und getrocknet. Zu 1,0 g einer Lösung dieses Enamins in 50 ml absolutem Alkohol der 0,8 g Bromwasserstoff enthält, wird tropfenweise während 30 Minuten eine Lösung von 0,18 ml Brom in 10 ml Alkohol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Man erhält 21-Brom — llß,17a-dihydroxy-3-(N-pyrrolidinium)-pregn-4-en-20-on-bromid. (1,3 g). Dieses wird in 100 ml Aethanol gelöst und mit 1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser versetzt und 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegoseen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Aceton-Hexan ergibt 21-Brom —llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: ε₂₄₂ = 16100.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

3ß,llß-Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on wird in Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid und Triphenyläthylphosphoniumbromid zu 3ß,llß-Dihydroxy-D-homopregna-5,17a(20)-dien umgesetzt. Smp. 172-173⁰C, [ot]_D -137° (c = 1,04 in Dioxan).

Anschliessende Oxydation nach Oppenauer gibt llß-Hydroxy-D-homopregna-4,17a(20)-dien-3-"On, Smp. 160-161⁰C, [α]_β +96° (c = 0,102 in Dioxan), ε₂·, = 15000, das durch Oxydation mit Osmiumtetroxid und N-Methylmorpholinoxid/Wasserstoffperoxid in llß,17a-Dihydroxy-D-homopregn-4-en~3,20-dion, Smp. 213-215⁰C, [<x]_D + 104° (c = 0,102 in Dioxan), ε₂-₂ = 16250, übergeführt .wird,

509814/1159

Beispiel 14

880 mg 21-Brom~llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion_r 600 mg Bernsteinsäure und 1,4 ml Triäthylamin werden in 16 ml Aceton 24 Stunden unter Argon am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Kristallisation aus Aceton-Hexan erhält man llß,17a,21-Trihydroxy-D-homopregn-4-en-3,2Q-dion-21-hemisuccinat, UV: C^₂ - 15900.

Beispiel 15

470 mg 21-AcCtOXy-Qa-ChIOr-llß-fluor — 17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion werden unter Einleiten von Argon in 10 ml Methanol mit einer Lösung von 130 mg Pottasche in 2 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Kochsalzlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält reines 9a-Chlor —llß-fluor —17a,21-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion. UV: E₃₃₇ = 15150.

Beispiel 16

2,4' g 21-Acetoxy-llß-fluor—9«-chlor —17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion werden in 24 ml Orthoäthylformiat und 24 ml abs. Alkohol mit 24 mg p-Toluolaulfonsäure versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt. Dann werden 0,2 ml Pyridin zugegeben. Des Gemisch wird auf Wasser gegossen und

509814/1159

mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe 21-Acetoxy-3-äthoxy-9achlor —llß-fluor ^-ITa-hydroxy-D-homopregna-^,5-dien-20-on wird unter Argon in 50 ml Aether mit einer Lösung von 4 g Kaliumacetat und 4 g Wasser in 56 ml Essigsäure versetzt. In dieses Gemisch werden durch eine G-lasfilterfritte 500 mg Chlorgae eingeleitet. Man rührt noch ca. 15 Minuten bei Raumtemperatur, giesst auf Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man erhält ein Gemisch von 21-Aeetoxy~6ß,9a-dichlor—llß-fluor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion als Hauptprodukt und in kleinerer Menge das entsprechende 6a-Chlorderivat. Durch Chromatographie an Kieselgel erhält man die beiden Isomeren in reiner Form.

Beispiel 17

15 g 21-Acetoxy-6ß,9a-diohlor — llß-f luor —17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion werden in 70 ml Essigsäure mit 1 ml 50£igeza Bromwasserstoff in Eisessig versetzt und 1 3tunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Pyridin wird das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung in üblicher Weise aufgearbeitet. Naoh Filtration an Kieselgel erhält man.1,3 g 21-Acetoxy-6a,9a-dichlor —llß-fluor—rTa-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,2O-dion. UV: e^g = 14500.

Beispiel 18

500 mg 21-Acetoxy-5a, 6ß, 9<x-trichlor —llß-fluor —17ahydroxy-D-homopregnan-3»20-dion und 500 mg trockenes Kaliumacetat werden in 5 ml Aceton 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft

509814/1159

Aeeton^Eesasi Qs³MaIf mm r®in®s 21-Aeetoxy-6ß_f9a-

^ε239 ^s
Das Auagfangsffiaterial kam wie folgt hergestellt werden?

21-Acet oxj"-9a-GhloT —llß-f luor -»ITa-hydroxy-D-homopregn-4-@n-3g20-.dlon wird in Methyläthyldioxolan in Gegenwart katalytischer Mengen finer starken Säure zum 21-Acetoxy-3-äthylendioxy-»9a~clilor —llß-f luor **»17a»hydroxy-D-homopregn-5-en-20-on umgeeetst® Bieses wird in Chloroform mit einem !equivalent Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zum 21-Acetoxy-3-äthy lendioxy-5a ₉ 6ß,9a-triclilor— llß-fluor—17a-hydroxy-D-hoaopregnan-20-on umgesetzt« Anschliessende saure Hydrolyse in' wässerigem Aceton gibt 21-Acetoxy-paj,6Pg9a~trichlor—llßf luor — 17a»feydroxy~B-homopregnan-»3»20-dion«

19

2 g 21-Chlor««»lip~hydroxy-D--homopregna-4,17a-dien-3-on werden in 20 ml Methylenchlorid und 50 ml t-Butanol mit 10 mg OsO., 4 ml Eyridin und 10 ml I₉3 I N-Methylmorpholinoxid/ Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden weitere 10 mg OsO. und 10 ml Reagenzlösung zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Chromatographie des Rohproduktes gibt 23L-Chlor -llß
W: ε₂₄₁ * 15900.

Baa Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

5098U/11'69

3,llß-Diacetoxy-androsta-3,5-dien-17-on wird in Methylenchlorid mit Aethylenglycol in Gegenwart von Ameisensäureorthoester und p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur zu 3 fllß-Acetoxy-17,17-äthylendioxy-androsta-3»5-dien umgesetzt.Smp. 183-186⁰C, [a]_D =112° (c = 0,104 in Dioxan), = 19700.

Dieses 17-Ketai wird in Tetrahydrofuran/Methanol· mit Natriumborhydrid zu llß-Acetoxy-17,17-äthylP"dioxy-3ß-hydroxyandrost-5-en reduziert. Smp. 125-126⁰C, [a]^ = -66° (c = 0,102 in Dioxan).

Spaltung des Ketals in wässrigem Aceton mit p-Toluolsulfonsäure gibt llß-Acetoxy-3ß-tiydroxy-androst-5-en-17-on, ■Smp. 193-195⁰C, [a]_D -4° (c = 0,102 in Dioxan).

Dieses 17-Ketosteroid wird mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylformamid zu Zl-Nr -llß-acetoxy-17;20 epoxy-3ß-hydroxy-pregn-5-en, Smp. 155-156⁰C₁[a]_D -52° (c = 0,103 in Dioxan)i umgesetzt.

Das Epoxyd wird in Alkohol und konus. Ammoniak im Autoklaven zu llß-Acetoxy-l'^-aminomethyl-3ßfl7l-dihydroxyandrost-5-en umgesetzt. Mit Natriumnitrit in Bisessig und Wasser erhält man daraus das llß-Acetoxy-3ß-hydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on, Smp. 230-232⁰C, [aJ_D -121° (c = 0,103 in Dioxan).

Verseifung des llß-Acetates in kochender methanolischer Kalilauge gibt 3ß,llß-Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on, Smp. 234-236⁰C, [a]_D -143° (c = 0,107 in Dioxan).

3ß,llß~Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on wird in Dimethoxyäthan nach Wittig-Horner zu 3ß,llp-Dihydroxy-D-homo-

5098U/1159

pregna-5,17a«dien-21-säureäthylester und weiter mit Lithiunaluminiumhydrid zu 3ß ,llß,21-Trihydroxy-D-homo-pregna-5,17adien umgesetzt. Mit TriphenyIchlormethan erhält man daraus 3ß tllß-Dihydroxy-21-triphenylmethoxy-D-homopregna-5,17a-dien.

Oxydation nach Oppenauer und anschliessende Spaltung des TriphenyImethyläthers führt zu llß,21-Dihydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.

Mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff in Dimethylformamid reagiert dieses zu 21-Chlor—llß-hydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
UV: e₂₄₁ = 15500.

Beispiel 20

1 g 21-Chlor-3ß,llß,17a-trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on werden in 12 ml Cyclohexanon und 30 ml Toluol zum Sieden erhitzt. 1 ml des Lösungsmittels wird abdestilliert, dann wird 1 g Aluminium-tri-tertiär-butylat zugegeben und 3/4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht'mit Kochsalzlösung und Wasser, trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 21-Chlor —llß,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion. UV: ε₂₄₁ = 15900.

Das Auegangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

3ß,llß-Dihydroxy-D-homopregn-5,17a-dien wird mit OsO. und N-Methylmorpholinoxid/Wasserstoffperoxid zu 3ß,llß,17a-Trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on oxydiert. Smp. 244-247°C.

5098U/1159

Diese Verbindung wird in Methanol in Gegenwart von CaCIp und CaO mit Jod zum 21-Dijodid umgesetzt, welches durch Kochen mit Kaliumacetat in Aceton zu 21-Acetoxy-3ß,llß,17atrihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on reagiert.

Durch Verseifung mit Pottasche in Methanol erhält man daraus 3ß»Hß»17a,21-Tetrahydroxy-D-homopregn-5-en-20-on, das in Dimethylformamid mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff zu 21-Chlor— 3ß,llß,17a-trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on umgesetzt wird.

Beispiel 21

In zu Beispiel 8 analoger Weise wird aus llß,17a,21-Trihydroxy-D-homo-pregna-l_r4-dien-3,20-äion das 21-Chlor-llß ,-17a-dihydroxy-IMiomo-pregna-l,4~dien-3_f20-aion, Smp· 248-249°, [a]5⁵ = +125° (c = 0,1 in Dioxan), UV: ε_9Α, = 14650, erhalten.

609814/1159

Claims

Patentansprüche

, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R Hydroxy, Fluor oder Chlor;

Q τη

^ Wasserstoff Fluor Chlor oder Brom wenn R

,21

Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R

Fluor oder Chlor ist;

,11

R Halogen oder R, wenn R "*■ Hydroxy ist, und Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R, wenn R

Fluor oder Chlor ist;

einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Di- oder Tri-carbonsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und
Hydroxy oder Acyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist, dadurch gekennzeichnet, dan· man

17a

509814/1159

· · ¹J. ¹

I*

• ^' «ti

a)

ein D-Homosteroid der Formel

II

210 "
worin R Halogen darstellt und

R , R , sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mittels Mikroorganismen oder, daraus gewonnener Enzyme in H-Stellung hydroxylifrtr, oder

b) an die ^!!-Doppelbindung eines D-Horaosteroids der

Formel

III

worin R Wasserstoff, Halogen oder R darstellt

R, R , R , sov/ie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben angegebenen Bedeutungen haben, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure anlagert, oder

509814/1159

ein D-Homosteroid der Formel

IV

211

211
worin R Halogen oder R darstellt und

17a
R, R , sowie die gestrichelte 1,2-Bindung

die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, oder d) ein D-Homosteroid der Formel

worin R⁶, R⁹, R¹¹, R^17a und R²¹ die oben genannten

Bedeutungen haben, in 1,2-Stellung dehydriert, oder

5098U/1 159

~3 Γ

ein D-Homosteroid der Formel

,20

,17a

71

worin R , R⁹, R¹¹, R^17a, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und

?0

R" Methyl oder Hydroxymethyl darstellt,

in 21-Stellung halogeniert, oder f) ein D-Hoinosteroid der Formel

,201

R¹!

m » «R

17a

VII

worin R⁶, R⁹, R¹¹, R^17a, sowie die gestrichelte 1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und

_s201

Hydroxyiaethyl, Halogenmethyl oder Dijodnethyl darstellt,

5098U/1159

mit einem Acylierungsmittel behandelt, oder g) in einem D-Homosteroid der Formel

>n

VIII

6 Q Π 3 7a worin R , B/, R , R , sowie die gestrichelte

,201

,201

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben und

Hydroxymethyl, Halogenmethyl oder DiJodmethyl darstellt,

die Gruppe R¹"""*" in eine Gruppe -CHp-R' überführt, worin R¹ ein Sulfat- oder Phosphatrest ist, oder

h) eine Acyloxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel I, in dem mindestens einer der Reste R '^a und R Acyloxy ist, verseift, oder

i) ein D-Homosteroid einer der Formeln

CH₂-R

.-R

21

17a

und

IX

509814/1159

• 1(1 t ,^^L_ ·

worin R , R , R '^a und R die oben genannten

Bedeutungen haben und R eine veresterte oder verätherte Hydroxy-

gruppe darstellt,

in 6-Stellung fluoriert, chloriert oder bromiert und ein erhaltenes 6ß-Isoner gewünschtenfalls zu einer 6a-Verbindung isomerisiert, oder

k) ein D-Homosteroid der Formel

CH, -R ι ²

C = O

J7a

,11

XI

worin R , R , R , R '^a und R die oben genannten

Bedeutungen haben und 5
R . Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom darstellt,

einer HR -Abspaltung unterwirft, oder 1) ein D-Homosteroid der Formel

«ι · D 21

CrO

—-R

17a

XII

is η «j ö u / 115 9

worin R , R

¹¹, R*^7a und R²¹, sowie die gestrichelte

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben, in .6-Stellung niethyliert und gewünschtenfalls ein erhaltenes 6ß-Isomer zu einer 6a-Verbindung isomerisiert, oder
m) die 1%( 20)-Doppelbindung eines D-Homosteroids der Formel

,11

XIII

worin R^w, R , R und R", sowie die gestrichelte

1,2-Bindung die oben genannten Bedeutungen haben, zur Hydroxyketongruppierung oxydiert, oder
n) in einem D-Homosteroid der Formel

CH₀-R²¹

C = O

--R

17a

XIV

worin R Wasserstoff oder Methyl darstellt und

R^, R¹¹, R^17a und R die vorstehend genannten
Bedeutungen haben,
die 3-Hydroxy-^-Gruppierung zur 3-Keto~A⁴-Gruppierur>g

0 S « 1 4 / j 1 S -j

BAD ORJSiNAL
2. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit hormonaler Wirkung,^dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R Hydroxy, Fluor oder Chlor;

Q ■ Π

R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R¹¹

Fluor oder Chlor ist;

11

R Halogen oder R, wenn R Hydroxy ist, und

Halogen, Hydroxy, Acylöxy oder R, wenn R Fluor oder Chlor ist;

R einen Sulfat- oder Phosphatreet oder den Reet einer Di- oder Tri-carboneäure in Form eines

wasserlöslichen Salzes und

17a R ' Hydroxy oder Acyloxy darstellen und

die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern vermischt.
3. Präparate mit hormonaler Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem D-Homosteroid der Formel

509814/1 1 59

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R Hydroxy, Fluor oder Chlor; R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R¹¹ Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R¹¹

,21

Fluor oder Chlor ist;

,11

,17a

Halogen oder R, wenn R Hydroxy ist, und

Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R, wenn R

fluor oder Chlor igt;

einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Dl- oder Trl-carbonsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und

Hydroxy oder Acyloxy Aarstellen und

die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.
4. D-Üonoiteroide der Formel

.11

5C98U/1 159

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl; R¹¹ Hydroxy, Pluor oder Chlor; R° Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, wenn R Hydroxy ist, und Chlor oder Brom, wenn R Fluor oder Chlor ist;

21 ' 11

R Halogen oder R, wenn R Hydroxy ist, und Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R, wenn R Fluor oder Chlor ist;

R einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Di- oder Tri-carbonsäure in Form eines wasserlöslichen Salzes und

17a
R Hydroxy oder Acyloxy darstellen und die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.
5. D-Homosteroide der Formel

CH₂-R²¹¹ I

HO.

1-1

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Hethyl; Q-I

Ir Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom;

Oll

R ■"· Halogen oder R;

R einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Di- oder Tricarbonsäur· in Form

eines wasserlöslichen Salzes und

17a R Hydroxy oder Aoyloxy darstellen und di· gestrichelt· 1,2-Bindung fato|O.ta,tiY ist.

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6, B-Homosttrbide der Formel

17a

1-2

worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl;

QO

R Fluor oder Chlor;

213

Chlor oder Brom;

R ^J Halogen, Hydroxy, Acyloxy oder R; R einen Sulfat- oder Phosphatrest oder den Rest einer Di- oder Tricarbonsäure in Form

«ines wasserlöslichen Salzes und

17a
R Hydroxy oder Acyloxy darstellen und

die gestrichelte 1,2-Bindung fakultativ ist.
7. 21-Aoetoxy-9 α,llß-dichlor-17a-hydroxy-D-homo-pregn-4-βη-3,20-dion.
8, 21-Aoet oxy-9a,llß-dichlor-17a-hydroxy-D-homo-pregnal,4-dien-3,20-dion.
9m 21-Acβtoxy-9α-ohlor-llß-fluor-17a-hydroxy-D-homopr«gn-4-en-3,20-dion.
10. 21-Aoetoj^-9a-chlor-llß-fluor-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion.

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11. D-HoMohydrooortieon-21-phoepliÄt.
12. D-Homohydrooortieon-21-eulf at.
13« Natrium- (9<x-fluor-llß, 17a-dihydroxy-D-hoaopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-yl)-eulf»t.
14. 21-Chlor-9o-fluor-llß, 17*-dihydroxy-D-hOBiopregna-1,4-dien-3,2O-dion·
15. 21-Chlor^llß,17*-dihydroxy-D-homopregn-4-«n~ 3,20-dion.
16 · 9a-Broa-llß _f 17a, 21«»-trihjdroxy-D-hoaopregn-4-«n-3,20-dlon-21-htMl«uooinftt.'
17. 21-Cblor-9a-fluor-llß,17*-dihydroxy-D-homopr*gn-4-en-3#20-dion.
18. 21-Bro*-llß,17»-dihydroiy-D-hoaopr«gn-4-en-3,20-dion.
19· llß,17a,21-Trihydroiy-D-hoeopr«gn-4-«n-3,20-dion-21-htaieucoin»t. , .
20. 9a-Chlor-llß-fluor-17m,21-4ibjdroxy-D-tiomopr»gnm-l,4-di»n-3,2O-dion.
21. homopr*en-4-tn-3,20-dion.

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22. 21-Aoetoxy-6ß,9a-dichlor-llß-fIuor-i7a«hydroxy-l>r homopregn-4-en-3,20-dion.
23. 21-Chlor-llß,lTa-dlhydrozy-B-homoprdgna-l,4-dien-3,20-dion.

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