PL95273B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest -sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza wodór, fluor, chlor, brom lub rodnik metylowy, R11 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, fluor lub chlor, R* oznacza wodór, fluor, chlor lub brom jesli R11 oznacza grupe hydroksy¬ lowa i chlor lub brom, jesli R11 oznacza fluor lub chlor, R21 oznacza chlorowiec lub R jesli R*1 jest grupa hydroksylowa oraz chlorowiec, grupe hy¬ droksylowa, acyloksydowa, lub R jesli R11 oznacza fluor lub chlor, zas R oznacza grupe siarczanowa albo fosforanowa lub rodnik kwasu dwu- lub trójkarboksylowego w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie natomiast R17a oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub acyloksylowa.

Wyrazenie „chlorowiec" obejmuje fluor, chlor, brom i jod. Rodnik acyloksylowy moze pochodzic od nasyconego lub nienasyconego, alifatycznego kwasu jednokarboksylowego albo tez od cykloali- fatycznego, aryloalifatycznego lub aromatycznego kwasu jednokarboksylowego zawierajacego korzy¬ stnie az do 15 atomów wegla. Przykladami takich kwasów sa: kwas mrówkowy, octowy, piwalino- wy, propionowy, maslowy, kapronowy, enantowy, undecylenowy, oleinowy, cyklopentylopropionowy, cykloheksyloprópionowy, fenylooctowy i benzo¬ esowy.

Szczególnie korzystne sa rodniki alkanoiiloksyIo¬ we majace 1—7 atomów wegla.

Rodnik kwasu dwu- lub trójkarboksylowego moze pochodzic na przyklad od kwasu szczawio¬ wego, malonowago, bursztynowego, fumarowego, jablkowego, winowego lub cytrynowego a korzy¬ stnie od kwasu bursztynowego. Rozpuszczalnymi w wodzie solami tego rodzaju rodników kwaso¬ wych moga byc przede wszystkim sole metali al¬ kalicznych jak na przyklad sole sodowe lu6 po¬ tasowe albo sole amonowe.

Ze zwiazków podstawionych w pozycji 6 uprzy¬ wilejowane sa 6a-izomery.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze D-homostaroid o wzorze 2, w którym R6, R9, R11, Ri7a i R2i maja wyzej podane znaczenie, odwodar- nia sie w pozycji 1, 2.

W sposobie wedlug wynalazku odwodornienie w pozycji 1, 2 D-homosteroidu o wzorze 2, mozna przeprowadzic znana metoda, na przyklad na dro¬ dze mikrobiologicznej liib za (pomoca takich srod¬ ków odwodarniajacych, jak pieciotlenek jodu, kwas nadjodowy, dwutlenek selenu, 2,3-dwuchlo- ro-5,'6-dwucyjanobenzochinon, chloranil albo czte- rooctan olowiu.

Odpowiednimi drobnoustrojami do odwodornie- nia w pozycji 1, 2 sa na przyklad Schizomycetes, zwlaszcza rodzaju Arthrobaoter, na przyklad A. simplex, Bacillus, na przyklad B.lentus i B.sphae- rictis, Pseudomonas, na przeklad P.peruginosa, Fla- vobacterium, na przyklad F.flavescens, Lactobacil- lus, ma przyklad L.brewis i Nocardia, na przyklad N.opaca. 95 27395 273 4 D-homosteroidy o wzorze 1 sa skuteczne w wy¬ dzielaniu wewnetrznym, a zwlaszcza dzialaja prze¬ ciwzapalnie. Charakteryzuja sie one selektywnos¬ cia dzialania.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja duzo korzystniejsze wskazniki farmaceutyczne od znanych zwiazków o zblizonej budowie i podobnym kierunku dzialania.

Tak na przyklad stwierdzono, ze 21-acetotesy- -Pa-ohloro-llp-fluoro-lTaa^hyd^okisy-D-homopireg- na-l,4-dieno-3,20-dion w porównaniu z predniso- lonem wykazuje w tescie ziarniniakowym mniej¬ sza aktywnosc systemiczna (ED40=30, podczas gdy EDjo dla prednisolonu wynosi 7), natomiast wyz¬ sza aktywnosc przy stosowaniu miejscowym.

^^Tajk na .przyfltfadj w tescie prowadzonym na uchu \ ip^y^stw^eldzcSot dla nowego zwiazku EC50=0,17, [podczas gdy EC50* dla prednisolonu wynosi 0,35. jTak wiec nowe zwiazki sa pod wzgledem farma- jkologi€zriyim;korzystniejsze od zwiazków znanych. j^^^pdukty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga miec zastosowanie jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych je w mieszaninie wraz z od¬ powiednim dla uzycia jelitowego, podskórnego lub pozajelitowego organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem, którym moze byc na przy¬ klad woda, zelatyna, guma arabska, cukier mle¬ kowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, wazelina itd. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga miec postac stala (na przyklad jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki), pólstala (na przyklad jako masci) lub ciekla na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.

Ewentualnie sa one wyjalowione i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, so¬ le do zmieniania cisnienia osmotycznego lub sub¬ stancje buforowe. Moga one tez zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.

Jako wytyczna dla zakresu dawki preparatów miejscowych mozna przyjac okolo 0,01^1% a w przypadku preparatów systemicznych okolo 0,1— —10 mg w jednej zastosowanej jednostce.

Srodki lecznicze wytwarza sie znanym sposo- • bem przez zmieszanie zwiazków o wzorze 1 z od¬ powiednimi do terapeutycznego podawania, nie¬ toksycznymi, zwykle stosowanymi w tego rodzaju preparatach stalymi i/lub cieklymi substancjami nosnymi (na przyklad z wyzej wymienionymi) o- raz ewentualnie przez doprowadzenie do zadanej postaci.

Przyklad. 470 mg 21-acetoksy-Oa^lil |3-dwu- chloro-17a-hydiroksy-D-hómopregin-4-en-3,20-dionu i 250 mg dwutlenku selenu miesza sie w 20 m] io Ill-irzed.butanolu i 0,2 ml lodowatego kwasu octo¬ wego pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin w atmosferze afrgonu. Mieszanine reakcyjna przesa:- cza sie i odparowuje.

Otrzymany olej rozpuszcza sie w octanie etylu i przemywa kolejno: roztworem wodoro-weglanu sodowego, woda, lodowato zimnym roztworem siarczku amonowego, rozcienczonym amoniakiem, woda, rozcienczonym kwasem solnym oraz woda.

Potem suszy sie za pomoca siarczanu sodowego i odparowuje. Po chromatografowaniu na zelu krze¬ mionkowym otrzymuje sie 21-acetoksy-9a4iip-dwu- chloro-17a-hydroksy-D-homopregna-l,4-dion o tem¬ peraturze topnienia 222—224°. UV:£337= 15300, [ =+il42° (C=0,lVo w dwuoksanie).

Substancje wyjsciowa mozna otrzymac znanym sposobem przez chlorowanie 21-acetoksy-17a-hy- droksy-D-homopregna-4,9/ll/-dien^3,20-dionu.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów o wzorze 1, w którym R8 oznacza wodór, fluor, chlor, brom lub rodnik metylowy, R11 oznacza grupe hydroksylowa, fluor lub chlor, R9 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom jesli R11 oznacza 35 grupe hydroksylowa i chlor albo brom, jesli R11 oznacza fluor albo chlor, R21 stanowi chlorowiec lub R jesli Ru jest grupa hydroksylowa oraz chlo¬ rowiec, grupa hydroksylowa, acyloksylowa lub R jesli R11 oznacza fluor albo chllor zas R oznacza 40 grupe siarczanowa lub fosforanowa albo rodnik kwasu dwu- lufo trójkarfooksylowego w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie a R17a oznacza gru¬ pe hydroksylowa- lub acyloksylowa, znamienny tym, ze Djhomosteroid o wzorze 2, w którym R8, 45 Rc, R11, R17a i R21 maja wyzej podane znaczenie, odwodarnia sie w pozycji 1, 2.95 273 ChL-R l L c = o 21 -D17a Wzór 2