DK142289B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. Download PDFInfo
- Publication number
- DK142289B DK142289B DK531173AA DK531173A DK142289B DK 142289 B DK142289 B DK 142289B DK 531173A A DK531173A A DK 531173AA DK 531173 A DK531173 A DK 531173A DK 142289 B DK142289 B DK 142289B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- homosteroid
- general formula
- dione
- homopregn
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- ABOCMTXUOHWKPA-GFJXEVPCSA-N (4ar,4bs,6as,7s,10as,10bs)-7-acetyl-4a,6a-dimethyl-4,4b,5,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12-dodecahydro-3h-chrysen-2-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ABOCMTXUOHWKPA-GFJXEVPCSA-N 0.000 title claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 claims description 18
- -1 diiodomethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229940072033 potash Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002419 homosteroids Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 2
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100188555 Arabidopsis thaliana OCT6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical class ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020314 ClBr Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000222199 Colletotrichum Species 0.000 description 1
- 241001133184 Colletotrichum agaves Species 0.000 description 1
- 241001290628 Cunninghamella echinulata Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000694408 Isomeris Species 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 235000013957 Lactobacillus brevis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005835 Pfitzner-Moffat oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001524101 Rhodococcus opacus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L chromyl dichloride Chemical compound Cl[Cr](Cl)(=O)=O AHXGRMIPHCAXFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N iodine pentoxide Inorganic materials O=I(=O)OI(=O)=O BIZCJSDBWZTASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical compound FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(11) FREMLÆG6ELSESSKRIFT 142289 (61) Tillæg til patent nr. 155722 DANMARK <»'> int.ci.’ c 07 j 63/00 • (21) Ansøgning nr. 5511/75 (22) Indleveret den 28. S ep. 1975 (24) Løbedag 28. ββρ. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelseeskriftet offentliggjort den 6. okt · 1980
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra dan
26. sep. 1975* 15764/75, CH
(71) p. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AJKTIENGESELLSCHAFT, Grenzacherstrasse 124-184, Postfach, 4002 Basel, OH.
(72) Opfinder: Leo Alig, Heidenlochs trasse 78, Li es tal, CH: Andor
Fuerst, MagnolTenpark 14, Basel, CH: Marcel Mueller, Quellenweg 10, Frenkendorf, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vingtoft Patentbureau._ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-5,20-dio= ner.
Patent nr. 135-722 angår en analogifremgangamåde til fremstilling af llp,17aa,21-trihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dioner eller 17a- og 21-estere deraf, hvilke forbindelser har den almene formel 1’ ch2r«21 H0
H3C J
R* ° 2 142289 g η hvor R’ betegner hydrogen, fluor eller methyl, R’^ betegner hydro- 17 21 gen, fluor, chlor eller brom, og R* og R’ uafhængigt af hinanden betegner hydroxy eller aeyloxy med 1-12 carbonatomer, eller 1,2-dehydroderivater deraf, og det ejendommelige ifølge dette patent er, at man a) hydroxylerer et D-homosteroid med den almene formel II* 21 ch9r »**- io ?3?Ι R ,17 H^C i j II* R’6 eller et 1,2-dehydroderivat deraf ved hjælp af mikroorganismer eller deraf fremstillede enzymer i Ιΐβ-stillingen eller b) behandler et D-homosteroid med den almene formel III1 CH2Hal1 H,C ^=°
HqnT5|| _Ri17 H3c [ IH '
Rf6 eller et 1,2-dehydroderivat deraf med et alkalimetalacylat eller c) dehydrogenerer et D-homosteroid med formlen 1’ i 1,2-stillingen eller d) tillejrer chlorundersyrling eller bromundersyrling til 9 »11--dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel IV* 3 142289 21 auR'*-1- il ^LL-h·17
H,C f I
IV ‘ °^l·6 eller et 1,2-dehydroderivat deraf eller e) behandler et D-homosteroid med den almene formel Y* i JHgR*21 H,c C=0
Lj.. R»·1·' R’6 eller et 1,2-dehydroderivat deraf med hydrogenfluorid, -chlorid eller -bromid eller f) hydrolyserer en acyloxygruppe i et D-homosteroid med formlen 1’ eller et 1,2-dehydroderivat deraf, hvor mindst ét af symbolerne 17 21 R* eller R' betegner acyloxy, eller g) isomeriserer et ββ-fluor- eller methyl-D-homosteroid med formlen I* eller et 1,2-dehydroderivat deraf til den 6a-isomere eller h) behandler et D-homosteroid med en af formlerne VI' og Via1 , 142289 4 “V'21 . ΟΗ,Ε'21 cU [ H3c I ,17 Η c 4=0 17 Ε* VI ' Via' med et fluoreringsmiddel eller
i) acylerer en 17a- eller 21-h.ydr o xygruppe i et D-homosteroid med den almene formel VII' CH20H
H,C V=0 H3c j VII* ojdfj R»b eller et 1,2-dehydroderivat deraf eller j) dehydratiserer et D-homosteroid med den almene formel VIII* CH,R '21 £
Hv^Pk-R·17 h3c I ^ j VIII * fay* 6i R' eller _ 142289 5 k) reducerer 11-ketogruppen i et D-homosteroid med den almene formel IX· ch2r ,21 tt r, L = ° 0s^S| „R ,17 I IX’ i·6 eller i et 1,2-dehydroderivat deraf til en hydrqjcygruppe under beskyttelse af 3- og 20-ketogrupperne eller 1) oxiderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel X' 91 ΟίρΗ*
CH
H,C II
I X* E-6 til dannelse af en hydroxyketongruppering, i hvilke almene formler R*^, R*^, R*1^ og R*^1 har den ovenfor anførte betydning, R* betegner en acylosy- eller alkoxygruppe, R’^ betegner fluor eller methyl, og Hal* betegner chlor, brom eller iod.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte D-homosteroider af den i patent nr.
135.722 angivne art og med den almene formel I
6 T42289 21
CHo-R
Α=0 R6 hvor R^ betegner hydrogen, fluor, chlor, brom eller methyl; R11 betegner hydroxy, fluor eller chlor; R9 betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, når R11 betegner hydroxy, og chlor eller brom, når R11 betegner fluor eller chlor; R21 betegner halogen eller R, når R11 betegner hydroxy, og halogen, hydroxy, acyloxy med højst 15 carbonatomer eller R, når betegner fluor eller chlor; B betegner en sulfat- eller phosphatgruppe eller resten af en di- eller tricarboxylsyre med højst 6 carbonatomer i form af et vandopløseligt salt; og-R1^8 betegner hydroxy eller acyloxy med 1-15 carbonatomer, og den stiplede 1,2-binding er fakultativ.
Udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod. En acyl-oxygruppe kan afledes af en mættet eller umættet aliphatisk mono carboxyl syre, en cycloaliphatisk, araliphatisk eller aromatisk monocarboxylsyre med højst 15 carbonatomer. Eksempler på sådanne syrer er myresyre, eddikesyre, pivalinsyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, enanthsyre, undecylensyre, oliesyre, cyclo-pentylpropionsyre, cyclohexylpropionsyre, phenyleddikesyre og benzoesyre. Der foretrækkes især C_γ-alkanoy 1 oxygrupper. En rest af en di- eller tricarboxylsyre kan f.eks. afledes af oxalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre eller citronsyre, fortrinsvis af ravsyre. Af vandopløselige salte af sådanne syrerester kommer først og fremmest alkalimetalsaltene såsom natrium- og kaliumsaltene og ammoniumsaltene på tale.
Af de i 6-stillingen substituerede forbindelser foretrækkes 6a-iso- 7 142289 merene. En på grund af sin kraftige virkning særlig foretrukken forbindelse er D-homo-9-fluor-prednisolon-hemisuccinat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde
a) i 11β-stillingen hydroxylerer et D-homosteroid med den almene formel II
CHp-R210 I 2 c=o L R17a n r6 hvor R210 betegner halogen, og R^, R1^® samt den stiplede 1,2-bin-ding har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af mikroorganismer eller deraf vundne enzymer, eller
b) tillejrer halogen, chlorundersyrling eller bromundersyrling til 9,11-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel III
CHp-R21 i=0 R17a
III
hvor R, R^, R^a og R2"^ samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, eller 8 142289
c) behandler et D-homosteroid med den almene formel IT
211 CHU-It i 2 c=o , Λ- R17a C ] 17 cAv^y9 i6 p-ι -j 17 a hvor R betegner halogen eller R, og R, R samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, med hydrogenfluorid, -chlorid eller -bromid, eller
d) i 1,2-stillingen dehydrogenerer et D-homosteroid med den almene formel T
21
CK0-n"L
I 2 c=o RU^lAr-R17a f" R9 R6 hvor R^, R9, R11, R^a og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller
e) i 21-stillingen halogenerer et D-homosteroid med den almene formel TI
9 142289 R20 n <Γ0 R^^jL^-Rl7a
I YI
I6 hvor R^, R^, R11, R1^3 samt den stiplede 1,2-binding har den 20 ovenfor anførte betydning, og R betegner methyl eller hydroxymethyl, eller
f) behandler et D-homosteroid med den almene formel VII
R201
Rll ϊ~ R17a I vil R6 hvor R^, R^, R^, R^a samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor 201 anførte betydning, og R betegner hydroxymethyl, halogenmethyl eller diiodmethyl, med et acyleringsmiddel, eller g) omdanner gruppen til en gruppe -CHg-H’ i et D-homosteroid
med den almene formel VIII
10 142289 r201
Riy^°-*i7a
Till y Tr9 R6 hvor R^, R9, R^*, R^a samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor 201 anførte betydning, og R betegner hydroxymethyl, halogenmethyl eller diiodmethyl, og R* betegner en sulfat- eller phosphatgruppe, eller h) hydrolyserer en acylozygruppe i et D-homosteroid med den almene
1PI
formel I, hvor mindst ét af radikalerne R ' og R er acyloxy, eller
i) i 6-stillingen fluorerer, chlorerer eller bromerer et D-homo-steroid med én af formlerne IX og X
CH2-R21 j2H2-R21 C=0 ' C=0 βΙΙ^ι^Ι R17a
IX X
q ]i 17a 21 3
hvor R , R , R 1 og R har den ovenfor anførte betydning, og R
betegner en forestret eller forethret hydroxygruppe, og, om ønsket, isomeriserer en vunden ββ-isomer til en 6a-forbindelse, eller 1-42289 11
k) underkaster et D-homosteroid med den almene tormel XI
ch2-r21 r17& r5 ^ R5 hvor R^, R^, R^, R"^a og R2^ har den ovenfor anførte betydning, 5 5 og R betegner hydroxy, fluor, chlor eller brom, HR-fraspalthing, eller l) oxiderer 17 (20)-«dobbeltbinding en i et D-homosteroid med den almene
formel XII
21 CHg-R^ vJ;
XII
'g'''T
V6 12 142289 hvor R^, R^, og R21 samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en hydroxyketongruppering, og, om ønsket, acylerer den dannede 17a-hydroxygruppe, eller jr
m) oxiderer 3-hydroxy-A7-grupperingen i et D-homosteroid med den almene formel XIII
ch2-r21 11 C =0
J XIII
I r ’ R61 hvor R^1 betegner hydrogen eller methyl, og R^, R^"1, R^a og R2^ har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en 3-keto- Δ4--gruppering.
På grund af den særlig gode virkning, som denne forbindelse har, går et foretrakket aspekt af opfindelsen ud på, at der fremstilles P-homo-9-fluor-prednisolon-hemisuccinat. En foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går ud på, at der tillejres CIF til 21-acetoxy-17α-hydroxy-D-homopregna-1,4,9(11)-trien-3,20--dion.
Hydroxyleringen af en forbindelse med formlen II (fremgangsmådevariant a)) kan foretages ved hjælp af metoder, som i og for sig er kendt i forbindelse med en mikrobiologi sk indføring af en 11-hydroxy-gruppe i steroider. Til 11-hydroxyleringen kan der anvendes mikroorganismer af den taxonomiske enhed fungi og schizomycetes, især af underenhederne ascomycetes, phycomycetes, basidiomycetes og actinomycetales. Der kan også anvendes ad kemisk vej, f.eks. ved behandling med nitrit, eller ad fysisk vej, f.eks. ved bestråling, fremkaldte mutanter samt fra mikroorganismerne vundne cellefrie enzympræparater. Egnede mikroorganismer til 11β-hydroxyleringen er især sådanne af stammerne curvularia såsom Curvularia lunata, absidia såsom Absidia orchidis og Absidia coerula, colletotrichum såsom Colletotrichum pisi, pellicolaria såsom Pellicolaria filamentosa, 13 142289 streptomyces såsom Streptomyces fradiae, cunninghamella såsom Cunninghamella bainieri, Cunninghamella verticellata, Cunninghamella elegans og Cunninghamella echinulata og pycnosporium.
Til udførelse af fremgangsmådevariant b) opløses udgangssteroidet med formlen III hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, et chloreret carbon-hydrid såsom methylenchlorid eller chloroform eller en keton såsom acetone, hvorefter opløsningen behandles med halogen eller chlor-undersyrling eller bromundersyrling. Chlorundersyrling eller brcam-undersyrling dannes hensigtsmæssigt i selve reaktionsblandingen; f.éks. ud fra N-brom- eller N-chloramider eller -imider såsom N-chlorsuc-cinimid eller N-bromacetamid og en stærk syre, fortrinsvis perchlor-syre. Som halogen kan der anvendes Clg, Brg, BrF, CIF eller ClBr.
Ved fremgangsmådevariant c) gås der ligeledes frem på i og for sig kendt måde. Det er velegnet at opløse udgangssteroidet i et inert opløsningsmiddel og behandle opløsningen med hydrogenhalogenid.
Variant c) benyttes fortrinsvis til fremstilling af 9-fluorforbin-deIserne med formlen I.
1,2-Dehydrogeneringen af et D-homosteroid med formlen Y (fremgangsmådevariant d)) kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ad mikrobiologisk vej eller ved hjælp af dehydrogeneringsmidler såsom iodpentoxid, periodsyre eller selendioxid, 2,3-dichlor-5,6--dicyanobenzoquinon, chloranil eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer til 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. schizomyceter, især af arten arthrobacter såsom Arthrobacter simplex; bacillus såsom Bacillus lentus og Bacillus sphaericus; pseudomonas såsom Pseudomonas aeruginosa; flavobacterium såsom Flavobacterium flavescens; lactobacillus såsom Lactobacillus brevis og nocardia såsom Nocardia opaca.
Halogeneringen af et D-homosteroid med formlen YI i 21-stillingen (fremgangsmådevariant e)) kan f.eks. foregå ved, at en forbindeisemed formlen YI, hvor R er methyl, om ønsket, under beskyttelse af et 3-keto-A^- eller 3-keto-A1 * ^-system, f.eks. i form af et 3-enamini-umsalt såsom et 3-pyrrolidiniumenamin, i sur opløsning omsættes med elementært chlor, brom eller iod. Halogeneringen kan dog også foreta 14 142289 ges ud fra en forbindelse med en OH-funktion i 21-stillingen, hensigtsmæssigt o-ver mesylatet eller tosylatet, ved omsætning med et alkalimetalhalogenid såsom NaF, NaCl eller lid eller med carbonte-trachlorid og triphenylphosphin i dimethylformamid.
Acyleringen af frie hydroxygrupper i 17a- og/eller 21-stillingen i et D-homosteroid med formlen YII (fremgangsmådevariant f)) kan foretages på i og for sig kendt måde ved behandling med et acyle-ringsmiddel, f.eks. et acylchlorid eller -anhydrid, f.eks. acetyl-chlorid eller ravsyreanhydrid, i nærværelse af et syrebindende middel såsom pyridin. Acyleringen af en 17a-hydroxygruppe udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. p-toluen-sulfonsyre, HCIO^ eller HC1.
Den selektive indføring af en acylfunktion i 21-stillingen kan foretages ved udskiftning af et 21-halogenatom i en forbindelse med formlen YII med en acyloxygruppe, f.eks. ved opvarmning af for- 201 bindeisen med formlen YIII, hvor R er halogenmethyl, med et tilsvarende alkalimetal- eller ammoniumacylat i nærværelse af den til acylatet svarende syre, f.eks. med kaliumacetat i iseddike.
Yed en særlig udførelsesform kan man først på i og for sig kendt måde ved omsætning med iod indføre en diiodmethylgruppe i 20-stil-lingen og derefter omsætte reaktionsproduktet med et acylerings-middel, f.eks. iseddike i nærværelse af en base såsom diethylamin.
Indføringen af en phosphat- eller sulfatgruppe i 21-stillingen i et D-homosteroid kan udføres ifølge fremgangsmådevariant g) ved, at man i analogi med de under f) beskrevne fremgangsmådevarianter omsætter en forbindelse med formlen YIII med et phosphat eller sulfat, f.eks. med et alkalimetalhydrogenphosphat eller -sulfat eller med SO^ i pyridin.
Hydrolysen af en acyloxygruppe i et steroid med formlen I (fremgangsmådevariant h)) kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. med vandig-methanolisk kaliumcarbonatopløsning.
Halogeneringen af et steroid med formlen IX og X i 6-stillingen (fremgangsmådevariant i)) kan udføres på i og for sig kendt måde.
15 142289
Et D-homosteroid med formlen IX kan halogeneres ved omsætning med et halogeneringsmiddel, f.eks. et N-halogenamid eller -imid (f.eks. N-bromacetamid, N-brom- eller N-chlorsuccinimid) eller med elementært brom eller chlor. [Jfr, J. Am. Chem. Soc. ^2, 4534 (1950)]. Halogeneringen i 6-stillingen udføres fortrinsvis ved, at man omdanner et D-homosteroid med formlen IX til en 3-enolester eller en 3-enolether med formlen X, f.eks. 3-enolacetatet, og derefter omsætter med chlor eller brom [jfr. J.. Am. Chem. Soc. 82., 1230 (I960)]; med et N-halogenimid [jfr. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960); 71, 3827 (1955)] eller perchlorylfluorid [jfr. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959. 1317]. Som fluorerings-middel kan der endvidere anvendes trifluormethylhypofluorit.
En anden mulighed for halogenering i 6-stillingen består i, at man omdanner et relevant 4,6-bis-dehydro-D-homosteroid til 6a,7oc-oxid (hvilket f.eks. kan udføres ved behandling med persyrer såsom per-phthalsyre, m-chlorperbenzoesyre eller p-nitroperbenzoesyre), behandler 6oc,7oc-oxidet med hydrogenhalogenid og fra det således vundne 7-hydroxy-6-halogensteroid under eliminering af 7-hydroxygruppen og indføring af en 6,7-dobbeltbinding spalter vand. Chloreringen kan endvidere også udføres ved hjælp af chromylchlorid, methylenchlorid eller ethere.
Hvis der ved de ovenfor beskrevne halogeneringer dannes isomer-blandinger, dvs. blandinger af 6a- og 6β-halogensteroider, kan disse opspaltes i de rene isomere efter i og for sig kendte metoder, f.eks. chromatografi.
Isomeriseringen af et vundet 6p-halogen-D-homosteroid, især en 6β-fluor- eller -chlorforbindelse, kan udføres ved behandling med en syre, især mineralsyre såsom saltsyre, eller brombrintesyre i et opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller iseddike.
En HR^-fraspaltning fra en forbindelse med formlen XI (fremgangsmådevariant k)), dvs. en dehydratisering eller en dehydrohaloge-nering, kan foretages på i og for sig kendt måde. Dehydratiseringen kan udføres ved behandling med en syre, f.eks. mineralsyre såsom saltsyre, eller med en base. Dehydrohalogeneringen kan udføres ved hjælp af baser, f.eks. organiske baser såsom pyridin.
16 142289
Isomeris er ingen af en vunden 6β -f orMndels e til dannelse af 6a-for-bindelsen kan foretages på den til isomerisering af 6β-halogenforbindelser beskrevne måde.
Oxidationen af 17(20)-dobbeltbindingen i en forbindelse med formlen XII (fremgangsmådevariant 1) kan f.eks. foretages ved hjælp af oxidationsmidler, f.eks. et tertiært amin-N-oxid-peroxid i tert.bu-tanol/pyridin i nærværelse af katalytiske mængder osmiumtetroxid. Eksempler på tertiære amin-N-oxid-peroxider er N-methylmorpholin--N-oxid-peroxid og triethylaminoxid-peroxid. På den anden side kan man oxidere med oxidationsmidler såsom osmiumtetroxid eller per-manganat til dannelse af 17,20-glycolen, og denne kan videreoxi-deres til hydroxyketonen ved hjælp af oxidationsmidler såsom chromsyre.
Oxidationen af en forbindelse med formlen xm (fremgangsmådevariant m) kan foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ifølge Oppenauer, f.eks. ved hjælp af aluminiumisopropylat, eller med oxidationsmidler såsom chromtrioxid (f.eks. Jones' reagens), eller ifølge Pfitzner-Moffat ved hjælp af dimethylsulfoxid/dicyclohexyl-
C
carbodiimid (idet den primært vundne /y-3-keton derefter må iso-meriseres til dannelse af Λ4 -3-ketonen) eller ved hjælp af pyridin/ so3.
Udgangsmaterialerne kan, såfremt de ikke er kendte eller beskrevet i det følgende, fremstilles i analogi med kendte eller i analogi med de i eksemplerne beskrevne metoder.
De omhandlede produkter kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem i blanding med et til enteral, perkutan eller parenteral administration egnet organisk eller uorganisk inert bærestof .
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har lignende virkning som de i patent nr.
135.722 omhandlede D-homosteroider. D-Homosteroiderne med formlen I er endokrint, især antiinflammatorisk, virksomme. 9,11-Dihalogenforbindelserne har udpræget topisk aktivitet kombineret med svagere systemisk virkning. Yed afprøvning af den antiinflammatoriske 142289 17 virkning i "filt pellet-testen", hvor stofferne administreres oralt til rotter (systemisk virkning), blev der målt en ED^Q-vær-di (den værdi, som bevirker en 40$'s hamming af granulomdannelsen) med følgende doseringer af de pågældende forbindelser: natrium-(ΐΐβ,17aa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21--yl)-hemisuccinat, 1,5 mg/kg; natrium-(9oc-fluor-ΙΙβ ,17aa-dihydro-xy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat, 0,5 mg/kg; 9a-chlor-l^-fluor-17aa, 21-dibutyryloxy-D-homopregna-l, 4-dien--3,20-dion, 9 mg/kg; 17aa-butyryloxy-21-chlor-6a-fluor-l^-hydroxy--D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 8 mg/kg; 17aa-butyryloxy-21--chlor-9a-f luor-l^-hydr oxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion, 3 mg/kg; 21-chlor-9oc-fluor-ΙΙβ,17aa-dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien--3,20-dion, 1 mg/kg; 21-chlor-6a-fluor-l^,17aa-dihydroxy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion, 1 mg/kg; 21-chlor-l^,17aa-dihydro:xy~ -D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 3 mg/kg; 21-acetoxy-9oc-chlor--6a, Ιΐβ-dif luor-17aa-hydroxy-I>-homopregna-l,4-dien-3,20-dion, 0,5 mg/kg; 21-acetoxy-9a-chlor-l^-fluor-17a-hydroxy-D-homopregna-l, 4--dien-3,20-dion, 30 mg/kg.
Ved samme test blev der for det i USA patentskrift nr. 2.860.158 beskrevne D-homo-cortison målt en ED^Q-værdi på 100 mg/kg/dag og for prednisolon en ED^-værdi på 10 mg/kg/dag. Ved afprøvning på betændt museøre, hvor de stoffer, som skulle afprøves, blev administreret sammen med en ødemfremkaldende erotonolie-opløsning, blev der for den ifølge eksempel 4 fremstillede forbindelse målt en EC^0-værdi (den koncentration, der bevirker en 50#*s hæmning af ødemdannelsen) på 0,17 mg/ml. For prednisolon var EO^q-værdien 0,35 mg/ml.
Det fremgår klart af det ovenstående, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har en i forhold til kendte forbindelser fordelagtig virkning. Især har natrium-(9a-fluor-ΙΙβ,17aa-dihydroxy-D~homopregna-l,4-dien--3,20-dion-21-yl)-hemisuccinat (= D-homo-9-fluor-prednisolon--hemisuccinat) fremragende virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 18
Eksempel 1.
142289
Til 400 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion i 5 ml chloroform sættes dråbevis 1,2 ml chlormættet carbontetrachlo-rid. Efter 1 times forløb vaskes chloroformopløsningen med vand, tørres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås 180 mg 21-acetoxy--9a,lip-dichlor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion; smeltepunkt 225 - 228°C; UY-spektrum: ε2^q = 15800; [α]^ = +150° (c = 0,103 i dioxan).
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: D-Homohydrocortisonacetat dehydratiseres i dimethylformamid i nærværelse af pyridin ved forhøjet temperatur med methansulfonylchlo-rid. Der fås 21-acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20--dion; smeltepunkt 238 - 240°C; [α]^ = +71° (c = 0,104 i dioxan); s2^g = 16750.
Eksempel 2.
På samme måde som beskrevet i eksempel 1 fås ud fra 400 mg 21-ace-toxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(11)-trien-3»20-dion, 50 mg 21-acetoxy-9a,11β-dichlor-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20--dion; smeltepunkt 222 - 224°C; UY-spektrum: ε^γ = 15300; [α]^ = +142° (c = 0,100 i dioxan).
Udgangsmaterialet kan fremstilles ved 1,2-dehydrogenering af 21-ace-toxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion ved hjælp af 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon.
Eksempel 3.
400 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion og 200 mg N-chlorsuccinimid omrøres i 1 time ved stuetemperatur i 4 ml af en opløsning af hydrogenfluorid i urinstof i forholdet 1:1,25. Reaktionsblandingen hældes ud i en vandig opløsning af natriumhy-drogencarbonat og natriumsulfit og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes.
19 1Λ 2 2 8 9
Ved chrornatografi fås ved hjælp af methylenchlorid-acetone 130 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-9a-chlor-110-fluor-D-homopregn-4-en-3,20--dion; smeltepunkt 238 - 239°C; UV-spektrum: ^238 = 9-6350; [cc]D = +131° (c = 0,102 i dioxan).
Eksempel 4.
På samme måde som beskrevet i eksempel 3 fås ud fra 400 mg 21-ace-toxy-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion 270 mg 21-acetoxy-9oc-chlor-110 -f luor-17a-hydroxy-D-homopregna-l, 4-dien--3,20-dion; smeltepunkt 266 - 268°C; UV-spektrum: ε2^γ = 15250; [α]ρ = +120° (c = 0,104 i dioxan).
Eksempel 5.
Til 5 g 110,17a-dihydroxy-21,21-diiod-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 50 ml acetone sættes 0,5 ml vand, 5 g dikaliumhydrogenphosphat og 0,3 nil 85$' s orthophosphor syre. Blandingen koges under tilbage-svaling i mørke i 4 timer under en atmosfære af beskyttelsesgas. Derefter tilsættes 1,8 g natriumhydrogencarbonat i 25 ml vand, og acetonet afdampes. Efter syrning med fortyndet saltsyre fås 3,1 g krystallinsk D-homohydrocortison-21-phosphat; UV-spektrum: ε2^2 = 14800.
Udgangsmaterialet kan fremstilles ved iodering af 110,17a-dihy-droxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion i 21-stillingen på i og for sig kendt måde.
Eksempel 6.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 5 og ved at erstatte dikaliumhydrogenphosphat med kaliumhydrogensulfat og orthophosphor-syre med 80$* s svovlsyre fås som reaktionsprodukt D-homohydrocor-tison-21-sulfat; UV-spektrum: ^242 = ^4200.
Eksempel 7.
20 142289 800 mg 9-fluor-ΙΙβ,17a,21-1rihy dro xy-D-homop r egna-1,4-dien-3,20--dion opløses i 10 ml pyridin og omrøres med 390 mg pyridin-SO^--complex i 16 timer ved stuetemperatur. Til produktet sættes derefter 0,02 ml vand, hvorefter der omrøres i 2 timer, og blandingen dryppes i 100 ml ether. Det udfældede bundfald frasuges, vaskes med ether og opløses i 15 ml absolut methanol. Opløsningen indstilles på pH-værdi 9,85 ved tilsætning af IN natriummethylat-opløsning, lades henstå natten over og indstilles atter på pH-vær-di 9,85. Det udskilte natriumsulfat frasuges, filtratet inddampes og tilsættes ether, og det udfældede bundfald frasuges og tørres i vakuum. Der fås 608 mg natrium-(9-fluor-113,17a-dihydroxy-D--homopregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl)-sulfat; UV-spektrum: Sg^g = 14500.
Udgangsmaterialet kan fås ved omsætning af 21-acetoxy-17a-hydroxy--D-homopregna-l,4,9(ll)-trien-3,20-dion med bromundersyrling, 9(ll)-epoxiddannelse, åbning af epoxidgrupperingen med hydrogenfluorid og hydrolyse af 21-acetoxygruppen.
Eksempel 8.
590 mg 9-fluor-ΙΙβ,17a,21-trihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20--dion og 590 mg triphenylphosphin opløses i 6 ml dimethylformamid og tilsættes 0,5 ml carbontetrachlorid. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen ud på vand og ekstra-heres med methylenchlorid. Den efter inddampning vundne olie optages i toluen og afdampes igen. Den vundne remanens chromato-graferes på silicagel, hvorved der fås 405 mg 21-chlor-9-fluor~ -11β,17a-dihydroxy-D-homopregna-1,4-dien-3,20-dion; UY-spektrum: ε238 = 15100.
Eksempel 9.
500 ml af en steril næringsopløsning indeholdende 5,0$ stivelsessukker, 0,5$ majsstøbevand, 0,2$ natriumnitrat, 0,1$ kaliumdihydro-genphosphat, 0,05$ kaliumchlorid, 0,05$ magnesiumsulfat og 0,002$ 21 142289 jern-II-sulfat podes med en 2 uger gammel skråagarkultur af Curvularia lunata (NRRL 2380) og rystes i 5 dage ved 30°C. Den således vundne forkultur tjener til podning af en 20 liters forfermenteringsbeholder, som indeholder 15 liter af et sterilt medium indeholdende 5,0$ stivelsessukker, 0,25$ majsstøbevand, 0,1$ natriumnitrat, 0,05 kaliumhydrogenphosphat, 0,025$ kaliumchlorid, 0,025$ magnesiumsulfat og 0,001$ jernsulfat. Forkulturen lades vokse i 72 timer under omrøring (220 omdrejninger pr. minut) og beluftning (15 liter luft/minut) ved 29°C. 900 ml af den således vundne forkultur overføres til en 20 liters hovedfermenteringsbeholder, som indeholder 14,1 liter af det samme medium som forfermenteringsbeholderen. Kulturen lades vokse under omrøring og beluftning i 24 timer ved 29°C, hvorefter der tilsættes en sterilfiltreret opløsning af 3,0 g 17a-hydroxy-21-chlor-D-homo-4-pregnen-3,20--dion i 150 ml dimethylformamid, og der fermenteres i yderligere 40 timer. Derefter filtreres fermentationsansatsen, og filtratet og myceliet ekstraheres med methylisobutylketon. Ekstrakterne sammenhældes og inddampes i vakuum. Den vundne remanens chroma-tograferes over en silicagelsøjle, det resulterende råprodukt omkrystalliseres af acetone/hexan, og der fås 11β, 17 a-dihydroxy--21-chlor-D-homo-4--pregnen-3,20-dion.
Udgangsmaterialet kan fremstilles i analogi med den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåde ud fra 17a,21-dihydroxy-D-homopregn-4-en--3,20-dion.
Eksempel 10.
Til 450 mg 17a,21-dihydroxy-D-homopregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21--hemisuccinat i 20 ml dioxan og 5 ml vand sættes 270 mg N-brom-acetamid og 1,85 ml 10$*s perchlorsyre, og der omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 1,5 g natriumsulfit og 30 ml vand. Efter kort tids omrøring ekstraheres med methylen-chlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes. Der fås 540 mg tyndtiagschromatografisk rent 11β,17a,21-trihydroxy-9-brom-D--homopregn-4-en-3,20-dion-21-hemisuccinat; UY-spektrum; &23S ~ 14850.
22 142289
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 21-Acetoxy-17a-hydroxy-D-homopregna-4,9(li)-dien-3,20-dion hydrolyseres i methanolisk opløsning med kaliumcarbonat, hvorved der fås 17a-21-dihydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion; UY-spektrum: = 15800.
Denne forbindelse videreomdannes i carbontetrachlorid med ravsyre-anhydrid i nærværelse af pyridin ved forhøjet temperatur til 17a,21--dihydroxy-D-homopregna-4 »9(11)-dien-3,20-dion-21-hemi succinat; UY-spektrum : ε2^ ~ 16200.
Eksempel 11.
400 mg 21-chlor-9,HP-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion omrøres i 10 ml af en opløsning af 1,25 dele hydrogenfluorid i 1 del urinstof i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på iskold vandig ammoniakopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Yed chromatografi på silicagel fås 21-chlor-9a--fluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion; UY-spektrum= ε239 = 16100.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 21-Acetoxy-9a-brom-l^ ,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-*en-3» 20-dion koges i absolut alkohol i nærværelse af vandfrit kaliumacetat i 24 timer under tilbagesvaling. Der fås 21-acetoxy-9,lip-epoxy-17a-hydroxy--D-homopregn-4-en-3,20-dion,· smeltepunkt 226 - 228°Cj [aJD = +51° (c = 0,103 i dioxan); ε2^ = 14100.
21-Acetoxy-9,11β-epoxy-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion hydrolyseres i methanol i nærværelse af potaske ved stuetemperatur til dannelse af 9,l^-epoxy-17a,21-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20--dion; UY-spektrum: ε2^ = 14100.
Denne forbindelse behandles i dimethylformamid med triphenylphos-phin og carbontetrachlorid, hvorved der fås 21-chlor-9,l^-epoxy--17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion; UY-spektrum: ε2^ = 14200.
Eksempel 12.
23 142289 470 mg 21-acetoxy-9a,lip-dichlor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20--dion og 250 mg selendioxid omrøres i 20 ml tert.butanol, og 0,2 ml iseddike under argonatmosfære i 24 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes. Den resulterende olie opløses i ethylacetat og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning, vand, iskold ammoniumsulfidopløsning, fortyndet ammoniak, vand, fortyndet saltsyre og vand i den anførte rækkefølge. Derefter tørres der over natriumsulfat og inddampes. Ted chromatografi på silicagel fås 21-acetoxy-9a,l^-dichlor-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4--dien-3,20-dion; smeltepunkt 222 - 224°C; UY-spektrum: ε,,^γ = 15300; [a]jQ = +142° (c = 0,1 i dioxan).
Udgangsmaterialet kan fremstilles ved chlorering af 21-acetoxy-17a--hydroxy-D-homopregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion på i og for sig kendt måde.
Eksempel 13.
Til en opløsning af 1,1 g 11β,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20--dion i 10 ml methanol sættes ved 60°C under argonatmosfære 0,4 ml pyrrolidin. Reaktionsopløsningen lades afkøle. Den derved udfældede enamin isoleres ved sugefiltrering og tørres. Til 1,0 g af en opløsning af denne enamin i 50 ml absolut alkohol, som indeholder 0,8 g hydrogenbromid, sættes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 0,18 ml brom i 10 ml alkohol. Reaktionsblandingen inddampes. Der fås 1,3 g 21-brom-lip,17a-dihydroxy-3-(N-pyrrolidi-nium)-pregn-4-en-20-on-bromid. Denne forbindelse opløses i 100 ml ethanol og tilsættes 1 g kaliumcarbonat i 20 ml vand og omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Reaktions blandingen hældes ud på vand og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Ted krystallisation af acetone/hexan fås 21-brom-lip,17a-dihydroxy-D-homopregn--4-en-3,20-dion; UT-spektrum: ε^Γ» = 16100.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde; 24 142289 3β, l^-Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on omsættes i dimethyl-sulfoxid med natriumhydrid og triphenylethylphosphoniumbromid til dannelse af 3βfllp-dihydroxy-D-liomopregna-5jl7a(20)-dien; smeltepunkt 172 - 173°C; [a]D = -137° (c = 1,04 i dioxan).
Yed påfølgende oxidation ifølge Oppenauer fås ΙΙβ-hydroxy-D-homo-pregnå-4,17a(20)-dien-3-on; smeltepunkt 160 - 161°C; [a]D = +96° (c = 0,102 i dioxan); = -^-5000, som Ted oxidation med osmium- tetroxid og N-methylmorpholinoxid/hydrogenperoxid omdannes til 11β,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion; smeltepunkt 213 -215°C; [a]D = +104° (c = 0,102 i dioxan); ε2^2 = 16250.
Eksempel 14· 880 mg 21-6Γθπι-11β,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion, 600 mg ravsyre og 1,4 ml triethylamin koges under tilbagesvaling i 16 ml acetone i 24 timer under argonatmosfære. Reaktionsblandingen hældes ud på fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Der vaskes med vand og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, efter krystallisation af acetone-hexan fås 11β ,17 a,-21-trihydroxy-D-homopregn-4-en-3»20-dion-21-hemi succinat; UY-sp ek-trum: ε2^2 “ 15900.
Eksempel 15.
Til 470 mg 21-acetoxy-9cc-chlor-l^-fluor-17a-hydroxy-D-homopregna-l,4--dien-3,20-dion i 10 ml methanol sættes under tilledning af argon en opløsning af 130 mg potaske i 2 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Reaktions blandingen hældes ud på kogsaltopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes, tørres og inddampes. Der fås rent 9a-chlor-lip~fluor-17a,21--dihydroxy-D-homopregna-l,4-dien-3,20-dion; UY-spektrum: ε,,^γ = 15150.
Eksenrpel 16.
25 142289
Til 2,4 g 21-acetoxy-118-fluor-9a-chlor-17a-hydroxy-D-homopregn-4--en-3,20-dion 1 24 ml orthoethylformiat og 24 ml absolut alkohol sættes 24 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 0,2 ml pyridin. Blandingen hældes ud på vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes, tørres og inddampes. Til det rå 21-acetoxy-3-ethoxy-9a-chlor--lip-fluor-17a-hydroxy-D-homopregna-3,5--dien-20-on sættes i 50 ml ether under argonatmosfære en opløsning af 4 g kaliumacetat og 4 g vand i 36 ml eddikesyre. Til denne blanding ledes gennem en centerglasplade 500 mg chlorgas. Der omrøres i yderligere ca. 15 minutter ved stuetemperatur, hvorefter blandingen hældes ud på isvand, ekstraheres med methylenchlorid, vaskes med vand, tørres og inddampes.
Der fås en blanding af 21-acetoxy-^ , 9oc-dichlor-113-fluor-17a-hydro-xy-D-homopregn-4-en-3,20-dion som hovedprodukt og i mindre mængde det tilsvarende 6<x-chlorderivat. Ted chromatografi på silicagel fås begge isomerene i ren form.
Eksempel 17.
Til 15 g 21-acetoxy-6p,9a-dichlor-l^-fluor-17a-hydroxy-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion i 70 ml eddikesyre sættes 1 ml 30%1s hydrogen-bromid i iseddike, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetenqperatur. Efter tilsætning af 2 ml pyridin inddampes blandingen. Remanensen oparbejdes med methylenchlorid og natriumhydrogencarbonatopløsning på sædvanlig måde. Efter filtrering på silicagel fås 1,3 g 21-ace-toxy-6a,9a-dichlor-lip-fluor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20--dion; UV-spektrum: &23S ~ 44500.
Eksempel 18.
500 mg 21-acetoxy-5a,60,9a-trichlor-lip-fluor-17a-hydroxy-D-homo-pregnan-3,20-dion og 500 mg tørt kaliumacetat omrøres i 5 ml acetone i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud på vand og ekstraheres med methylenchlorid. Der vaskes med vand, tørres og inddampes. Af acetone/hexan fås rent 21-acetoxy-6p,9cc-dichlor--118-fluor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3»20-dion; UV-spektrum: 26 142289 ^239 = ^800.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 21-Acetoxy-9a-chlor-llp-fluor-17a-hydroxy-D-homopregn-4-en-3,20--dion omsættes i methylethyldioxotan i nærværelse af katalytiske mængder af en stærk syre til dannelse af 21-acetoxy-3-ethylendioxy--9oc-chlor-lip-fluor-17a-hydroxy-D-homopregn-5-en-20-on. Denne forbindelse omsættes i chloroform med et ækvivalent chlor i carbonte-trachlorid til dannelse af 21-acetoxy-3-ethylendioxy-5a,6(3-9a-tri-chlor-lip-fluor-17a-hydroxy-D-homopregnan-20-on. Påfølgende sur hydrolyse i vandigt acetone giver 21-acetoxy-5a,6p ,9a-trichlor-l^--fluor-17a-hydroxy-D-homopregnan-3,20-dion.
Eksempel 19.
Til 2 g 21-chlor-lip-hydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on i 20 ml methylenchlorid og 50 ml tert.butanol sættes 10 mg osmiumtetroxid, 4 ml pyridin og 10 ml 1,3N N-methylmorpholinoxid/hydrogenperoxid--opløsning, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes yderligere 10 mg osmiumtetroxid og 10 ml reagensopløsning, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på vand og ekstraheres med methylenchlorid.. Der vaskes med vand, tørres og inddampes. Ted chromatografi af det rå produkt fås 21-chlor-lip,17a-dihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dion; UT-spek-trum: = 15900.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 3,lip-Diacetoxy-androsta-3,5-dien-17-on omsættes i methylenchlorid med ethylenglycol i nærværelse af myresyreorthoester og p-toluen-sulfonsyre ved stuetemperatur til dannelse af 3,HP-acetoxy-17,17--ethylendioxy-androsta-3,5-dien; smeltepunkt 183 - 186°C; [a]p = 112° (c = 0,104 i dioxan); = 19700.
Denne 17-ketal reduceres i tetrahydrofuran/methanol med natriumbor-hydrid til dannelse af llp-acetoxy-17,17-ethylendioxy-33-hydroxy-androst-5-en; smeltepunkt 125 - 126°C; [a]D = -66° (c = 0,102 i dioxan).
27 142289
Ved spaltning af ketalen i vandigt acetone med p-toluensulfonsyre fås lip-acetoxy-3p-hydroxy-androst-5-en-17-on; smeltepunkt 193 - 195°C; [a]^ = -4° (c - 0,102.i dioxan).
Dette 17--ketosteroid omsættes med dimethylsulfoxoniummethylid i dimethylformamid til dannelse af 21-nor-lip-acetoxy-17,20-epoxy-3P“ -hydroxy-pregn-5-en; smeltepunkt 155 - 156°C; [a]D = -52° (c = 0,103 i dioxan).
Epoxidet omsættes i alkohol og koncentreret ammoniak i en autoklav til dannelse af l^-acetoxy-17$-aminomethyl--30,17^-dihydroxy-androst--5-en. Med natriumnitrit i iseddike og vand fås deraf Ιΐβ-acetoxy--3P~hydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on; smeltepunkt 230 - 232°C; [α]^ = -121° (c = 0,103 i dioxan).
Ved hydrolyse af 11β-acetatet i kogende methanolisk kaliumhydroxidopløsning fås 3β ,l^-dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on; smeltepunkt 234 - 236°C; [cc]D = -143° (c = 0,107 i dioxan).
3β,lip-Dihydroxy-D-homoandrost-5-en-17a-on i dijnethoxyethan omsættes ifølge ¥ittig-Horner til dannelse af 3β,ΙΙβ-dihydroxy-D-homopregna--5,17a-dien-21-syreethylester og videre med 1ithiumaluminiumhydrid til dannelse af ,11βf21~trihydroxY-O~homopregna-5,17a-dien. Med triphenylchlormethan fås deraf 3β,11β-dihydroxy-21-triphenylmethoxy--D-homopregna-5,17a-dien.
Ved oxidation ifølge Oppenauer og påfølgende spaltning af triphenyl-methyletheren fås 11β,21-dihydroxy-D-homopregna-4,17a-dien-3-on.
Med triphenylphosphin og carhontetrachlorid i dimethylformamid reagerer denne forbindelse til dannelse af 21-chlor-l^-hydroxy-D--homopregna-4,17a-dien-3-on; UV-spektrum; ~ !5500.
Eksempel 20.
1 g 21-chlor-3P,11β,17a-trihydroxy-D-homopregn-5-en-20-on i 12 ml cyclohexanon og 30 ml toluen opvarmes til kogning. 1 ml af opløsningsmidlet afdestilleres, derefter tilsættes 1 g aluminium-tri--tert.butylat, og blandingen koges i 3/4 time under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen hældes ud på fortyndet saltsyre og ekstraheres
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en--3,20-dioner af den i patent nr. 135.722 angivne art og med den almene formel I „„ „21 Un0"-K I
2 C=0 , „ R R6 29 142289 hvor R^ betegner hydrogen, fluor, chlor, brom eller methyl, R11 q betegner hydroxy, fluor eller chlor; R betegner hydrogen, fluor, chlor eller brom, når R11 betegner hydroxy, og chlor eller brom, når R11 betegner fluor eller chlor, R21 betegner halogen eller R, når R11 betegner hydroxy, og halogen, hydroxy, acyloxy med højet 15 carbonatomer eller R, når R11 betegner fluor eller chlor; R betegner en sulfat- eller phosphatgruppe eller reeten af en di- eller tricarboxylsyre med højst 6 carbonatomer i form af et vandopløse-17a ligt salt; og R ' betegner hydroxy eller acyloxy med 1-15 carbonatomer, og den stiplede 1,2-binding er fakultativ, kendetegnet ved, at man a) i Ιΐβ-stillingen hydroxylerer et D-homosteroid med den almene formel II j3J2-R210 r^fJ?'Rl7a J 11 PI O f\ T7a hvor R betegner halogen, og R , R ' samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, ved hjælp af mikroorganismer eller deraf vundne ensymer,"eller b) tillejrer halogen, chlorundersyrling eller bromundersyrling til 9,Il-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel III CHp-R21 I 2 c=o r17& I III R6 30 142289 hvor R, R6, R17a og R21 samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, eller c) behandler et D-homosteroid med den almene formel IT CH9-R211 c=o Rl7a [p ] IT R6 hvor R211 betegner halogen eller R, og R, R^a samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor anførte betydning, med hydrogenfluorid, hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, eller d) i 1,2-stillingen dehydrogenerer et D-homosteroid med den almene formel T CHp-R21 IJ t R6 hvor R^, R^, R^, R^a og R2^ har den ovenfor anførte betydning, eller e) i 21-stillingen halogenerer et D-homosteroid med den almene formel TI ........... "— _ ___ 142289 31 R20 c=o r\z/Vs4/^n" Rl7a I VI R6 hvor R^, R^, R"^, R^a samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor 20 anførte betydning, og R betegner methyl eller hydroxymethyl, eller f) behandler et D-homosteroid med den almene formel VII r201 c=o RlVNArRl7a I VII R6 g q 11 i7a hvor R , R , R , R samt den stiplede 1,2-blndi.ng har den ovenfor 201 anførte betydning, og R betegner hydroxymethyl, halogenmethyl eller diiodmethyl, med et acyleringsmiddel, eller g) omdanner gruppen R til en gruppe -CHg-R* i et D-homosteroid med den almene formel VIII r201 -R17 a VIII R6 32 142289 6 ο τι η7a hvor R , R , R , R samt den stiplede 1,2-binding har den ovenfor 201 anførte betydning, R betegner hydroxymethyl, halogenmethyl eller diiodmethyl, og R‘ betegner en sulfat- eller phosphatgruppe, eller h) hydrolyserer en acyloxygruppe i et D-homosteroid med den almene formel I, hvor mindst ét af radikalerne R^a og R2^" er acyloxy, eller i) i 6-stillingen fluor er er, chlorerer eller .bromer er et D-homo-steroid med en af formlerne IX eller X ch2-r21 ch2-r21 I I c=o c=o βιιψΐ Ri7a Rv^S^SRl?a IX x hvor R^, R11, R17a og R21 har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner en forestret eller forethret hydroxygruppe, og, om ønsket, isomeriserer en vunden 6p-isomer til en 6a-forbindelse, eller k) underkaster et D-homosteroid med den almene formel XI CHp-R21 C=0 R3^^^l/L_ R!7a K r6 33 142289 hvor R^, R^, R11, R1^8 og R21 har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner hydroxy, fluor, chlor eller brom, HR^-fraspaltning, eller l) oxiderer 17(20)-dobbeltbindingen i et D-homosteroid med den almene formel XII CHp-R21 I 2 CH 'UlÅ XI1 hvor te, tft, R11 og samt den stiplede 1,2-binding har den oyen-for anførte betydning, til dannelse af en hydroxyketongruppering og, om ønsket, acylerer den dannede 17a-hydroxygruppe, eller m) oxiderer 3-hydroxy-Agrupperingen i et D-homosteroid med den almene formel Xiii CH?-R21 i2 11 f0 R Ac"R17a I XIII R61 hvor R*^ betegner hydrogen eller methyl, og R^, R^, R^a og R2"*" har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en 3-keto-A^--gruppering.
Priority Applications (56)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH167679A CH616950A5 (en) | 1973-03-28 | 1973-09-26 | Process for the preparation of D-homosteroids. |
| NO3800/73A NO140672C (no) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme steroider |
| DK531173AA DK142289B (da) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
| SE7313269A SE418402B (sv) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Vidareutveckling av forfaranden enligt patentet 404 530 for framstellning av d-homosteroider av pregnanserien |
| ZA00745316A ZA745316B (en) | 1973-03-28 | 1974-08-19 | Novel steroids |
| IL45516A IL45516A (en) | 1973-03-28 | 1974-08-22 | 3,20-dioxo-17aalpha-hydroxy-d-homopregn-4-enes their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| AU72633/74A AU480546B2 (en) | 1973-09-26 | 1974-08-23 | Novel steroids |
| US05/501,558 US3939193A (en) | 1973-03-28 | 1974-08-29 | D-Homosteroids |
| YU2430/74A YU36745B (en) | 1973-03-28 | 1974-09-09 | Process for obtaining new d-homosteroids |
| CA209,719A CA1031323A (en) | 1973-03-28 | 1974-09-20 | D-homo-steroids |
| PH16322A PH11410A (en) | 1973-03-28 | 1974-09-23 | Novel steroids |
| IE1963/74A IE40178B1 (en) | 1973-03-28 | 1974-09-23 | Steroids of the d-homopregnange series |
| FI2767/74A FI54604C (fi) | 1973-03-28 | 1974-09-23 | Foerfarande foer framstaellning av endokrint verksamma nya d-homosteroider |
| NL7412590A NL7412590A (nl) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe osteroiden. |
| LU70979A LU70979A1 (da) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | |
| DD181284A DD115354A5 (da) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | |
| FR7432164A FR2244474B1 (da) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | |
| JP49108925A JPS595600B2 (ja) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | Ｄ − ホモステロイド ノ セイゾウホウホウ |
| EG423/74A EG11212A (en) | 1973-03-28 | 1974-09-24 | Method for preparation of new d homo steroids |
| CS7600005074A CS179948B2 (en) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Method for production of novel d-homopregn-4-ene3,20-diones |
| PL1974182344A PL95271B1 (pl) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow |
| DE2445817A DE2445817C2 (de) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | D-Homosteroide und diese enthaltende Präparate |
| GB4170774A GB1445945A (en) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Steroids of the d-homo-pregnane series |
| CS7600005076A CS179950B2 (en) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Method for production of novel d-homopregn-4-ene 3,20-diones |
| ES430370A ES430370A1 (es) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Un procedimiento para la preparacion de de-homoesteroides. |
| PL1974174320A PL95291B1 (pl) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow |
| AT771974A AT335087B (de) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Verfahren zur herstellung von neuen d-homosteroiden |
| CS7600005075A CS179949B2 (en) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Method for production of novel d-homopregn-4-ene 3,20-diones |
| CS7400006584A CS179927B2 (en) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Method for production of novel d-homopregn-4ene-3,20-diones |
| HU74HO00001726A HU172657B (hu) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Sposob poluchenija novykh d-gomo-steroidov |
| PL1974182346A PL95272B1 (pl) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow |
| BE148858A BE820304A (fr) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Nouveaux steroides |
| PL1974182348A PL95270B1 (da) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | |
| PL1974172345D PL95273B1 (pl) | 1973-03-28 | 1974-09-25 | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow |
| SU752145928A SU683630A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени -гомостероидов |
| SU752145939A SU612638A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени -гомостероидов |
| SU752145938A SU867316A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени д-гомостероидов |
| SU7502145936A SU564814A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени -гомостероидов |
| SU752145930A SU634676A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени -гомостероидов |
| SU752145940A SU635875A3 (ru) | 1973-03-28 | 1975-06-20 | Способ получени -гомостероидов |
| AR259890A AR211000A1 (es) | 1973-03-28 | 1975-08-04 | Procedimiento para la preparacion de derivados de d-homo-pregn -4-en -3, 20 dionas que tienen util actividad endocrina, especialmente anti-inflamatoria. |
| US05/629,439 US4026923A (en) | 1973-03-28 | 1975-11-06 | D-Homosteroids |
| AT561476A AT346507B (de) | 1973-03-28 | 1976-07-29 | Verfahren zur herstellung von neuen d- homosteroiden |
| AT561376A AT348165B (de) | 1973-03-28 | 1976-07-29 | Verfahren zur herstellung von neuen d- homosteroiden |
| ES455102A ES455102A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion e d-homoesteroides. |
| ES455103A ES455103A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455101A ES455101A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455107A ES455107A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455106A ES455106A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455104A ES455104A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455100A ES455100A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| ES455105A ES455105A1 (es) | 1973-03-28 | 1977-01-17 | Un procedimiento para la preparacion de d-homoesteroides. |
| YU2967/80A YU36980B (en) | 1973-03-28 | 1980-11-21 | Process for obtaining new d-homosteroids |
| YU2966/80A YU36979B (en) | 1973-03-28 | 1980-11-21 | Process for obtaining new d-homosteroids |
| JP57147864A JPS596880B2 (ja) | 1973-03-28 | 1982-08-27 | Ｄ−ホモステロイドの製造方法 |
| JP57147865A JPS5928560B2 (ja) | 1973-03-28 | 1982-08-27 | Ｄ−ホモステロイドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK170673 | 1973-03-28 | ||
| DK170673AA DK135722B (da) | 1972-03-29 | 1973-03-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 11beta,17aalfa,21-trihydroxy-D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
| CH1376473 | 1973-09-26 | ||
| CH1376473A CH596237A5 (en) | 1973-09-26 | 1973-09-26 | 9-Alpha-11-beta-dihalo-D-homo-pregn-4-en-3,20-diones |
| DK531173 | 1973-09-28 | ||
| DK531173AA DK142289B (da) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK531173A DK531173A (da) | 1975-06-23 |
| DK142289B true DK142289B (da) | 1980-10-06 |
| DK142289C DK142289C (da) | 1981-02-23 |
Family
ID=27177053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK531173AA DK142289B (da) | 1973-03-28 | 1973-09-28 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3939193A (da) |
| JP (3) | JPS595600B2 (da) |
| AR (1) | AR211000A1 (da) |
| AT (1) | AT335087B (da) |
| BE (1) | BE820304A (da) |
| CA (1) | CA1031323A (da) |
| CS (4) | CS179950B2 (da) |
| DD (1) | DD115354A5 (da) |
| DE (1) | DE2445817C2 (da) |
| DK (1) | DK142289B (da) |
| EG (1) | EG11212A (da) |
| ES (9) | ES430370A1 (da) |
| FI (1) | FI54604C (da) |
| FR (1) | FR2244474B1 (da) |
| GB (1) | GB1445945A (da) |
| HU (1) | HU172657B (da) |
| IE (1) | IE40178B1 (da) |
| IL (1) | IL45516A (da) |
| LU (1) | LU70979A1 (da) |
| NO (1) | NO140672C (da) |
| PH (1) | PH11410A (da) |
| PL (5) | PL95272B1 (da) |
| SE (1) | SE418402B (da) |
| SU (6) | SU635875A3 (da) |
| YU (3) | YU36745B (da) |
| ZA (1) | ZA745316B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036874A (en) * | 1972-03-29 | 1977-07-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homopregnanes |
| US4026923A (en) * | 1973-03-28 | 1977-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homosteroids |
| DE2349022A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| DE2349023A1 (de) * | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | Neue d-homo-steroide |
| SE427276B (sv) * | 1975-04-03 | 1983-03-21 | Hoffmann La Roche | Forfarande for framstellning av d-homosteroider |
| US4139716A (en) * | 1975-04-09 | 1979-02-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | 19-Nor-D-homopregnanes |
| DE2526372C2 (de) * | 1975-06-11 | 1983-12-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-D-Homo-20-ketosteroiden |
| NL7611162A (nl) * | 1975-10-22 | 1977-04-26 | Hoffmann La Roche | Nieuwe d-homosteroiden. |
| AT356301B (de) * | 1976-09-03 | 1980-04-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden |
| NL7802905A (nl) * | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Hoffmann La Roche | Werkwijze voor het bereiden van d-homosteroiden. |
| US4202841A (en) * | 1977-08-25 | 1980-05-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-Homopregnanes |
| DE3038855A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| JPS59181878U (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-04 | 東芝機械株式会社 | 半導体結晶引上機用シ−ドホルダ連結金具 |
| DE3409554A1 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide |
| JPS61115907U (da) * | 1984-12-30 | 1986-07-22 | ||
| CN106831920B (zh) * | 2016-12-03 | 2019-03-05 | 丽江映华生物药业有限公司 | 一种合成6-亚甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2860158A (en) * | 1954-10-18 | 1958-11-11 | Sterling Drug Inc | Compounds of the perhydrochrysene series and preparation thereof |
| US3686223A (en) * | 1968-12-26 | 1972-08-22 | Sterling Drug Inc | D-homoestratrienes |
| US3833621A (en) * | 1972-03-20 | 1974-09-03 | Richardson Merrell Inc | 3-keto-7(alpha,beta)-loweralkyl-delta5 steroids and process for preparing same |
| CH571018A5 (da) * | 1972-03-29 | 1975-12-31 | Hoffmann La Roche |
-
1973
- 1973-09-28 DK DK531173AA patent/DK142289B/da unknown
- 1973-09-28 SE SE7313269A patent/SE418402B/xx unknown
- 1973-09-28 NO NO3800/73A patent/NO140672C/no unknown
-
1974
- 1974-08-19 ZA ZA00745316A patent/ZA745316B/xx unknown
- 1974-08-22 IL IL45516A patent/IL45516A/xx unknown
- 1974-08-29 US US05/501,558 patent/US3939193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-09-09 YU YU2430/74A patent/YU36745B/xx unknown
- 1974-09-20 CA CA209,719A patent/CA1031323A/en not_active Expired
- 1974-09-23 FI FI2767/74A patent/FI54604C/fi active
- 1974-09-23 PH PH16322A patent/PH11410A/en unknown
- 1974-09-23 IE IE1963/74A patent/IE40178B1/xx unknown
- 1974-09-24 LU LU70979A patent/LU70979A1/xx unknown
- 1974-09-24 FR FR7432164A patent/FR2244474B1/fr not_active Expired
- 1974-09-24 DD DD181284A patent/DD115354A5/xx unknown
- 1974-09-24 EG EG423/74A patent/EG11212A/xx active
- 1974-09-24 JP JP49108925A patent/JPS595600B2/ja not_active Expired
- 1974-09-25 PL PL1974182346A patent/PL95272B1/pl unknown
- 1974-09-25 PL PL1974172345D patent/PL95273B1/pl unknown
- 1974-09-25 CS CS7600005076A patent/CS179950B2/cs unknown
- 1974-09-25 AT AT771974A patent/AT335087B/de active
- 1974-09-25 DE DE2445817A patent/DE2445817C2/de not_active Expired
- 1974-09-25 CS CS7600005075A patent/CS179949B2/cs unknown
- 1974-09-25 CS CS7400006584A patent/CS179927B2/cs unknown
- 1974-09-25 ES ES430370A patent/ES430370A1/es not_active Expired
- 1974-09-25 PL PL1974182348A patent/PL95270B1/pl unknown
- 1974-09-25 HU HU74HO00001726A patent/HU172657B/hu unknown
- 1974-09-25 PL PL1974174320A patent/PL95291B1/pl unknown
- 1974-09-25 GB GB4170774A patent/GB1445945A/en not_active Expired
- 1974-09-25 BE BE148858A patent/BE820304A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-25 PL PL1974182344A patent/PL95271B1/pl unknown
- 1974-09-25 CS CS7600005074A patent/CS179948B2/cs unknown
-
1975
- 1975-06-20 SU SU752145940A patent/SU635875A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145938A patent/SU867316A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145928A patent/SU683630A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145939A patent/SU612638A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU7502145936A patent/SU564814A3/ru active
- 1975-06-20 SU SU752145930A patent/SU634676A3/ru active
- 1975-08-04 AR AR259890A patent/AR211000A1/es active
-
1977
- 1977-01-17 ES ES455100A patent/ES455100A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455104A patent/ES455104A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455101A patent/ES455101A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455105A patent/ES455105A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455106A patent/ES455106A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455102A patent/ES455102A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455107A patent/ES455107A1/es not_active Expired
- 1977-01-17 ES ES455103A patent/ES455103A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-11-21 YU YU2966/80A patent/YU36979B/xx unknown
- 1980-11-21 YU YU2967/80A patent/YU36980B/xx unknown
-
1982
- 1982-08-27 JP JP57147864A patent/JPS596880B2/ja not_active Expired
- 1982-08-27 JP JP57147865A patent/JPS5928560B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3087938A (en) | 17alpha-chloro and 17alpha-bromo-progesterones | |
| DK142289B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-homopregn-4-en-3,20-dioner. | |
| US4026921A (en) | D-homosteroids | |
| US3164618A (en) | Alkylated steroids | |
| DE2314592C2 (de) | D-Homo-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
| US2959586A (en) | 11, 18-epoxy steroid compounds | |
| US3290338A (en) | 16-alkylprogesterones and their 9alpha, 11beta-dihalogeno analogs | |
| US3707537A (en) | 4-chloro-4,6-diene-6-halo or lower alkyl steroids | |
| US4026923A (en) | D-Homosteroids | |
| US4198336A (en) | Chemical process for preparing androsta-4-ene 17α-carboxylic acids | |
| US4029692A (en) | Steroid carboxylic acids and derivatives | |
| US3127425A (en) | 6, 17alpha-disubstituted 9alpha, 11beta-dihalogeno derivatives of a-ring unsaturated pregnane 3, 20-diones | |
| DE2349023A1 (de) | Neue d-homo-steroide | |
| US3290296A (en) | Process for the production of iodohydrins or of cyclic ethers derived therefrom | |
| US3009932A (en) | 6-fluoro-9alpha, 11beta- 21-trihalo-progesterones | |
| US3379745A (en) | 16-alkyl-11-desoxy steroids | |
| US3646012A (en) | Enamine salt protection of steroidal alpha beta-unsaturated ketones | |
| US3767685A (en) | Novel 11beta-halo-steroids of the oestrane series | |
| CA1061329A (en) | Steroids | |
| US3519619A (en) | 16-alkylidene pregnanes and process for their manufacture | |
| US3148184A (en) | 6, 7-dihalogenated corticoids | |
| US3352923A (en) | Novel d-nor-pregnanes and processes for their manufacture | |
| US3009938A (en) | Process for the manufacture of halogenated steroids | |
| JPS6227076B2 (da) | ||
| US4036874A (en) | D-homopregnanes |