PL95272B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza wodór, fluor, chlor, brom lub rodnik metylowy, Ru oznacza grupe hydro¬ ksylowa, fluor lub chlor, R9 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom jesli.R11 oznacza grupe hydroksy¬ lowa i chlor lub brom, jesli Ru oznacza fluor lub chlor, R91 oznacza rodnik kwasu dwu- lub trój- karboksylowego w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, natomiast R17a oznacza grupe hydroksylo¬ wa lub acyloksylowa, oraz ich 1,2-dwuhydropo- chodnych.

Wyrazenie „chlorowiec" obejmuje fluor, chlor, brom i jod. Rodnik acyloksylowy moze pochodzic od nasyconego lub nienasyconego, alifatycznego kwasu jednokarboksylowego albo tez od cykloaii- fatycznego, aryloalifatycznego lub aromatycznego kwasu jednokarboksylowego zawierajacego korzy¬ stnie az do 15 atomów wegla. Przykladami takich kwasów sa: kwas mrówkowy, octowy, piwalino- wy, propionowy, maslowy, kapronowy, enantowy, undecylenowy, oleinowy, cyklopentylopropionowy, cykloheksylopropionowy, fenylooctowy i benzo¬ esowy.

Szczególnie korzystne sa rodniki alkanoiloksylo- we majace 1—7 atomów wegla.

Ze zwiazków podstawionych w pozycji 6 uprzy¬ wilejowane sa 6a-izomery.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze D-homosteroid o wzorze 2, w którym R6, R9, R11, R17a maja uprzednio podane znaczenie a R991 o- znacza rodnik hydrofcsymetylowy, chlorowcoroety- lowy lub dwujodometylowy lub jego 1,2-dehydro- pochodna traktuje sie reaktywna pochodna kwa¬ su dwu- lub trójkariboksylowego.

Wolne grupy hydroksylowe w pozycji 17a i/lub 21 D-homosteroidu o wzorze 2 mozna acykrwac znana metoda przez traktowanie srodkiem acylu- jacym takim jak chlorek lub bezwodnik acylowy, na przyklad chlorek acetylu lub bezwodnik kwa¬ su bursztynowego, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas jak na przyklad pirydyny. Acylo- wanie grupy hydroksylowej w pozycji 17a prze¬ prowadza sie korzystnie w obecnosci kwasnego ka¬ talizatora, takiego jak kwas p-toluenosuilfonowy, HC104 lub HC1.

Selektywne wprowadzenie funkcji acylowej w pozycji 21 moze nastapic przez wymiane atomu chlorowca w pozycji 21 zwiazku o wzorze 2 na rodnik acyloksylowy, na przyklad przez ogrzewa¬ nie zwiazku o wzorze 2, w którym R191 stanowi rodnik chlorowcometylowy, z odpowiednim acyla- nem metalu alkalicznego lub amonowym w obec¬ nosci kwasu odpowiadajacego temu acylanowi, na przyklad z octanem potasowym w lodowatym kwa¬ sie octowym.

Korzystnie mozna funkcje metylowa w pozycji przeprowadzic najpierw znana metoda przez poddanie reakcji z jodem w grupe dwujodomety- Iowa i otrzymany produkt poddac reakcji ze sirod- 95 2723 95 272 4 kiem acylujacym, na przyklad z lodowatym kwa¬ sem ootowym w obecnosci zasady, takiej jak dwu- etyloamina.

D-homosteroidy o wzorze 1 sa skuteczne w wy¬ dzielaniu wewnetrznym, a zwlaszcza dzialaja prze¬ ciwzapalnie. Odznaczaja sie one selektywnoscia dzialania. ^lH-dwuchlorowcozwiazki o wzorze 1 sa na przyklad szczególnie silnie skuteczne miej¬ scowo przy slabszym dzialaniu systemicznym.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja duzo korzystniejsze wskazniki farmaceutyczne od znanych zwiazków o zblizonej budowie i podobnym kierunku dzialania.

Tak na przyklad w tescie wstrzasu antyendotok- synowego (Endocrinology, 69, 1061, 867—869) stwier¬ dzono, ze podczas gdy buirsztynian metylopredni- solonu wykazuje u szczura ED50 wynoszaca 72 y/kg, to; bursztynian D-homo-predniisolonu wykazuje Elj)60=18 y/te a bursztynian D-homo-9-fluoro- -jlrednisplonu EDW=8 y/kfi- lBa!k- wiec* nowe zwiazki wyraznie przewyzszaja zwiazki znane pod wzgledem wlasciwosci farma¬ kologicznych.

Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga miec zastosowanie jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych je w mieszaninie wraz z od¬ powiednim dla uzycia jelitowego, podskórnego lub pozajelitowego organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem, którym moze byc na przy¬ klad woda, zelatyna, guma arabska, cukier mle¬ kowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, wazelina itd. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga miec postac stala (na przyklad jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki), pólstala {na przyklad jako masci) lub ciekla na przyklad jateo roztwory, zawiesiny lub emulsje.

Ewentualnie sa one wyjalowione i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwiOzajace lub emulgujace, so¬ le do zmieniania cisnienia osmotycznego lub sub¬ stancje buforowe. Moga one tez zawierac jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje.

Jako wytyczna dla zakresu dawki preparatów miejscowych mozna przyjac okolo 0,01—H% a w przypadku preparatów systemicznych okolo 0,1— —10 mg w jednej zastosowanej jednostce.

Srodki lecznicze wytwarza sie znanym sposo¬ bem przez zmieszanie zwiazków o wzorze Iz od¬ powiednimi do terapeutycznego podawania nie¬ toksycznymi, zwykle stosowanymi w tego rodzaju preparatach stalymi i/lub cieklymi substancjami nosnymi (na przyklad z wyzej wymienionymi) o- raz ewentualnie przez doprowadzenie do zadanej postaci.

Przyklad. 880 mg 214>romo-aifri7a-dwuhy- droksy-D-homopregn-4-en-3,20-dionu, 600 mg kwa¬ su bursztynowego i 1,4 ml trójetyloaminy ogrzewa sie w 16 ml acetonu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin i w atmosferze aTgonu.

Mieszanine reakcyjna wlewa sie do rozcienczone¬ go kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Nastepnie przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z mie¬ szaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie 21-pól- bursztynian 110,17a,21-trójhydroksy-D-homopregn- -4-en-3,20-dionu.

UV: £^=15900.

Substancje wyjsciowa mozna wytworzyc znana metoda przez jodowanie llp,17a-dwuhydiroksy-D- -homopregn-4-en-3,20-dionu w pozycji 21. maja uprze¬ dnio podane znaczenie a R201 oznacza, rodnik hy- droksymetylowy, chlorowcometylowy lub dwujo- dometylowy, lub jego 1,2-deLyckopochodna trak¬ tuje sie reaktywna pochodna kwasu dwu- lub trójkarboksylowego.

CH2-R I C=0 r--R 2A 17a Hzór 1 Bltk 2910/77 r. 105 egz. A4 Cena 45 ri

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów o wzorze 1, w którym R6 oznacza wodór, fluor, chlor, brom lub rodnik metylowy, R11 oznacza grupe hydroksylowa, fluor, lub chlor, R9 oznacza wodór, fluor, chlor lub brom jesli R11 oznacza grupe hydroksylowa i chlor albo brom, jesli R1J oznacza fluor albo chlor, R21 oznacza rodnik.kwa¬ su dwu- lub trójkarboksyilbwego w postaci sold rozpuszczalnej w wodzie a J$17a oznacza grupe hy¬ droksylowa lub acyloksylowa, oraz ich 1,2-dehy- dropochodnych, znamienny tym, ze D-homosteroid o wzorze 2, w którym R6, R*,J R11, R17*