PL92076B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów, pochodnych pregnanu, o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, fuoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe hydro¬ ksylowa lub acyloksylowa, przy czym co najmniej jedna z reszt R17a i R21 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, oraz ich 1,2-dehydropochodnych.

Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte nasyco¬ nego lub nienasyconego, alifatycznego lub cykloali- fatycznego, aryloalifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego zawierajacego maksymalnie do 20 atomów wegla, korzystnie do 12 atomów we¬ gla. Przykladem tego rodzaju kwasów jest kwas mrówkowy, octowy, piwalinowy, propionowy, ma¬ slowy, kapronowy, etanokaribokisylowy, oleinowy, palmitynowy, stearynowy, bursztynowy, malonowy, fumarowy, cytrynowy, cykloheksylopropionowy, fenylooctowy i benzoesowy.

Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia takie zwiazki w których R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas R17a i R2* oznaczaja grupe hydroksylowa lub Cj-6-alkanoiloksylowa. Szczegól¬ nie korzystne sa 1,2-dehydropochodne. Ze zwiazków podstawionych w polozeniu 6 pierwszenstwo maja izomery 6a.

Zwiazki w wzorze 1 wedlug wynalazku mozna wytworzyc przez zmydlenie grupy acylofcsylowej w nowym D^homosteroidzie o wzorze 1 lub jego 16 1,2-dehydropochodnej, w którym to wzorze co naj¬ mniej jedna reszta R17a lub R21 oznaczaja grupe acyloksylowa.

Zmydlenie grupy acyioksylowej w steroidzie 0 wzorze 1 lub jego 1,2-dehydropochodnej, mozna przeprowadzic w znany sposób np. za pomoca me¬ tanolowego roztworu weglanu potasowego. Substan¬ cje wyjsciowe stosowane w tym sposobie sa niezna¬ ne.

D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endokrynowe, w szczególnosci przeciwzapalne. W próbie na „Filzpellet" na szczurach osiagnieto 40%-we zahamowanie tworzenia sie granulomów przy nastepujacym dawkowaniu: 1 ip,17aa,21-trójhydroksyHpregn-4^en-3,20-dion: 2,7 mg/tog lip,17aa,21-trójhydroksy-pregna-l,4-dion-3,20-dion: 0,9 mg/kg 11^,17aa,21-tr 6jhydroksy-9a-fluoro-pregn-4-en- -3,20^dion: 0,35 mg/kg 1ip,17aa ,21-trójhydróksy-9a^Bluorojpregna-1,4- -dien-3,20-dion: 0,05 mg/kg Produkty wedilug wynalazku moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych je w mieszaninie z orgamicznymi lub nieorganicznymi nosnikami odpowiednimi do stosowania dojelitowe¬ go, dermatologicznego lub pozajelitowego, takimi: jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mle¬ kowy; krochmal, stearynian magnezowy, talk, oleje 92 0763 92 076 4 roslinne, polialkilenoglikole, wazelina i inne. Pre¬ paraty farmaceutyczne moga byc w postaci stalej jak np. tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, pólcie¬ klej jak np. masci, lub cieklej jak np. roztwory, zawiesiny lub emulsje. W odpowiednim przypad¬ ku sa one sterylizowane I lub/i zawieraja stubstan- cje pomocnicze, jak np. srodki konserwiuijace, sta¬ bilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole dla pod¬ wyzszenia cisnienia osimotycznego lub substancije bu¬ forowe. Moga one równiez zawierac i inne wartos¬ ciowe srodki terapeutyczne.

Przyklad I. Zawiesine 955 mg octanu D-ho- mohydrokortizonu w 16" ml bezwodnego metanolu przedmuchuje sie argonem. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 250 mg weglanu potasowego w 3,5 ml wody, po czym miesza 3/4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu soli kuchennej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie, od¬ wadnia i odparowuje. Otrzymuje sie czysty D-ho- mohydirakortizon o temperaturze topnienia 245—246°C[aJD= 1430 (c=0,102 w dioksanie) €242 = 15850.

W ten sam sposób otrzymuje sie: z 21-acetyloksy-D-homoprednizOlonu: DHhomoprednizolon o temperaturze topnienia 250°C (rozklad) [a]D= + 1'05° (c = 0yli0ll w dio¬ ksanie), £242 = 14400, z 21-acetyloksy' D-homo-9a-fluoro-hydrokortizonu: D-hoino-9a^flruoro-hydrokortiizon o temperaturze topnienia 239—241°C [a]n = +131° (c = 0,102 w dioksanie), e2s9 === 16820, z 21-acetyloksy-D-homo-9a-fluoro-prednizolonu: D-homo-9a-fluoro^prednizoilon o temperaturze - topnienia 241^246°C (rozklad)r[a]D = + 101° c = 0,097 w dioksanie), £238 = 14540, z 21-acetyl)okisy-6a-fluoro-D-homohydrokortizonu: ea-fluoro-D-homohydrokortizon o temperaturze topnienia 2i33-J2350C, [a]D = +M1O0 (c = 0,103 w dioksanie), £286 = 13400 ( z pomiaru), z 21-acetyloksy-6a-fluoro-D^homopredni^onju: 6a-fluoro-D-homopredniEolon o temperaturzie top¬ nienia 261^204°C [a]D = +93° (c = 0,106 w dio¬ ksanie), £241 = 15200.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych D-homosteroidów o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja grupe hydroksylowa lub acyloksy- lowa, przy czym co najmniej jedna z reszt R17* lub R21 oznacza grupe hydroksylowa, oraz ich 1,2-de- hydropochodnych, znamienny tym, ze zmydla sie grupe acyloksylowa w DHhomosteroidzie o wzorze 1, lub jego 1,2-dehydropochodnej, w których co naj¬ mniej jedna z reszt R17a lub R2* oznacza grupe acyloksylowa.

2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania D^homosteroidu o wzorze 1, lub jego 1,2-dehydropochodnej, w którym to wzorze R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru zas reszte acylowa stanowi reszta C1-6-alkanoilowa, stosuje sie jako substancje wyjsciowa D-homoste- roid o wzorze 1, w którym R8 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas reszte acylowa stanowi reszta Cj-g-alkanoilowa. CH2R* #m Wzór 1 Cena 10 zl PZGraf. Koszalin D-TO6 naklad 105. Format A-4