PL98710B1 - Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-hqimosteroidów, pochodnych pregna- nu, o wzorze 1, w którymi R6 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 o- znacza atom chloru lub bromu, zas R17a i R21, nie¬ zaleznie od siebie, oznaczaja grupe hydroksylowa lub acyloksylowa, oraz ich 1,,2-dehydropochodinych.

Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte nasy¬ conego lub nienasyconego, alifatycznego lub cyklo- alifatycznego, aryloalifatyicznego lub aromatyczne¬ go kwasu karboksylowego zawierajacego maksy¬ malnie do 20 atomów wegla, korzystnie do 12 ato¬ mów wegla. Przykladem tego rodzaju kwasów jest kwas mrówkowy, octowy, piwalinowy, propiono- wy, maslowy, kapronowy, etanokarboksylowy, o- leinowy, palmitynowy, stearynowy, bursztynowy, malonowy, fumarowy, cytrynowy, cykloheksylo- propionowy, fenylooctowy i benzoesowy.

Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia takie zwiazki, w których R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas R17a i R21 — oznaczaja grupe hydroksylowa lub C1-6 — alkanoiloksylowa.

Szczególnie korzystne jednak sa 1,2-dehydropo- chodne. Ze zwiazków podstawionych w polozeniu 6 pierwszenstwo maija izomery 6a.

Zwiazki o wzorze .1 wedlug wynalazku mozna wytworzyc przez przylaczenie kwasu podehlorowe- go lub podbromawego do podwójnego wiazania 9, 11 nowych D-ihomosteroidu o wzorze 2 lub jego l,2^dehydropochodnej. Dla przeprowadzenia tej re- akcji, celowo jest rozpuscic wyjsciowy steroid w odpowiednim dla niego rozpuszczalniku np. w e- terze, takim jak tetrahydrofuran, lub dioksan, w weglowodorze chlorowanym, np. w chlorku mety¬ lenu lub chloroformie, lub tez w ketonie, np. w acetonie, a nastepnie podzialac nan kwasem pod-- chlorawym lub podbromawym. Kwasy te, podchlo- rawy i podbromawy, tworza sie samorzutnie w mieszaninie reakcyjnej, np. z Nnbromo- lub N- -chloroaimidów lub -amidów, np. z N^cMorosukey- nimidu lub NHbromoacetamiidu i mocnych kwasów korzystnie kwasu chlorowego.

Zwiazki wyjsciowe dla podanego sposobu, o ile nie sa znane lub nie opisane nizej, mozna wytwo¬ rzyc analogicznie znana metoda lub tez opisana nizej.

D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endokrynowe, w szczególnosci przeciwzapalne. W tescie, w którym podj skóre wprowadza sie skra¬ wek filcu, na szczurach osiagnieto 40^/o zahamo¬ wanie tworzenia sie ziarniniaka przy nastepuja¬ cym dawkowaniu: < Ll^,17aa,21-trójihydroksy-ipregn-4-en-3,20-dion: 2,7 mg/kg ll^,17a«,21^trójihydroksy-preg[na-il,4Hdien-3,20ndion: 0,9 mg/kg l!l^,,17a«,21^tirójhydroksy^9ia^fluoroHpregn^4-en-3,20- -diom: 0,35 mg/kg lli/?,17aa,21^tróJLhyidroksy-9«-fIuoro-pregina-l,4Hdien- -3,20Hdion: 0gO5 mg/kg 987103 98710 4 substancje buforowe. Moga one równiez zawierac i inne wartosciowe substancje terapeutyczne.

Przyklad I. 1,25 g D-Lho)mo-21-acetoksy-17aa- -hydroksypirosna-4,9{ll)-dien-3,20-dionu rozpuszcza sie w 53 ml dioksanu, miesza z Ii0,5 ml wody, 835 mg N^bromoacetaimidu i 5,55 ml 10%-go kwasu chlorowego i miesza w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 4,5 g siar¬ czynu sodowego i 90 ml wody. Po krótkim wymie¬ lo szaniu ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i prze¬ myca woda, odwadnia nad siarczanem sodowym i odparowuje. Droga chromatografii cienkowar¬ stwowej otrzymuje sie -czysty D-homo-21-aceto- ksy^lli/9,17a«Hdwuhydro'ksy-9«-bromo^pregn-4-en- -3,20wdion.

Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w naste¬ pujacy sposób: Octan D-homohydrokortizonu dehydratyzuje sie w dwiumetyloformamidzie w obecnosci pirydyny w temperaturze podwyzszonej z chlorkiem metano- sulfonilu. Otrzymuje sie D-ho'mo-21-acetoksyHl7aa- -ihydroksy^pregna^^Oll)-dien-3,20^dion o tempera¬ turze topnienia 238°—240°C [a]D = +71° (c = 0,104 w dioksanie), £239=116750. ¦ P r z y k l a d II. W sposób analogiczny jak w przykladzie I z D-homo^21-aicetoksy-17aa-hydro- ksyHpregna-l,4,9(l!l)^trien-3,20^tionu otrzymuje sie D4iomo-21 -acetoksy^11^,17ao^dwuhydroksy-9a-bro- mo-pregna-l,4Hdion-3,20-dion o temperaturze top- nienia 188°—190°C, [«]D = -^1° (c = 0,084 w dio¬ ksanie) f238 = 1671010.

Substancje wyjsciowa otrzymuje sie z D^homo- , -21-acetoksyHprednizolionu w sposób analogiczny jak w druigfiej czefsci przykladu I.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja pod wzgledem farmakolo- gicznyim znane zwiazki o podobnej budowie i zbli¬ zonym kierunku dzialania.

Na przyklad wiadomo z publikacji Fieser i in¬ ni „Steroids" (1959) str. 5.84 i 698 oraz z J. Am.

Chem; Soc. 80 (1958) 3398, ze D-homosteroid, na przyklad octan Dnhoimokortizoinu, jest mniej czyn¬ ny biologicznie, niz odpowiedni zwiazek o piecio- czlonowym pierscieniu D, to jest octan kortizonu.

Niespodziewanie stwierdzono, ze otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku D-homosteroidy szeregu 17a/^pregnanu o strukturze ll/?-hydroksy-3-keto- -zl4 (lub A1**-) sa kortikoiidami o wysokiej czynno¬ sci biologicznej. I tak np. 9a-chloro-17aia,21^dwu- aoetaksy-ll/^hydroksy-D-homoHpregna-l,4-dien- -3,20Hdion, stanowiacy przyklad zwiazku o wzo¬ rze 1, jest 7-krotnie aktywniejszy od hydrokorti- zonu. Ponizej podaje sie wyniki testu na dzialanie przeciwzapalne.

Znajdujacym sie pod narkoza samicom szczurów o wadze 90—'110 g implantuje sie pod skóre na lo¬ patce skrawki filcu. Kazda dawke bada sie ¦ na przykladzie 5 zwierzat. Badane substancje podaje sie per os 2 razy dziennie w ciagu 4 dni. Nastepnie zwierzeta usmierca sie, a utworzone ziarniniaki usuwa, suszy i wazy. Wyniki zebrane sa w po¬ nizszej tablicy, przy czym ED4q oznacza dawke, przy której wystepuje zmniejszenie, tworzenia sie ziarniny o 40°/o w stosunku do zwierzat z nietrak- towanej grupy kontrolnej.

Zwiazek fhydrokortizon D^homokortizon 9a-iChloro^l7aa,21-dwu- acetoksy- iksy-D^homo-pregna- Jl,4^dien-3,20Hdion ED40 (mg/kg) f 30. 100 - 4,0 » Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga znalezc zastosowanie jako srodki leczni¬ cze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych je w mieszaninie z organicznymi lub nieorganicznymi nosnikami odpowiednimi do stosowania dojelitowego, dermatologicznego lub pozajelitowego, jak np. woda, zelatyna, guma a- rabska, cukier mlekowy, krochmal,, stearynian ma¬ gnezowy, talk, oleje roslinne, glikole polialkileno- we, wazelina i inne. Preparaty farmaceutyczne moga byc w postaci stalej, np. jako tabletki, dra¬ zetki, czopki, kapsulki, pólcieklej, jak np. masci, lub cieklej, jak np. roztwory, zawiesiny lub emul¬ sje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, jak np. srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, so¬ le dla podwyzszenia cisnienia osmotycznego lub

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe li Sposób wytwarzania D-homolsteroidów o wzo¬ rze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, RD oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, Rm i R21 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe hydroksylowa lub acyloksylolwa, oraz ich !y2-dehydropochodnyich, znamienny tym, ze do podwójnego wiazania 9,111 D-hiomoteteroidu o wzo¬ rze 2, w którym R6, R17a i R21 maja znaczenie wy¬ zej podane, lub jego 1,2-dehydropochodnej przy¬ lacza sie kiwas podichlorawy lub podbrolmawy.

2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-homo-2il-acetoksy- -lili^,l(7aaHdwuhyd!roksy-9«-ibromo-|pregna-ill,4-dien- -3,2i0-dioinu, do podwójnego wiazania 9,lil D-homo- '2ll-aicert;olksy-l!7aa-hydroikisy-pregna^l,4,9i(ll|l)-trien- -3,2i0-dionu przylacza sie kwas podbromajwy. . .

3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze w przyipadku wytwarzania ^a-chloro^l^aa^li-dwu- acetdfksy-illi/jHhjrdrotosy-D-homoipregna-Jl^^dien- -3i,20Hdionu, do podwójnego wiazania 9,11 17aa, 21- ^dwuacetoiksyHDnhomo-(p.regna-l^fllJlHrien^^O-- -idianu przytlacza sie kwas podcMorawy. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 I98710 O' HO. H3C H3C CI-LR I 2 C=0 2\ x <; . tr WZC5R 1 -R 17a HX CT H3C :kr i 2 c=o 21 -R ,17a R° WZÓR 2