PL92130B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwairza- nia nowych D-hoimosteroidów, pochodnych preg- nanu, o wzorze 1, w którym Re oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja, niezaleznie od siebie gru¬ pe hydroksylowa lub acyloksylowa, przy czym co najmniej jedna z reszt R17* lub R21 oznacza grupe acyloksylowa oraz ich 1, 2Hdehydropochodnych. ^ Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte na¬ syconego lub nienasyconego, alifatycznego lub cykloalfatycznego, aryloalifatycznego lub aroma¬ tycznego kwasu karbokaylowego zawierajacego maksymalnie do 20 atomów wegla, korzystnie do 12 atomów wegla. Przykladem tego rodzaju kwa¬ sów jest kwas mrówkowy, octowy, piwalinowy, propionowy, maslowy, kapronowy, etanokarboksy- lowy, oleinowy, palmitynowy, stearynowy, bur¬ sztynowy, malonowy, furfiarowy, cytrynowy, cy- kloheksylopropionowy, fenylooctowy i benzoesowy. Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia takie zwiazki, w których R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas R17a i R21 oznaczaja grupe hydroksylowa lub Ci_6 alkanoiloksylowa. Szcze¬ gólnie korzystne sa 1, 2-dehydropochodne. Z po¬ sród zwiazków podstawionych w polozeniu 6 pierwszenstwo maja izomery 6a. Zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku mozna wytworzyc przez acylowanie grupy 17a- lub 21- hydroksylowej w nowym D-homosteroidzie o wzo¬ rze 2, lub w jego 1, 2-dehydropochodnej. Acylowania wolnych grupy hydroksylowych w polozeniu 17a- lub 21- w D-homosteroidzie- o wzorze 2 lub w jego 1, 2-dehydropochodnej mozna dokonac za pomoca srodków acylujacych, takich jak chlorek lub bezwodnik acylu, np. chlo¬ rek acetylu, w obecnosci sroclków wiazacych kwasy, jak np. pirydyna. Acylowanie grupy 17a-hydroksylowej prowadzi sie celowo w obecnosci kwasnego katalizatora, np. w kwasie p-toluenosulfonowym. Substancje wyjsciowe dla podanego sposobu, sa nieznane. D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endokrynowe, w szczególnosci przeciwzapalne. W próbie na „Filzpellet" na szczurach osiagnieto 40% zahamowanie tworzenia sie granulomów przy nastepujacym dawkowaniu: 11{5, 17aa, 21-trójhydroksy-pregn-4-en-3, 20-dion: 2,7 mg/kg lip , 17aa, 21-trójhydroksy-pregna-l, 4-dien-3, -dion: 0,9 mg/kg lip, 17aa, 21-trójhydroksy-9a-fluoro-pregn-4- -en-3, 20-dion: 0,35 mg/kg lip, 17aa, 21-trójhydroksy-9 4-dien-3, 20-dion: ,0,05 mg/kg Produkty wedlug wynalazku moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych je 92 13092 130 w mieszaninie z organicznymi lub nieorganiczny¬ mi nosnikami odpowiednimi do stosowania doje- litowego, dermatologicznego lub pozajelitowego, takimi jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, krochmal, stearynian magnezo¬ wy, talk, oleje roslinne, polialkilenoglikole, waze¬ lina i inne. Preparaty farmaceutyczne moga byc w stanie stalym, jak np. tabletki, drazetki, czopki, kapsulki; pólcieklym, jak np. masci; lub cieklym, jak np. roztwory, zawiesiny lub emulsje. W od¬ powiednim przypadku sa one sterylizowane lub/i zawieraja substancje pomocnicze takie, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emul¬ gujace, sole dla zwiekszenia cisnienia osmotycz- nego lub substancje buforowe. Moga one równiez zawierac i inne, wartosciowe substancje terapeu¬ tyczne. Przyklad I. 500 mg D-homohydrokortizonu miesza sie w ciagu doby z 2 ml pirydyny i 2 ml bezwodnika kwasu octowego. Mieszanine wlewa sie do rozcienczonego wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstra¬ kty przemywa sie woda, odwadnia i odparowuje. Otrzymuje sie czysty octan D-homo-21-acetoksy- -17{l, 17a-dwuhydroksy-pregn-4-en-3, 20-dionu o temperaturze topnienia 212°—213°C. [a]D=H-l45° (c=0,104 w dioksanie). PL PL PL PL PL PL PL