NO781884L - Forbindelser fra pregnanrekken med 19-plasert oksygenfunksjon, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

Forbindelser fra pregnanrekken med 19-plassert oksygenfunksjon, fremgangsmåte til deres frem-

stilling og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.

Oppfinnelsen gjenstand er i første rekke farmasøy-tiske preparater inneholdende minst en steroidforbindelse fra pregnan-rekken og med formel:

1 2

hvori R betyr et hydrogenatom og R betyr en a-orientert lavere

1 2

alkanoyltiogruppe, eller R og R betyr sammen en karbon-karbon-binding eller en a- eller 3-orientert metylenrest, R 3betyr en fri eller med en lavere alkyl foretret eller med en lavere alkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en formylgruppe, en karboksylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, og R<4>betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, og/eller et tilsvarende salt og/eller et 1,2-dehydroderivat herav. Oppfinnelsens gjenstand er videre også fremgangsmåte til fremstilling av disse preparater, samt den terapeutiske anvendelse av disse forbindelser og preparater hos varmblodsdyr, spesielt mennesker.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen ut-merker seg- ved gunstige biologiske egenskaper. Spesielt har de en sterk aldosteron-antagonostisk virkning, idet de nedsetter den på grunn av aldosteron frembragte overmåtige natrium-retensjon og kalium-ekstresjon. Derfor finner de som kaliumsparende diuretika en viktig anvendelse i terapi av sykdommer som følges av forstyrret mineral-vann-likevekt, f.eks. ved behandling av hjerteinsuffisiens, rytmeforstyrrelse på grunn av kaliummangel, ved Cor pulmonale, lever-cirrhose, Ascites-Prophylaxe, diabetes mellitus og Hypertonie.

Som steroider med aldosteron-antagonisierende virkning er det hittil spiroksan-derivater, jfr. f.eks. Fieser og Fieser: Steroids, side 708, (Reinhold Publ. Corp., New York, 1959) og britisk patent nr. 1.041,534. Kjent er også analogt virksomme tilsvarende 173-hydroksy-21-karboksylsyrer og deres salter,jfr. f.eks. US-patent 3.849.404. Hittil i terapien anvendte forbindelser av denne type har imidlertid en betraktelig ulempe, idet de har en viss seksual-spesifikk aktivitet som utvirker seg ved den vanlige langvarige terapi før eller senere. Spesielt uønsket er da forstyrrelser som er å tilbakeføre på den antiandrogene virkning av de kjente antialdosteron-preparater.

Det. er også vanlig kjent at 21-hydroksy-pregn-4-en-3,20-dion (desoksycorticosteron) og dets 21-estere som alle har en analog grunnstruktur (4,5-umettet 3-keton, hydroksyacetyl-sidekjede) som forbindelsen ifølge oppfinnelsen har, en aldosteron lignende fysiologisk virkning, dvs. spesielt natrium-retensjon og kalium-ekskresjon. Også selve aldosteron har dette karakteristiske strukturtrekk. Fysiologisk virkning av samme type ble også fastslått ved 19-hydroksydesoksycorticosteron (19,2 0-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion) utgjorde imidlertid bare ca. 4% av virksom-heten av 19-usubstituert grunnstoff (desoksycorticosteron),jfr. J.Org.Chem. 31, 2427 (1954). Ved andre kjente 19-oksygenerte analoge av desoksycorticosteron som slike med lOB-acetoksymetyl-, 103-formyl- eller 103-karboksylgruppe, ble det ikke omtalt biologisk virkning; disse forbindelser ble bare anvendt som mellomprodukter.

Likeledes som mellomprodukter, resp. utgangsstoffer uten enhver biologisk virkning, ble det foreslått enkelte av noen forbindelser av den med formel I karakteriserte type. Således ble det i beskrivelsen i US-patent nr. 3.250.792 nevnt forbindelse

12 3

med formel I, hvori R og R sammen danner en C-C-binding, R betyr en hydroksymetyl- eller formylgruppe og R 4betyr et acyl, som mulige mellomprodukter for tilsvarende 19-norsteroider. Som utgangsstoffer til direkte overføring i tilsvarende 19-norsteroider, ble det foreslått forbindelser med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen danner en C-C-binding, R 3 betyr formylgruppen og R 4 hydrogen eller

acyl i det tyske Offenlegungsschrift 2.014.244. I US-patent nr. 3.849.402 er det angitt en generell formel av et steroid-4,6-

dien, under hvis tallrike betydninger av substituentene i 10"3-

og 173-stilling også er å finne slike som ville tilsvare de enkelte trekk ved forbindelsene med ovennevnte formel I, f.eks. hvori R"^

og R 2 sammen danner en C-C-binding eller R 3 betyr en hydroksymetylgruppe som også kan være foretret med lavere alkyl eller forestret med en acetyl-, trialkylacetyl-, monohalogenacetyl-

eller trihalogenacetylrest, eller R 4 betyr en av disse acetylrester. Disse strukturelementer ble imidlertid ikke kombinert således at

de i en snevrere eller mer spesielt utvalg ville vedrøre•en av forbindelsene med formel I. Tilsvarende anvendelse for analogtkarakterisertutgangsstoff er også å finne i DOS 2.455.272, her ble imidlertid blant utgangsstoffer for oppbygning av cardenolid-lactonringen foreslått spesifikt 19-acetoksy-21-hydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, det mangler imidlertid derved enhver henvis-

ning med hensyn til opprinnelse eller fremstillingsmetode, samt fysikalske data for stoffet. Ikke i noen av disse fire patenter befinner det seg noen omtalte av en biologisk virkning eller an-tydning av en farmasøytisk anvendelse.

Ved biologisk undersøkelse i dosisområdet på ca.

5-50 mg/kg ble det nu funnet at de 19-oksygenerte forbindelser av ovennevnte karakteristiske formel I overraskende har en utpreget aldosteron-antagoniserende virkning, idet den uønskede bivirkning på seksualhormon-husholdningen som man iakttar ved de tidligere antialdosteron-preparater, praktisk talt uteblir. Således ut-

folder f.eks. 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat og -19,21-diacetat, samt 7a-acetyltio-19,21-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion-19-acetat en tydelig aldosteron-antagoniserende virkning ved ca. 5 mg/kg peroral (Kagawa-prøve med adrenalektomerte hannrotter), hvorimot en påvisbar anti-androgen virkning ennu uteblir ved doser på over 50 mg/kg peroral (kastrerte, med testoste-ronpropionat behandlede hannrotter). Ved 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion ligger den midlere antialdosteron-virksomme dosis ved ca. 5 mg/kg, idet det ikke kunne påvises noen seksual-spesifikk bivirkning, f.eks. slike i henhold til nevnte prøve på kastrerte rotter, ennu etter tre gangers peroral administrering av doser på hver gang 60 mg/kg.

Blant de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen

er det å fremheve de som minst inneholder en forbindelse med formel I,

12 3

hvori R og R har ovennevnte betydning, R betyr en fri eller med lavere alkanoyl forestret hydroksymetylgruppe og R<4>betyr hydrogen eller acyl, fortrinnsvis slike som er 1,2-mettet.

Spesielt foretrukket er slike preparater som minst

1 2 inneholder en 1,2-mettet forbindelse med formel I, hvori R og R sammen betyr en karbon-karbon-binding, R 3 betyr en hydroksymetyl-eller laverealkanoyloksymetyl-gruppe og R<4>betyr hydrogen eller laverealkanoyl, fremfor alt imidlertid slike, hvori R 3 betyr en hydroksymetylgruppe og R<4>betyr hydrogen, eller R^ er en lavere-alkanoyloksymetylgruppe og R 4 er lavere alkanoyl, idet laverealkanoylrester avledet av lineære laverealkansyrer er helt spesielt foretrukket. Spesifikt skal det nevnes preparater inneholdende 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, dets 19-acetat, 21-acetat eller 19,21-diaCetat.

Spesielt foretrukket er også preparater inneholdende minst en 1,2-mettet forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr

2 3

hydrogen, R betyr a-acetyltio, R betyr hydroksyrnety1, laverealkanoyloksymetyl, spesielt acetoksymetyl, eller lavere alkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, og R 4 betyr hydrogen eller laverealkanoyl, spesielt acetyl, fremfor alt slike som inneholder 7a-acetyltio-19,21-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, dets 19-acetat, 21-acetat eller 19,21-diacetat.

Spesielt foretrukket er videre også preparater inneholdende minst en 1,2-mettet forbindelse med formel I, hvori R"<1>"

og R 2 sammen betyr en f^-plassert metylen-gruppe, R 3betyr hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl, spesielt acetoksymetyl, laverealkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, og R<4>betyr hydrogen eller laverealkanoyl, spesielt acetyl, fremfor alt slike som inneholder 19,21-dihydroksy-6B,7B-metylen-pregn-4-en-3,20-dion, dets 19-acetat, 21-acetat eller 19,21-diacetat.

Vanligvis er de preparater foretrukket som minst inneholder en av de videre nedenfor spesielt fremhevede forbindelser med formel Ia.

Oppfinnelsens gjenstand er også fremgangsmåte til fremstilling av 19-oksygenerte steroider av pregnan-rekken av den innledningsvis karakteriserte formel I, spesielt av forbindelser med formel Ia:

hvori R betyr et hydrogenatom og R en a-i' o•rientert laverealkanoyltiogruppe eller R 1 og R 2 betyr sammen en karbon-karbon-binding eller en a- eller 6-orientert metylenrest, Ra^ 3 betyr en fri eller med en lavere alkyl foretret eller med en lavere alkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe og R<4>. betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, samt av tilsvarende salter og 1,2-dehydroderivater, samt disse forbindelser selv innbefattende saltene og 1,2-dehydroderivatene. Herved er det å fremheve forbindelser med formel Ia, innbefattende tilsvarende 1,2-dehydroderivater, hvori R 1, R 2 , R 3 og R 4 har ovennevnte betydninger, med a 12 den•forholdsregel at i 1,2-mettede forbindelser, hvori R og R betyr en C-C-binding og R4 betyr en acylrest Ac, R3 betyr en med en lavere alkyl foretret eller ved en lavere alkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe, og i 1,2-mettede forbindelser,hvori R 1 og R 2 betyr en C-C-binding og R<4>betyr hydrogen, R<a>3betyr en fri eller fortrinnsvis en med et laverealkyl foretret eller ved en fra acetyl forskjellig laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe, eller en lavere alkoksykarbonyl. Blant disse forbindelser er fortrinnsvis 1,2-mettede forbindelser med formel Ia, hvori R 1 og R 2har ovennevnte betydning, R a3 betyr en fri eller ved laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe og R betyr hydrogen eller acyl Ac, spesielt med den for-1 2

holdsregel at i forbindelser, hvori R og R sammen danner en C-C-binding og R<4>betyr en acylrest Ac, R3 er en laverealkanoyloksy-12 4 metylrest, og hvori R og R sammen danner en C-C-binding og R betyr et hydrogenatom, er R a3en fri eller med et fra acetyl forskjellig laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe.

Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel Ia, 1 2 12 hvori R betyr hydrogen, og R betyr a-acetyltio eller R og R sammen danner en 3-orientert metylengruppe, R a3betyr hydroksymetyl, laverealkanoyloksymetyl. eller laverealkoksykarbonyl, spesielt metoksykarbonyl, og R<4>betyr hydrogen eller laverealkanoyl, idet det som laverealkanoylrester i symbolene R S3 L og R 4 spesielt kommer i betraktning lineære laverealkanoylrester, fremfor alt acetyl.

Helt spesielt foretrukket er også forbindelser med formel IA:

hvori R1 A betyr en lavere akanoylrest og Ra 2 betyr en acylrest Ac, eller Ra er en fra acetyl forskjellig lavere alkanoylrest og

2 12

RA et hydrogenatom eller R^ og R^ hver betyr et hydrogenatom, idet som en acylrest Ac er foretrukket en laverealkanoylrest, og blant laverealkanoylrester lineære laverealkanoylrester, spesielt acetylresten er spesielt foretrukket. Spesielt å fremheve er 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion og 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-diacetat, samt alle i eksemplene nevnte forbindelser med formel I, resp. Ia.

Når det ikke er angitt annet, refererer uttrykket "lavere" anvendt i forbindelse med definisjonen av en forbindelse eller en substituent seg til en forbindelse eller en substituent inneholdende ikke mer enn 4 karbonatomer.

I ovennevnte formel I, avleder acylresten Ac seg fra de i steroidkjemien vanlige karboksylsyrer, f.eks. fra alifatiske monokarboksylsyrer med 1-8 C-atomer, som valerian-, isovalerian-, trimetyleddik-, hexan , 2 2-dimetylsmør- og heptan-syre, og spesielt fra rettlinjede eller forgrenede lavere alkansyrer, som maursyre, propionsyre, smøresyre, isosmørsyre og fremfor alt eddiksyre. Man kan imidlertid også anvende syrer som er umettet og/eller er substituert på vanlig måte, f.eks. fenyl- og cyklohexyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, B-cyklopentylpropionsyre, halogeneddiksyre, som kloreddiksyre og trifluoreddiksyre, amino-eddiksyre, a- eller B-oksypropionsyre, benzosyre og alifatiske dikarboksylsyrer som ravsyre og glutarsyre, eller ftalsyre, hvis annen karboksylgruppe kan foreligge som salt, f.eks. med et alkalimetall som kalium eller natrium.

En laverealkanoyltiogruppe avleder seg fra de nevnte laverealkansyrer, fremfor alt er den acétyltiogruppen.

En laverealkylrest er fortrinnsvis en slik.med rett-linjet karbonkjede, f.eks. etyl, propyl, butyl og spesielt metyl. Foretrukkede laverealkoksyrester tilsvarer de nevnte foretrukne laverealkylrester, spesielt foretrukket er metoksyresten.

De av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som inne-

holder en fri karboksylgruppe, kan som allerede nevnt også foreligge i form av deres salter. Som salter kommer det i betraktning spesielt metall- og ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, for eksempel natrium-, kalsium-, magnesium- og fortrinnsvis kaliumsalter, resp. ammoniumsalt avledet av ammoniakk eller en egnet, fortrinnsvis fysiologisk tålbar organisk nitrogenholdig base. Som base kommer det såvel i betraktning aminer, som lavere-alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, di-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyt etyl)-amin, cykloalkylaminer, f.eks. dicyklohexylamin, eller benzyl-aminer, f.eks. benzylamin og N,N1 ^.dibenzyletylendiamin, som også nitrogenholdige heterocykliske forbindelser, f.eks. slike av aroma-tisk karakter som pyridin eller kinolin, eller slike med en minst delvis mettet héterocyklisk ring, som N-etylpiperidin, • morfolin, piperazin eller N,N<*->dimetylpiperazin. ;Fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelsene.med ovennevnte formler. I resp.. Ia, samt av tilsvarende salter og 1,2-dehydroderivater er i og for seg kjent som vanlige metoder i steroidkjemien. ;Forbindelser med formel I fåes når en-tilsvarende forbindelse av 17a-pregnan-rekken med formel II: ; 12 3 4 ;hvori R , R , R og R har ovennevnte betydning, isomeriseres, idet de behandles med et enoliserende middel i Et enoliserende middel er eksempelvis en sterk base, som et kvaternært organisk hydroksyd, f.eks. tetraetylammoniumhydroksyd eller N,N-dimetylpiperidinium-hydroksy, eller et hydroksyd eller alkoholat, som et fenoksyd eller laverealkoksyd, et alkali- eller jordalkalimetall, spesielt av natrium eller kalium, som spesielt kalium- eller natriumhydrok-syd, natriummetoksyd og -etoksyd, og kalium-tert.-butoksyd, men også kalium- og natrium-karbonat. Et enoliserende middel er spesielt også en sterk syre, f.eks. en protisk syre, som en halogenhydrogensyre, spesielt klorhydrogen og bromhydrogen, videre svovelsyre, perklorsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller p-bromsulfonsyre, men også en Lewis-syre, som bortrifluorid, eller bortrifluorid-eterat, pyridiniumklorid osv., samt en middels sterk karboksylsyre, som oksalsyre, maursyre eller tioeddiksyre. Isomeriseringen gjennom-føres' på i og for seg kjent måte, vanligvis i et organisk oppløs-ningsmiddel under vannfrie betingelser. I molekylet eventuelt tilstedeværende ester-bindinger som acyloksy- og alkoksykarbonyl-grupper, kan derved oppløses, for å hindre dette kan man fortrinnsvis- arbeide; med en katalytisk mengde av det enoliserende middel og i. et aprptisk, spesielt vannfritt miljø. ;Utgangsstoffene med formel II er tilgjengelige ved i og for seg kjente fremstillingsmetoder, f.eks. ved avbygning av 17a-(2-hydroksyacetyl)-sidekjeden gående ut fra tilsvarende 17-oksoforbindelser. av den videre nedenfor angitte formel III, f.eks. over 17a-cyano- og 17a-formyl- resp. 17a-karboksy-forbindelser, i det nedenfor for 173-isomere omtalte måte. ;Forbindelser med formel I fåes også når i en tilsvarende 17-oksbforbindelse med formel III: ; 12 3 ;hvori R , R og R har ovennevnte betydning, den eventuelt acylerte (2-hydroksyacetyl)-sidekjede innføres. Innføringen av hydroksyacetyl-sidekjeden foregår på i og. for seg kjent måte."-' F.eks. ved den trinnvise oppbygning over de tilsvarende 17B-cyano-forbindelser. Disse er tilgjengelige fra 17-oksoforbindelser, f.eks. ved at man til 17-oksogruppen tilleirer cyanhydrogen, dehydratyserer den dannede blanding av epimere 17-cyanhydriner til en 16,17-umettet 17-cyanoforbindelse og metter dobbeltbindingen ved katalytisk hydrering. Alternativt kan man ifølge den i tetra-hedron 31, 2151 og 2157 (1975) publiserte metode ved tilleiring av tosylmetylisocyanid (Ts-CH2-N=C) til 17-oksoforbindelsen i nærvær av en sterk base direkte danner 17-cyanoforbindelsen. Denne kan etter en variant hydrolyseres til tilsvarende 17-karboksylsyre, som deretter i form av det tilsvarende syreklorid med diazometan gir det tilsvarende diazoketon (en 21-diazo-20-okso-forbindelse) som ved behandling med en karboksylsyre med formel AcOH, hvori Ac har ovennevnte betydning, spesielt med eddiksyre gir det ønskede sluttstoff med formel I. Ved en annen variant kan man i første rekke redusere 17-cyanoforbindelsen, f.eks. ifølge en i J.Org.Chem. 3.5, 858 (1970) og J.Org.Chem. 29, 3046 (1964) omtalt metode med diisobutylaluminiumhydrid med formel /"(CH^) 2CHCH2J72A1H til en tilsvarende 17-formylforbindelse (17-karboksaldehyd). (Denne er alternativt også tilgjengelig fra 17-oksoforbindelsen ved omsetning ifølge^ Wittig med metoksymetylentrifenylfosforan og ved syre-katalysert hydrolyse av den intermediære 17-metoksymetylforbin-delse) . 17-formylforbindelsen kan da eksempelvis omsettes med et reagens som oppstår av formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd (CH^-S-Cf^-SO-CH-j) ved metallering med en organo-alkalimetall-forbindelse, som spesielt med butyllitium. Det som mellomprodukt ;dannede ved aldehydgruppen beskyttede 2 0-hydroksy-21-aldehyd med partialformel: ; hydrolyseres til den ønskede forbindelse.med formel I under syrekatalyse med samtidig isomerisering av oksygenfuirksjonene. Hydrolysen gjennomføres' under de vanlige betingelser for sur hydrolyse, f.eks. med en vandig uorganisk syre, som saltsyre, i et med vann'blandbart organisk oppløsningsmiddel, eventuelt ved forhøyet tempe-ratur inntil reaksjonsblandingens koketemperatur. De vanlige avsvovlingsmidler som kadmium- og kvikksølvsalter er ikke nødven-dige ved hydrolysen. ;Spesielt blir de ved oppbygning ikke deltagende oksygenholdige funksjonelle grupper fremfor alt oksogruppene, som spesielt 3-oksogruppen, beskyttet under ovennevnte reaksjoner forbigående på vanlig måte, til beskyttelse av 3-oksogruppen er det fordelaktig tioketalisering, f.eks. med etylenditiol. ;De som utgangsstoffer anvendte 17-oksoforbindelser med formel III er for det meste kjent eller, hvis de er ukjent, tilgjengelig analogt som de kjente forbindelser ved kjente frem-stil lings fremgangsmåter . ;1 2 ;Forbindelser hvori R og R sammen danner en C-C-binding, samt deres 1,2-dehydroderivater kan også fåes i.henhold til en generell metode, idet tilsvarende 6,7-mettet utgangsrstoff med formel IV hvori R 3 og R 4har ovennevnte betydning, resp. et 1,2-dehydroderivat, eller en 3-enoleter av 1,2-mettede forbindelser, dehydre-res i 6,7-stilling og eventuelt samtidig også i 1,2-stilling, idet den eventuelt tilstedeværende 3-eter-gruppe spaltes. 6'y7-dehydreringen foregår ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved behandling med et dehydrerende virkende kinon, f.eks. kloranil og spesielt 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon. Ved anvendelse av første arbeider man fortrinnsvis ved kokevarme i organiske opp-løsningermidler, f.eks. aromatiske hydrokarboner, som benzen eller xylen, laverealifatiske alkoholer, som etanbl, propanol eller tert.-butYlalkohol, laverealifatiske ketoner, som a: eton eller 2- butanon, alifatiske estere, som eddikester eller cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran. Ved anvendelse av diklordicyan-benzokinon arbeider man fortrinnsvis i nærvær av saltsyre ved eller under værelsetemperatur i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et av de ovennevnte. ;På analog måte kan man også omsette en tilsvarende 3- enoleter, fortrinnsvis en laverealkyl, som metyl- eller etyl-enoleter, eller også hydrere ved innvirkning av mangandioksyd, fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon, som kloroform eller diklormetan, til det ønskede sluttstoff, idet den eter-dannende rest avspaltes. 3-eteren som skal anvendes kan man få etter vanlige kjente metoder, fortrinnsvis ved behandling av et tilsvarende 4,5-umettet- 3-keton med en tilsvarende maursyre-ortoester, som metylortoformiat eller etylortoformiat under syrekatalyse. ;Den eventuelt gjennomførte samtidige 1,2- og'6,7-dehydrering av de 1,2-mettede 4-en-3-on-forbindelser eller deres 3-enole.tere foregår også på i og "for seg kjent måte ved behandling med et dehydrerende virkende kinon, fremfor alt 2,3-diklof-5,6-dicyan-1,4-benzokinon. Fortrinnsvis lar man sistnevnte reaksjonsmiddel innvirke ved kokevarme i flere, f.eks. 6-24 timer,-som opp-løsningsmiddel kan man anvende samme organiske oppløsningsmiddel som ble' nevnt ovenfor for kloranil-dehydreringen. ;Utgangsstoffer med formel IV er kjent eller tilgjengelige ved i og for seg kjente fremgangsmåter på analog måte.. ;6>7-umettede forbindelser med formel I, hvori R;2 3 ;sammen med R betyr en C-C-binding, R en laverealkanoyloksymetyl-gruppe og R 4 en acylgruppe.Ac, kan også fremstilles idet tilsvarende 6 6,19epoksyd med formel V: ; ; hvori R 4 har ovennevnte betydning, i henhold til metoden'ifølge tysk patent nr. 1.196.651 omsetter med et fra en lavere alkansyre avledet acyleringsmiddel i et vannfritt medium i nærvær av en ;sterkt sur katalysator. Acyleringsmidlet kan være syren selv,;som maursyre, eller fortrinnsvis anvendes et reaksjonsdyktig derivat av laverealkansyrer, som et anhydrid og spesielt et symmetrisk anhydrid. En sterkt sur katalysator er fortrinnsvis en oksygen-holdig syre, som svovelsyre, perklorsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre elier benzensulfonsyre; som oppløsningsmiddel kan man anvende lavere alkansyrer, spesielt slike som tilsvarer acyleringsmidlet, videre kan man også arbeide i aprotiske oppløsningsmidler, f.eks. hydrokarboner, spesielt aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, eller i halogenerte alifatiske hydrokarboner som spesielt kloroform og metylenklorid, med fordel idet man arbeider med temperaturer på ca.. 0°C inntil reaksjonsblandingens kokevarme, fortrinnsvis ved værelsetemperatur. Når et utgangsstoff med formel V, hvori R 4 er et hydrogenatom,omsettes, så utveksles dette samtidig mot acylerings-midlets acylrest. ;Utgangsstoffene med formel V er kjent eller oppnåelig etter kjente analogifremgangsmåter. ;Forbindelsene med formel I er også oppnåelige, idet man i et tilsvarende derivat med beskyttet, spesielt ketalisert eller tioketalisert 3- og/eller 20-oksogruppe fjerner beskyttelsesgrupper. eller -gruppene under frigjøring av oksogruppen eller -gruppene . ;Som derivat.-'med. beskyttet 3-oksogruppe kommer det i betraktning 3-ketaler og spesielt 3-tioketaler. Som 3-ketaler er de foretrukket som avleder.seg fra laverealkanoler, som metanol eller etanol, og spesielt fra a- eller 3-glykoler som 1,2- eller 1,3-propandiol>1,2- eller 2,3-butandiol, og fremfor alt etylenglykol. Som 3-tioketaler kommer det spesielt i betraktning de som avleder seg fra svovelanaloger av allerede nevnte glykoler, spesielt foretrukket er 3,3-etylenditio-derivater. Til beskyttelse av 2 0-oksogruppen er det egnet tioketaler og spesielt ketaler av ovennevnte type. ;Avspaltningen av disse beskyttelsesgrupper foregår;på i og for seg kjent måte ved hydrolyse, fortrinnsvis under de generelle betingelser for syrekatalyse. Ved tioketaler arbeider man imidlertid' fortrinnsvis under tilsetning av en svovelbindehde forbindelse, f.eks. et metallsalt, spesielt tungmetallsalt, som kadmiumkarbonat og/eller kvikksølv(II)klorid. Da sistnevnte middel reagérer sterkt surt selv i nærvær av vann, er det ved dens anvendelse ikke nødvendig med noen ekstra syre som katalysator. ;Hvis ønskelig kan man omdanne de dannede forbindelser innen rammen av de ovennevnte sluttstoffer i hverandre. 1 2 6,7-dehydroforbindelser med formel I, hvori R og R sammen danner en C-C-binding, kan når det er ønskelig ved tilleiring av en lavere alkantiosyre omdannes til de tilsvarende 1 2 ;sluttstoffer, hvori R betyr et hydrogenatom og R betyr en a-orientert laverealkanoyltiogruppe. Tilleiringen foregår på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis oppvarmer man den angjeldende 6,7^dehydroforbindelse i overskytende tiokarboksylsyre (laverealkantiosyre), eventuelt under bestråling med ultrafiolett lys. Vanligvis for-løper reaksjonen ,med tilstrekkelig hastighet'ved temperaturer alle-réde litt over værelsetemperatur, som f.eks. ved ca. 50°C, følge-lig er det fordelaktig i tilfelle laverekokende tiokarboksylsyrer, f.eks. spesielt tioeddiksyre å omsette ved kokevarme,ved høyere-'kokende tiokarboksylsyrer derimot å holde reaksjonstemperaturen ved ca. 90-100°C,- de nødvendige reaksjonstider kan strekke seg inntil flere timer, sikrer imidlertid en tilstrekkelig omsetning under milde betingelser. I en typisk fremgangsmåte krystalliserer det dannede produkt direkte etter avkjøling, eventuelt'etter fore-gående avdampning av overskytende reaksjonsmiddel, hvis ønsket kan produktet imidlertid også isoleres resp. renses på vanlig måte, f.eks. ved kromatografi. Ved denne tilleiring oppstår overveiende en eneste isomer, som på grunn av analogien med andre kjente tilsvarende forbindelser tilskrives den ovennevnte struktur (R er hydrogen, R 2 er én a-plassert laverealkanoyltio-gruppe) i henhold til det man vet idag. Det materielle underlag for beskrivelsen som ;refererer,seg til produkt fra denne type, skal imidlertid forbli gyldig ved en tilfeldig etterpå foretatt tilordning til en annen struktur. ;6,7-dehydroforbindelser med formel I, hvori R 1 og R<2>sammén danner en C-C-binding kan hvis ønsket, omdannes ved tilleiring av en metylengruppe til de tilsvarende sluttstoffer, hvori ;1 2 ;R og R sammen betyr 6a,7- eller spesielt 63,7-metylengruppen. Tilleiringeriforegår etter i og for seg kjente metoder, som en foretrukket variant er imidlertid å nevne den, hvori en tilsvarende ovennevnt 6,7-dehydroforbindelse omsettes med dimetyloksosulfonium-metylid. Denne variant har også den vesentlige fordel at den ved forbindelser med frie 19-hydroksylgrupper har en meget høy steréospesifitet og overveiende gir 6,7-metylenforbindelser med den foretrukne 3-konfigurasjon av metylengruppen. Omsetningen utføres hensiktsmessig således at man sammenfører under en inert gass, ;som i nitrogenatmosfære og under utelukkelse av fuktighet-, en mineralolje-dispersjon av natriumhydrid med trimetylsulfoksonium-jo^did og tilsetter dimetylsulfoksyd, hvorpå dannelsen av dimetyl-oksosulfoniummetylid finner sted. Til dette in situ fremstilte reagens has 6,7-umettet steroidutgangsstoff i mol-forhold (reagens:steroid) fra ca. 1:1 til 5:1. Man lar reaksjonen forløpe ved omtrent væreIsetemperatur og behandler reaksjonsblandingen med vann, hvorpå man isolerer steroidet etter vanlige metoder. ;Ved slike sluttstoffer, som inneholder alkalifølsomme grupper som ester-grupper, er spaltningen av reaksjonsblandingen hensiktsmessig og fører- således til at pH mest mulig forblir i det nøytrale eller svakt sure omrade., ;Man kan også dehydrere 1,2-mettede forbindelser til de tilsvarende 1,2-dehydroderivater på i og for seg kjent måte.' Man.kan dertil anvende biologiske dehydreringsfremgangsmåter, f.eks. ved hjelp av mikroorganismene Corynebacterium simplex eller Septomyxa affinis eller behandle deres enzymsystemer dehydrerende, eller med selendioksyd i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tert.-butylalkohol. Fortrinnsvis omsettes imidlertid med 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon, f.eks. som det ble omtalt ovenfor for den samtidig 1,2- og 6,7-dehydrering. ;Forbindelser med en fri karboksylgruppe kan man på;i og for seg kjent måte omdanne i de tilsvarende salter, idet man behandler dem med en base, f.eks. ammoniakk, en alkali- eller jord- ;alkali base eller en organisk base, f .eks. en av de ovennevnte ,;når det er ønskelig en fri syre så frigjøres denne ved surgjøring av et salt. Som alkali- resp. jordalkalibaser anvender man f.eks. tilsvarende hydroksyder,.som natrium- og spesielt kaliumhydroksyd, karbonater, som natrium- og kaliumkarbonat, eller hydrogenkarbonater som natrium- og kaliumhydrogenkarbonat. ;Den 106-plasserte oksygenerte rest R 3 samt den 21-plasserte gruppe OR 4 kan, hvisønskelig, i forbindelser med formel I omdannes i en annen rest innen rammen av definisjonen av symbolene ;3 4 ;R resp. R , spesielt kan en hydroksylgruppe forestres eller foretres, eller en forestret hydroksylgruppe frigjøres, 106-hydroksymetylgruppen oksyderes til formylgruppe eller også til karboksylgruppe, samt formylgruppen til karboksylgruppen , karboksylgruppen forestres, samt en forestret karboksylrest frigjøres. Alle disse omdannelser foregår på i og for seg kjent måte og kan også gjennom-føres i hensiktsmessige kombinasjoner og-eventuelt under vanlig"'forbigående beskyttelse av andre tilstedeværende funksjonelle grupper som spesielt 3- og/eller 20-oksogruppen, samt 21-hydroksylgruppen. ;Med den konvensjonelle.beskyttelse av oksygenholdige funksjonelle grupper forstås i hele beskrivelsen omdannelsen av en hydroksylgruppe eller karboksylgruppe i en forestret form,.og en-oksogruppe i en acetal resp. ketal, eller i en tioacetal resp. tioketal, idet såvel.innføringen som avspaltningen av beskyttelses-gruppene foregår på generelt kjent måte.. ;Som hensiktsmessige forholdsregler til beskyttelse av 20- og også 3-oksogruppene kommer det spesielt i betraktning keta-lisering og tioketalisering. Reaksjonene foregår på i og for seg kjent måte, spesielt under betingelsen for syrekatalyse og eventuelt under anvendelse av varin-tiltrekkende midler, resp. azeotropisk destillering. Til kétalisering anvender man eksempelvis laverealkanoler, som metanol eller etanol og spesielt a- og 3-glykoler, som 1,2- eller 1,3-propandiol og 1,2- eller 2,3-butandiol, og fremfor alt etylenglykol, eller reaksjonsdyktige derivater av disse alkoholer, som acetaler eller ketaler, spesielt slike, hvori karbo-nylkomponentene er lett flyktige, som f.eks. 2,2-dimetyl-l,3-diokso-lan. På analog måte, men idet det gåes ut fra svovelanaloger av ovennevnte alkoholer, fremfor alt fra 1,2-etan-ditiol eller et reaksjonsdyktig derivat herav, kommer man til analoge tioketaler. ;Den forestring eller foretring som hvis ønsket skal gjennomføres-av hydroksylgruppen foregår likeledes på i og for seg kjent måte. Til fdrestring.behandler.man eksempelvis forbindelsen som skal forestres med overskytende syre selv, som med maursyre eller med et reaksjonsdyktig derivat- herav, f.eks. med et derivat eller en av de ovennevnte syrer, spesielt med en anhydrid eller syrehalogenid, som syreklorid, fortrinnsvis i nærvær av en tert. base som pyridin, kinolin eller N-etyl-piperidin. Til foretring behandler man eksempelvis forbindelsene som skal foretres med reaksjonsdyktige derivater av .alkoholer, f.eks. med estere med sterke syrer som halogenider, sulfater eller sulfonsyreestere, ;idet det som alkoholkomponenter spesielt kommer i betraktning en laverealkanol, som spesielt metanol og etanol. ;Den etterfølgende frigjøring av de beskyttede oksygenholdige funksjonelle grupper foregår på i og for seg kjent måte ved hydrolyse. Acetal- og ketalgrupper hydrolyserer man fortrinnsvis under de vanlige betingelser for syrekatalyse. På denne måte hydrolyserer man også tioacetaler og tioketaler, fortrinnsvis som angitt ovenfor. ;Forestrede hydroksylgrupper, enten det er i en acylert hydroksylgruppe eller en forestret karboksylgruppe, kan også hydrolyseres under sure betingelser, fortrinnsvis hydrolyserer man dem imidlertid under basekatalyse.. Som basiske katalysatorer anvender man fortrinnsvis hydroksyder, karbonater eller hydrogenkarbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, spesielt av natrium eller kalium. Da den 21-plasserte hydroksylgruppe kan frigjøres under milde.re/ betingelser av basekatalysert hydrolyse enn åen 19-plasserte hydroksylgruppe er det mulig å hydrolysere den forestrede 21-hydroksylgruppe under bibehold av en på samme måte forestret 19-hydroksylgruppe selektivt. Omvendt er det også mulig ved anvendelsen av en vanskelig hydrolyserbar acylrest, f.eks. av ben-zoylresten til forestring av 21-hydroksylgruppen å oppnå den selek-tive frigjøring av 19-hydroksylgruppen. ;Den forestring som eventuelt skal gjennomføres av karboksylgruppen, foregår likeledes på i og for seg kjent måte.» Eksempelvis behandler man karboksylsyren som skal forestres med overskytende alkohol, spesielt en av de ovennevnte, i nærvær av et vanntiltrekkende middel, spesielt et symmetrisk substituert karbo-diimid, som N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, eller også en sur katalysator, f.e s. en sterk uorganisk syre, eller man overfører først den fri syre i et reaksjonsdyktig derivat, som klorid eller.anhydrid, og omsetter denne med den ønskede alkohol. Esteren ifølge, oppfinnel sen fremfor alt metylester, kan man også fordelaktig fremstille idet man omsetter en fri karboksylsyre som skal forestres med det tilsvarende diazolaverealkan, fremfor alt diazometan. ;Hvor i foreliggende beskrivelse syrekatalysen nevnes uten ytterligere spesifikke angivelser, forstår det seg hermed behandling i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. svovelsyre, perklorsyre eller en halogenhydrogensyre, som klor-, brom- eller jodhydrogensyre eller spesielt en organisk syre, f.eks. en sulfonsyre som spesielt p-toluensulfonsyre eller en sterk karboksylsyre, som oksalsyre eller maursyre. ;Den fri 19-hydroksylgruppe av 10B-hydroksymetyl-;gruppen kan også på i og for seg kjent måte oksyderes til 19-oksogruppe av 103-formylgruppen. Som foretrukket oksydasjonsmiddel gjelder derved forbindelser av 6-verdig krom, som kromtrioksyd, kromsyre og deres alkalimetallsalter, idet man som reaksjonsmedium fortrinnsvis anvender laverealkankarboksylsyrer som eddik- eller propionsyre, eller pyridin eller aceton, eventuelt under fortynning med et halogenert laverealkan som diklormetan eller kloroform, og holder reaksjonstemperaturen fortrinnsvis under værelsetemperatur. Hydroksymetylgruppen, eller også formylgruppen kan man oksydere ;med de nevnte kromforbindelser videre til kårboksylresten, idet man hensiktsmessig anvender forlengede reaksjonstider, temperaturer ved eller lett over værelsetemperatur, (ikke over ca. 50°C) og/ ;eller vandig svovelsyre som oppløsningsmiddel for oksydasjonsmidlet. ;Til forbindelsene med formel I svarende derivater med beskyttet 3- og/eller 2 0-oksogruppe, kan^fortrinnsvis fåes gående ut fra kjente 19,21-dihydroksypregn—4-en-3,20-dion- eller 19-hydrok-sy-androst-4-en-3,17-dion-forbindelser i henhold til de ovenfor kjente generelle fremgangsmåter, spesielt ved modifikasjon av gruppen R<3>under beskyttelse av oksogruppen. ;Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av ovennevnte fremgangsmåte, hvor man går ut fra en på et eller annet trinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører'de manglende trinn eller hvor et-utgangsstoff dannes under reaksjonsbe-tingelsene. ;De farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen som inneholder forbindelsene med formel I, kan spesielt anvendes til behandling av hyperaldosteronismus av forskjelligste former. De inneholder en virksom mengde av det virksomme stoff alene eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer og, hvis ønskelig også med andre farmakologisk resp. terapeutisk verdifulle stoffer og egner seg spesielt til enteral, f.eks. oral eller rektal, eller til parenteral administrasjon. ;Begrepet "virksomt stoff" er i det følgende ment som;en forbindelse med formel I, slik den innledningsvis er definert i sammenheng med de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen ved de generelle og spesielle spesifikke betydninger. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt farmasøytiske sammensetninger inneholdende som virksomt stoff minst en av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen (innbefattende 1,2-dehydroderivater og salter) i form av en steril og/eller isotonisk vandig oppløsning, eller også i blanding med minst et fast eller halvfast bærestoff. ;Oppfinnelsen vedrører også legemidler samt spesielt legemidler i form av doseringsenheter som minst inneholder en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen alene eller i blanding med ett eller flere bærestoffer, spesielt slike i fast form. ;Oppfinnelsen vedrører spesielt legemidler i form av ;tabletter (innbefattende sugetabletter, granuler og pastiller), dragéer, kapsler, piller, ampuller, tørrvials eller suppositorier inneholdende minst et av de virksomme stoffer med formel I alene eller i blanding med ett eller flere bærestoffer. ;Uttrykket "legemeddel" er her anvendt til å betegne enkelte adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning som er egnet for medisinsk administrering. Uttrykket "legemiddel i form av doseringsenheter" er her anvendt til å betegne enkelte adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning som er egnet for den medisinske administrering og hver enkeltvis inneholder spesifikk mengde av det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen som omtrent tilsvarer 0,025 til ca. 4, fortrinnsvis 0,1 til ca. 1 dagsdose. ;Bærestof fene' til anvendelse i farmasøytiske sammensetninger (f.eks. granulater) til fremstilling av tabletter, dragéer, kapsler og piller er f.eks. følgende: a) fortynningsmiddel, f.eks. stivelse, sukker, som laktose, glukose og saccarose, mannit, sorbit og kiselsyre, b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginsyre og dets salter, som ;natriumalginat, gelatiner og polyvinylpyrrolidon,;c) fuktighetsregulatorer, f.eks. glyserol,;d) sprengmiddel, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat'og natriumbikarbonat, e) retarderingsmiddel til å langsomtgjøre opptaket av ■ det virksomme stoff, f.eks. parafin, f) ' resorpsjonsakseleratorer f.eks. kvaternære ammonium-forbindelser, g) ' • overf lateaktive midler f, eks. cetylalkohol og glyserol-monostearat, ;h) adsorbsjpnsmiddel f.eks. kaolin og bentonit',;i) strømningsregulerings- og smøremiddel, f.eks. talkum, ;kalsiumstearat, magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler. ;Disse og lignende bære- resp. hjelpestoffer kan også tjene til flere av de ovennevnte formål. ;Tablettene, dragéene, kapslene og pillene inneholdende de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan utstyres med de vanlige overtrekk og mantelmaterialer, hvortil det hvis ønsket tilblandes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. ;til identifiserings- eller karakteriseringsformål. Disse overtrekk kan også ha slik sammensetning som muliggjøre.en forsinket av-givning av det virksomme stoff, til dette formål er det f.eks. egnet voks og cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. ;Disse sammensetninger kan også forarbeides i form av ;mikrokapsler.;Legemidler til paréhteral administrering er fortrinnsvis ampuller inneholdende en enkeltdose av det virksomme stoff ifølge- oppfinnelsen, spesielt et vannoppløselig fysiologisk tålbart salt i form av en vandig oppløsning, som fortrinnsvis er sterili-sert og eventuelt inneholder de vanlige puffermidler og/eller nøy-trale uorganiske salter som natriumklorid, som hjelpemiddel til innstilling av isotoni med blod. En slik vandig oppløsning ...egner seg godt også til fremstilling av injiserbare faststoff-legemiddel-former, som tørrvials, hvori en til enkeltdosen svarende mengde av oppløsningen på vanlig måte avdampes, f.eks. ved lyofilisering, og det faste residu først umiddelbart før bruk med sterilt vann bringes i form av injeksjonsoppløsningen. ;Som bærestoffer for farmasøytiske sammensetninger til administrering til suppositorier egner det seg til vanlige suppositorier-grunnmassestoffer, f.eks. naturlige eller syntetiske tri-glyserider som kakaosmør, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler; og høyere alkanoler, gelatin-rektalkapsler inneholdende som grunn-massestoff f.eks. flytende triglyserid, polyetylenglykol eller parafinhydrokarboner. ;De farmasøytiske sammensetninger ifølge.oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 99,5, spesielt fra ca. ;1 til ca. 90 vekt% av det virksomme stoff.;Den anbefalte dagsdose for et 7 5 kg.tungt menneske eller varmblodsdyr utgjør ca. 5-500 mg, fortrinnsvis ca. 20-300 mg, det kan imidlertid varieres innen vide grenser i avhengighet* av type, alder og den individuelle reaksjonsevne. Fremstillingen av de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger, preparater, legemidler og legemidler i form av doseringsenheter foregår ved hjelp av vanlige, i og for seg kjente fremstillingsfremgangsmåter for den farmasøytiske industri, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, tabletterings-, dragérings-, oppløsnings- og lyofili-seringsfremgangsmåter, idet det hvis ønsket arbeides under kimfrie betingelser eller steriliseres et mellomprodukt eller et ferdig produkt.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene med formel I til bekjempelse av de forskjelligste former av Hyperaldosteronismus hos mennesker og andre varmblodsdyr, samt en tilsvarende terapeutisk metode, som erkarakterisert vedadministrering av en virksom dose av minst et av de virksomme stoffer ifølge-oppfinnelsen alene, eller sammen med ett eller flere bærestoffer, eller i en legemiddelform. De ..virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen administreres derved enteralt, f.eks. rektalt eller fremfor alt oralt, eller parenteralt, som intraperitonealt eller intravenøst.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvori temperaturen er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

En oppløsning av 1,70 g 19,21-dihydroksypregn-4-en-3,20-dion-19,21-diacetat (Chem.Pharm.Bull (Tokyo) 6,325 (1958)) og 2,5 g kloranil i 50 ml metanol oppvarmes i fire timer under tilbake-løp, inndampes i vakuum til omtrent en tredjedel og fortynnes med ca. 400 ml etylacetat. Oppløsningen befris ved filtrering for faste forurensninger, vaskes med en mettet oppløsning av natrium-ditionit i en N-natronlut og deretter med en mettet vandig natron-kloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferés på kiselgel; eluering med en blanding

av hexan-etylacetat (3:1) gir renset 19,21-dihydroksypregna-4-dien-3,20-dion-diacetat, som er egnet til videreforarbeidelse

(j fr. Eksempel 2).

Smp. 152-154°C (fra metylenklorid-eter).

På analog måte, idet det gåes ut fra en tilsvarende 4,5-umettet 3-oksoforbindelse, kan man også få følgende forbindelser: 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion, smp. 161-164°C 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-21-acetat, 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat-21-benzoat, 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-dibutyrat, amorf, 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,2 0-dion-19-formiat-21-benzoat, 21-hydroksy-19-metoksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-2l7acetat,

smp. 159-161°C,

/o7D= + 176° (c = 0,5 kloroform),

21-hydroksy-3,20-dioksopregna-4,6-dien-19-syre og dets acetat, butyrat og benzoat,

21-hydroksy-3,20-dioksopregna-4,6-dien-19-syre-metylester og dets acetat og propionat.

Eksempel 2

En oppløsning av 1,4 g av det ifølge Eksempel 1 dannede 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-diacetat i 80 ml metanol blandes med en oppløsning av 1,0 g natriumhydrogenkarbonat i 20 ml vann, omrøres under argonatmosfære i fire timer ved værelsetemperatur, og inndampes deretter i vakuum. Residuet fordeles mellom metylenklorid og vann, og den organiske fase vaskes med natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes.

Kromatografi på kiselgel og eluering med en blanding av hexan-etylacetat (1:1) gir 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat, som etter gjenoppløsning fra metylenklorid-iso-propyleter smelter ved 100-103°C.

4

Eksempel 3

En oppløsning av 100 mg 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion-diacetat i 6,5 ml metanol blandes med en oppløsning av 211 mg natriumhydrogenkarbonat i 2,6 ml vann, oppvarmes til koking tre timer under tilbakeløp og inndampes i vakuum. En oppløsning av residuet i metylenklorid vaskes med en 15%-ig vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet opptas i en blanding av hexan-etylacetat (1:1)

og kromatograferes på kiselgel. Produktet gjenoppløses etter avdampning av oppløsningsmidlet fra metylenklorid-dietyleter-diisopropyleter, hvorved det fremkommer 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion, smp. 161-164°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 500 mg 19 ^l-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat i 14 ml metanol og 0,8 ml tioeddiksyre kokes i én time under tilbakeløp, avkjøles til værelsetemperatur og blandes med vann til uklarhet. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til tørrhet ved maksimalt 4 5°C og residuet kromatograferes over-kiselgel. Eluering med en blanding av hexan-aceton (4:1) gir det kromatografisk enhetlige 7a-acetyltio-19,21-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion-19-acetat, som ved lyofilisering fra vandig metanol ifaés i amorf form. IR-spektrum . (i metylenklorid): 3'460, 2950, 1740, 1690, 1670, 1625, 1385, 1365, 1355, 1335, 1230, 1120, 1080, 1040, < 955, 910 cm"<1>.

På analog måte vil man av 21-hydroksy-19-metoksy-pregna-4> 6-dien-3,20-dion-21-acetat få 7a-acetyltio-21-hydroksy-19-metoksy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat, amorf (utfelt fra vandig metanol); /°l/d= + "78° (c = 0,5, kloroform), IR-spektrum(imetylenklorid): 2950, 1745,. 1720, 1690, 1670, 1620, 1375, 1360, 1235, 1120, 1085, 965 cm<-1>.

Eksempel 5

En oppløsning av 0,6 g 66,19-epoksy-21-hydroksy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat og 1,3 g p-toluensulfonsyre i 26 ml metylenklorid og 5,2 ml acetanhydrid omrøres i 16 timer ved 45°C og helles deretter på en iskold oppløsning av 13,5 g natriumacetat i 130 ml vann med omrøring. Det vandige sjikt ekstraheres etter adskillelse av det organiske sjikt med etylacetat, de samlede organiske uttrekk vaskes i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes.

Ved krystallisering av det dannede råprodukt fra metylenklorid-eter fremkommer 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion -19,21-diacetat med smp. 152-154°C.

På analog måte imidlertid under anvendelse av en ekvivalent mengde av smøresyre-anhydrid fåes 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-butyrat-21-acetat.

Eksempel 6

a) Under argon-atmosfære tilberedes av 34 g kalium og 980 ml tert.-butanol en oppløsning av kalium-tert.-butoksyd, til denne dryppes under omrøring hurtig en oppløsning av 45 g 3,3-etylenditio-19-hydroksy-androsta-4,6-dien-17-on i 1000 ml 1,2-dimetoksyetan ved værelsetemperatur under argon-atmosfære. - Etter 15 minutters omrøring blandes reaksjonsblandingen iløpet av 9 0 minutter ved 25°C med en oppløsning av 35,5 g tosylmetyl-iso-cyanid i 1000 ml 1,2-dimetoksyetan, omrøres ytterligere en time og helles på is-vann. Det organiske sjikt adskilles, den vandige ekstraheres med metylenklorid og de forenede organiske uttrekk vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes over en kiselgelsøyle, elueres med en blanding av hexan-etylacetat (4:1) og det fremkommer 24 g 3,3-etylen-ditio-173-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol, smp. 180-181°C etter enkel krystallisering fra metylenklorid-diisopropyleter: /q/D= +162° (c = 0,14,kloroform). Ytterligere eluering med samme oppløsningsmiddelblanding gir 12 g 3,3-etylenditio-17a-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol, smp. 211-213°C (fra metylenklorid-etyl -acetat) , /ot/D= 61° ( c= 0,48, kloroform). b) En oppløsning av 24 g 3,3-etylenditio-173~cyano-androsta-4,6-dien-19-ol i 450 ml 1,2-dimetoksyetan blandes ved -20°C dråpevis iløpet av 15 minutter med 400 ml av en 20%-ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen under omrøring, oppvarmes til 25°C og omrøres ved værelsetemperatur enda en ytterligere time. Reaksjonsblandingen helles på is-vann, surgjøres med saltsyre, og omrøres en time. Produktet opptas i metylenklorid,

den organiske fase vaskes i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning qg vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes over en kiselgel-søyle, ved eluering med en blanding toluen-etylacetat (95:5) får man 3,3-etylenditio-19-hydroksy-androsta-4,6-dien-17$-karboksaldehyd, smpå. 165-166°C (fra metylenklorid-diisopropyleter), /o7D= + 198° (c = 0,474, kloroform).

c) En oppløsning av 6,7 ml formaldehyd-dimetyltioacetal-S-oksyd (metyltiometyl-metyl-sulfoksyd) i 80 ml tetrahydrofuran

behandles under argonatmosfære ved -20°C dråpevis med 13,5 ml av en 1,6-molar oppløsning av butyllitium i hexan, således at temperaturen ikke stiger over -17°C. Deretter blandes reaksjonsblandingen dråpevis med en oppløsning av 13 g 3,3-etylenditio-19-hyd-roksy-androsta-4,6-dien-173-karboksaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran iløpet av 30 minutter og videreomrøres 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på is-vann og produktet opptas i etylacetat.

De forenede organiske uttrekk vaskes i rekkefølge med vann og

en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vannstrålevakuum og residuet- >påføres på en kisel-gelsøyle. Ved eluering med en blanding av hexan-etylacetat (1:1) regenereres det uomsatte utgangsmateriale, med en blanding av etylacetat-aceton (2:1) eluerer man fraksjoner som etter avdampning gir en krystallinsk isomerblanding på 3,3-etylen-ditio-21£-metyl-sulfinyl-2l^-metyltio-pregna-4,6-dien-19,20^-diol, som videreforarbeides uten adskillelse. d) En oppløsning av 15,9 g av den ifølge punkt c) dannede isomerblanding i 960 ml aceton blandes med 42 ml vann, 12 g kvikk-sølv (II) klorid og 12 g kadmiumkarbonat omrøres 5 timer ved værelsetemperatur og frasuges gjennom en sjikt av kiselgur. Filterkaken ekstraheres med metylenklorid, uttrekket forenes med det opprinne-lige filtrat og inndampes. Den resulterende rå blanding av isomere 19,205-dihydroksy-21?-metylsulfinyl-21£-metyltio-pregna-4,6-dien-3-oner videreforarbeides direkte i neste trinn. e) Isomerblandingen fra trinn d) oppløses i 300 ml tetrahydrofuran, blandes med 50 ml 5N-saltsyre og omrøres 13 timer

ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 2 liter is-vann og produktet opptas i metylenklorid. De forenede uttrekk vaskes i rekkefølge med en fortynnet natriumkarbonatoppløsning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat

og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes over en kiselgelsøyle, ved eluering med en blanding av hexan-aceton (2:1) får man 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion som etter krystallisering fra aceton-hexan smelter ved 163-165°C og er identisk med produktet ifølge eksemplene 1 og 3.

Eksempel 7

En oppløsning av 386 mg 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat i 3 ml pyridin blandes med 1,5 ml benzoyl-klorid, hensettes ved værelsetemperatur i 30 minutter og helles på is-vann. Etter 15 minutters omrøring ekstraheres reaksjonsblandingen med etylacetat, den organiske fase vaskes i rekke følge med en fortynnet natriumkarbonat. -oppløsning, lN-saltsyre og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Det resulterende 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat-21-benzoat smelter etter gjenoppløsning fra metylenklorid-diisopropyleter ved 120-121°C.

På analog måte under anvendelse av samme vektsmengder

av utgangs- og hjelpestoffer fåes følgende estere av 19,21-dihyd-roksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion: med propionsyreanhydrid.det oljeaktige 19-acetat-21-propionat; IR-spektrum (i. metylenklorid) : 2950, 1740, 1725, 1615, 1365, 1225, 1180, 1080, 1035, 880 cm"<1>"

med valeriansyreanhydrid det oljeaktige 19-acetat-21-valerianat; IR-spektrum (i metylenklorid): 2950, 1740, 1725, 1660, 1620, 1585, 1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 880 cm<-1>, og

med pivaloylklorid det oljeaktige 19-acetat-21-pivalat;

IR-spektrum (i metylenklorid): 2950, 1735, 1720, 1655, 1615, 1585, 1365, 1225, 1160, 1100, 1035, 890 cm"<1>.

Eksempel 8

En oppløsning av 300 mg av det ifølge eksempel 7

dannede 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat-21-pivalat i 18 ml metanol blandes med en oppløsning av 180 mg

. natriumhydrogenkarbonat i 3,6 ml vann, omrøres 4 timer ved 45°C

og inndampes i vannstrålevakuum til tørrhet. Residuet opptas i etylacetat, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved krystallisering fra metylenklorid-diisopropyleter fåes 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-21-pivalat, smp. 173-174°C.

Eksempel 9

En oppløsning av 100 mg 19,21-dihydroksy-17a-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-diacetat (oppnåelig ved forarbeidelse av den i Eksempel 6 omtalte 3,3-etylenditio-17a-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol ifølge fremgangsmåtetrinn b-e i Eksempel 6) i 2,5 ml etanol blandes med 0,25 ml kons. saltsyre og oppvarmes til tilbake-løp -i 30 minutter. De flyktige deler av reaksjonsblandingen fjernes ved avdampning i vannstrålevakuum, residuet oppløses i 1 ml pyridin og behandles med 0,5 ml eddiksyreanhydrid. Etter 17 timers henstand ved værelsetemperatur inndampes blandingen i vakuum, residuet oppløses i etylacetat og vaskes i rekkefølge med lN-saltsyre, en fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromato-graf eres over en kiselgelsøyle, eluering med en blanding av hexan-etylacetat-aceton (12:2:1) gir først et lite forløp av rege-nerert utgangsstoff som følges av hovedfraksjonen av det ønskede 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,2 0-dion-19,21-diacetat.

Produktet er identisk med det ifølge Eksempel 5,

med smp. 152-154°C (fra metylenklorid-eter).

Eksempel 10■

Tabletter inneholdende ca. 50 mg virksomt stoff, f.eks. 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion eller 19,21-diacetat herav fremstilles som følger:

Sammensetning for 1000 tabletter:

Fremstilling:

Det virksomme stoff blandes med puddersukkeret og gummi arabicum, siktes, granuleres ved hjelp av en ca. 35 %-ig vandig sorbit-oppløsning. Granulatet trykkes gjennom en sikt, tørkes, siktes igjen og blandes godt med de øvrige hjelpestoffer (talkum, magnesiumstearat, mineralolje og karboksymetylcellulose-natriumsalt). Blandingen presses på vanlig måte til tabletter c på 15 0 mg.

Eksempel 11

Gelatinkapsler inneholdende ca. 25 mg virksomt stoff, f.eks. 19,21-dihydroksypregna-4,6-dien-3,20-dion eller 19,21-diacetat herav, fremstilles som følger:

Sammensetning for 1000 kapsler:

Det virksomme stoff og lactosen blandes godt, ut-rives og siktes, og det dannede pulver fylles i porsjoner på hver 50 mg i gelatinkapsler.

Eksempel 12

Tabletter inneholdende ca. 100 mg virksomt stoff, f.eks. 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion og dets 19-acetat-eller 19,21-diacetat fremstilles som følger:

Sammensetning av en tablett:

Fremstilling av 10. 000 tabletter

1 kg virksomt stoff, mikronisert og 0,5 kg maisstivelse blandes med 0,05 kg kolloidal kiselsyre og forarbeides med en opp-løsning av 0,05 kg gelatin i 0,5 kg destillert vann (30°C) til en fuktig masse. Denne presses gjennom en sikt av 3 mm maskevidde og tørkes i 30 minutter ved 45°C (hvirvelsjikttørker). Det tørre granulat trykkes gjennom en sikt av 0,8 mm maskevidde, blandes med en på forhånd siktet blanding av 0,8 kg mikrokrystallin cellulose og 0,2 kg natriumkarboksymetylstivelse, samt 0,015 kg magnesiumstearat og presses til tabletter av 361,5 mg vekt.

Eksempel 13

Dragéer inneholdende ca. lOOmg virksomt stoff, f.eks. 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion eller dets 19-acetat eller 19,21-diacetat fremstilles som følger:

Sammensetning av en dragékjerne:

Fremstilling av 50. 000 dragékjerner:

Blandingen av 5 kg virksomt stoff, mikronisert, 4,5 kg maisstivelse og 5 kg trikalsiumfosfat granuleres med en oppløs-ning av 0,75 kg polyvinylpyrrolidon K 25 i 5 kg destillert vann i hvirvelsjiktfremgangsmåten. Til det ved 45°C tørkede og gjennom en sikt av 1 mm maskevidde trykkede granulat tilblandes 0,1 kg magnesiumstearat og 1,65 kg natriumkarboksymetylstivelse og presses til buede tabletter a 340,0 mg.

Fremstilling av 6, 6 kg sukkerdragéer

6 kg av dragé-kjernene overtrekkes i en dragérings-kjele av 45 cm diameter med en sukkersirup (2 deler sukker og 1 vektdel destillert vann), hvori det er oppløst 1,5 % polyvinylpyrrolidon K 25 og 1% polyetylenglykol 6000, samt er suspendert 20% talkum, inntil en vekt på 410 mg porsjonsvis, derimellom tørkes med varmluft på ca. 60°C. Deretter påføres sukkersirup (2 deler sukker og 1 del vann) til en sluttvekt på 450 mg porsjons vis. Dragéene glanses deretter med en oppløsning av 2% Carnauba-voks i trikloretylen.

Eksempel 14

Mykgelatinkapsler inneholdende 5 0 mg virksomt stoff ^ f.eks. 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion eller dets 19-acetat eller 19,21-diacetat. fåes som følger:

Sammensetning av en mykgelatinkapsel:

Fremstilling av 100. 000 mykgelatinkapsler

5,0 kg virksomt stoff, mikronisert, suspenderes<;>i en ved smeltning fremstilt blanding av 0,15 kg sojalecitin, 0,25 kg bievoks, 5,4 kg partielt hydrogenert planteolje, 11 kg planteolje og bringes etter standardfremgangsmåter i gelatinkapsler. Gelatin-hylsene består av ca. 71% gelatin, ca. 28% glyserol (85%) og ca. 1 % titandioksyd, samt 0,3 % p-hydroksybenzosyrepropylester. Kapselstørrelsen utgjør 4 minims (Form oblong).

Eksempel 15

Filmdragéer inneholdende 100 mg virksomt stoff,

f.eks. 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion eller dets 19-acetat eller 19,21-diacetat fremstilles som følger:

Sammensetning av en filmdragékjerne

Fremstilling av 10. 000 kjerner

1,0 kg virksomt stoff, mikronisert, blandes i en smelte av 0,52 kg polyetylenglykol .(tilberedt under tilsetning av 0,05 kg kolloidal kiselsyre (spesifikk overflate 200 m 2/g)) og trykkes etter avkjøling gjennom en sikt av 1 mm maskevidde.

Til granulatet blandes 0,0 3 kg pulverformet, på forhånd siktet stearinsyre og presses til svakt buede tabletter å 160 mg.

Fremstilling av 30. 000 filmdragéer

4,8 kg kjerner sprøytes kontinuerlig under varm-lufttilførsel av 35°C i et dragékar av 45 cm diameter med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose (viskositet 6 cP, 2%-ig oppløsning i vann) i destillert vann, hvori er suspendert 2% talkum inntil det på hver kjerne er tilstede 5-mg lakk.

Claims (37)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 19-oksygenerte steroidforbindelser av pregnan-rekken med formel I

hvori R 1 betyr et hydrogenatom, R 2 betyr en a-orientert laverealkanoyltiogruppe, eller R 1 og R 2 betyr sammen en karbon-karbon-binding eller en a- eller B-orientert metylenrest, R 3 betyr en fri eller med en laverealkyl foretret eller ved en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en formylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe, og R 4betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, samt av tilsvarende 1,2-dehydroderivater og salter av alle disse forbindelser, hvis de inneholder frie karboksylgrupper, karakterisert ved at a) i et tilsvarende derivat med beskyttet 3- og/eller 2O-oksogruppe fjernes beskyttelsesgruppen eller -gruppene under frigjøring av oksogruppen eller -gruppene, eller b) en 17a-isomer forbindelse med formel II

12 3 4 hvori R , R , R og R har ovennevnte betydning, behandler med et enoliserende middel, ellerc) i en tilsvarende 17-oksoforbindelse med formel III

hvori R , R og R har den nevnte betydning, innføres eventuelt acylerte(2-hydroksyacetyl)-sidekjeden eller1 2 d) for fremstilling av forbindelser, hvori R og R sammen betyr en C-C-binding, samt av deres 1,2-dehydroderivater blir et tilsvarende 6,7-mettet ut-aanac;c;f nf f mf^ rl frnrme*~\ TV

hvori R 3 og R 4har ovennevnte betydning, resp. et 1,2-dehydroderivat, eller en 3-enoleter fra 1,2-mettede forbindelsene, dehydrogenert i 6,7-stilling og eventuelt samtidig også i 1,2-stilling, idet den eventuelt tilstedeværende 3-eter-gruppe spaltes eller for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori 12 3 R sammen med R betyr en C-C-binding, R betyr en laverealkanoyl-oksymetylgruppe og R 4betyr en acylgruppe Ac, omsettes et tilsvarende 63,19-epoksyd med formel V

hvori R 4har ovennevnte betydning, med et fra en laverealkan-syre avledet acyleringsmiddel i et vannfritt medium i nærvær av en sterkt sur katalysator, og hvis ønskelig for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R <1> betyr et hydrogenatom og R 2 betyr en a-orientert laverealkanoyltio-gruppe tilleires til en dannet tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen betyr en C-C-binding, en laverealkantiosyre, eller 1 2 for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R og R sammen betyr en metylengruppe, tilleires til en dannet tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen betyr en C-C-binding, metylengruppen, og hvis ønsket frigjøres i et dannet sluttstoff en forestret hydroksylgruppe i resten R 3 og/eller OR <4> hydrolytisk eller en fri hydroksylgruppe forestres og/eller hvis ønsket oksyderes 103-hydroksymetylgruppen til formylgruppen, eller til karboksyl-gruppen eller formylgruppen til karboksyl-gruppen og/eller karboksylgruppen forestres og/eller en forestret karboksylgruppe frigjøres og/eller hvis ønsket et dannet 1,2-mettet sluttstoff dehydrogeneres i 1,2-stilling og/eller hvis ønsket omdannes et dannet sluttstoff med en fri karboksylgruppe ved behandling med en base til et salt herav eller et slikt salt overføres ved surgjøring i den tilsvarende syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a) i et tilsvarende derivat med beskyttet 3- og/eller 2 0-oksogrupper fjernes beskyttelsesgruppen eller -gruppene under frigjøring av okso-gruppen eller -gruppene, eller b) for fremstilling av forbindelser, hvori R 1 og R <2> sammen betyr en C-C-binding, samt av deres 1,2-dehydroderivater blir et tilsvarende 6,7-mettet utgangsstoff med formel IV

3 4 hvori R og R har ovennevnte betydning, resp. et 1,2-dehydroderivat, eller en 3-enoleter av den 1,2-mettede forbindelse, dehydrogenert i 6,7-stilling og eventuelt samtidig også i 1,2-stilling, idet den eventuelt tilstedeværende 3-eter-gruppe spaltes og for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom og R 2 en a-orientert laverealkanoyltiogruppe tilleires til en dannet tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen danner en C-C-binding, en laverealkantiosyre, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R 1 og R 2 sammen betyr en metylengruppe, tilleires til en dannet tilsvarende forbindelse med formel I, hvori R og R <z> sammen betyr en C-C-binding, metylengruppen, og hvis ønskelig i et dannet sluttstoff frigjøres hydrolytisk en forestret hydroksylgruppe i resten R <3> og /eller OR <4> , eller en fri hydroksylgruppe forestres, og/eller hvis ønskelig oksyderes 10 6-hydroksymetylgruppen til karboksylgruppen og/eller karboksylresten forestres og/eller en forestret karboksylrest frigjøres, og/eller hvis ønsket hydroge-neres et dannet 1,2-mettet sluttstoff i 1,2-stilling og/eller hvis ønskelig omdannes et dannet sluttstoff med en fri karboksylgruppe ved behandling med en base til et salt herav, eller et slikt salt overføres ved surgjøring i den tilsvarende syre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som enoliserende middel anvendes en sterk base.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som et enoliserende middel anvendes en syre.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som et mellomprodukt til innføring av sidekjeden anvendes en tilsvarende 173-cyanoforbindelse.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som et mellomprodukt ved innføring av sidekjeden anvendes en tilsvarende 173-karboksylsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man omdanner syren i syrekloridet, omsetter dette med diazometan, og overfører det dannede 21-diazo-20-keton ved hjelp av en syre AcOH i 20-okso-21-acyloksy-sluttstoffet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som et mellomprodukt til innføring av sidekjeden anvendes et tilsvarende 17 3-karboksaldehyd som man behandler med et reagens som oppstår av formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd ved metallering med en organo-alkalimetall-forbindelse og surt hydrolyserer det dannede 2o-hydroksy-21-aldehyd-derivat.

9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 8, karakterisert ved at man arbeider under en forbigående beskyttelse av 3-oksogruppen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved lat man beskytter 3-oksogruppen som 3,3-etylen-ditiogruppering.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man hydrogenerer ved behandling med et de-hydrogenerende virkende kinon.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det dehydrogeneres en 3-enoleter ved innvirkning av mangandioksyd.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at metylengruppen tilleires ved omsetning av en tilsvarende 6,7-dehydroforbindelse med dimetyloksofulfonium-metylid.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at ved egnet valg av utgangsstoffer og fremgangsmåtetrinn fremstilles forbindelser med formel Ia hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R 7 en a-orientert laverealka-1 2 noyltiogruppe, eller R og R betyr sammen en karbon-karbon-bidning eller en a- eller 3-orientert metylenrest, R a3betyr en fri eller med en laverealkyl foretret eller ved en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe og R <4> betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, eller deres 1,2-dehydroderivater eller salter fremfor, alt av disse forbindelser.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av den i krav 14 angitte formel Ia med den forholdsregel at i 1,2-mettede forbindelser, hvori R <1> og R^ betyr en C-C-binding, og R^ betyr en acylrest Ac, R c3l betyr en med en laverealkyl foretret eller med en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe og i 1,2-mettede forbindelser, 12 4 hvori R og R betyr en C-C-binding og R betyr hydrogenatom, Ra 3betyr en fri eller fortrinnsvis en med en lavere alkyl foretret eller med en fra acetyl forskjellig laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkaoksy-karbonylgruppe.

16.. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-15, karakterisert ved at man går ut f ra- en på et vilkårlig fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt av en forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn.

17. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-16, karakterisert ved at et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelser eller anvendes i form av et derivat herav.

18. De i eksemplene 1-9 omtalte fremgangsmåter.

19. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-13, karakterisert ved at det fremstilles 19-oksy- generte steroidforbindelser av pregnan-rekken med formel Ia

hvori R betyr et hydrogenatom og R^ en a-orientert laverealka-1 2 noyltiogruppe, eller R og R betyr sammen en karbon-karbon-bidning eller en ot- eller 3-orientert metylenrest, R <3> betyr en fri eller ved en laverealkyl foretret eller med en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en karboksylgruppe, eller en laverealkoksykarbonylgruppe, R <4> betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, samt 1,2-dehydroderivater herav og salter av alle tilsvarende forbindelser med frie karboksylsgrupper.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det fremstilles farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser ifølge krav 19.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det fremstilles kaliumsalter fra forbindelser ifølge krav 19.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R& 3betyr en fri eller med laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe ogR<4> betyr hydrogen eller acyl.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel Ia, 1 2 12 hvori R betyr hydrogen og R betyr a-acetyltio eller R og R betyr sammen en 6-orientert metylengruppe, R 3 betyr hydroksymetyl, a4 laverealkanoyloksymetyl eller laverealkoksykarbonyl og R betyr hydrogen eller laverealkanoyl.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri- ser t v ed at det fremstilles forbindelser med formel IA

hvori 1 betyr en laverealkanoylrest og RA 2 betyr en acylrest Ac.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 24 angitte formel IA, hvori R^ betyr et hydrogenatom.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 19,21-dehydroksy-pregna-4,6-dien-3,2 0-dion.

27. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19,21-diacetat.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 19,21 dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-21-acetat. ■^0 au an forhindpl co mori

hvori R betyr et hydrogenatom og R betyr en a-orientert laverealkanoyltiogruppe, eller R 1 og R 2 sammen betyr en karbon-karbon-binding eller en a- eller 3-orientert metylenrest, R 3 betyr en fri eller ved en laverealkyl foretret eller ved en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en formylgruppe, en karboksylgruppe, eller en laverealkoksykarbonylgruppe, og R 4betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, eller et tilsvarende 1,2-dehydroderivat eller et salt av en slik forbindelse hvis den inneholder frie karboksylgrupper, til behandling av sykdomstil-stander som skyldes Hyperaldosteronismus hos mennesker og andre varmblodsdyr.

31. Farmasøytiske sammensetninger inneholdende som virksomt stoff minst en forbindelse med formel I

hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R 2 betyr en a-orientert laverealkanoyltiogruppe eller R 1 og R 2 betyr sammen en karbon-karbon-bidning eller en a- eller 3-orientert metylenrest, R 3betyr en fri eller med en laverealkyl foretret eller med en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, en formylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe og R <4> betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, eller et tilsvarende 1,2-dehydroderivat eller et salt av en slik forbindelse, hvis den inneholder frie karboksylgrupper, sammen med minst et farmasøytisk anvendbart bærestoff.

32. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 31, inneholdende minst en av de i krav 19-29 definerte forbindelser.

33. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 31, inneholdende 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion-19-acetat eller -21-acetat.

34. Legemiddel i i form av doseringsenheter bestående hovedsakelig av en farmasøytisk sammensetning ifølge ett av kravene 31-33.

35. Legemiddel ifølge krav 34, i fast eller halvfast form for oral administrering.

36. Legemiddel ifølge krav 35, inneholdende 10-100mg av det virksomme stoff pr. doseringsenhet.

37. Terapeutisk metode til bekjempelse av sykdomstil-stander som er forbundet med hyperaldosteronismus hos mennesker og andre varmblodsdyr, karakterise rtt ved administrering av en terapeutisk virksom dose av minst en forbin- delse fra pregnan-rekken med formel I

hvori R 1 betyr et hydrogenatom og R 2 betyr en a"-orientert laverealkanoyltiogruppe, eller R 1 og R 2 betyr sammen' en karbon-karbon-binding eller en a- eller 3-orientert metylenrest og R 3 betyr en fri eller med en laverealkyl foretret eller med en laverealkanoyl forestret hydroksymetylgruppe, formylgruppe, en karboksylgruppe eller en laverealkoksykarbonylgruppe, og R4 betyr et hydrogenatom eller acylresten av en karboksylsyre Ac, eller et tilsvarende 1,2-dehydroderivat eller et salt av en slik forbindelse, hvis den inneholder frie karboksylgrupper aléne eller i form av et legemiddel.