HU181861B - Process for producing pregnane derivatives containing a group substituent at the 19 position, which contains oxygen - Google Patents

Description

A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények kitűnnek előnyös biológiai sajátságaikkal. Különösen erős aldoszteron-antagonista hatást fejtenek ki, amennyiben az aldoszteron által előidézett túlságosan nagy mértékű nátrium-retenciót és kálium-kiválasztást csökkentik. Ezért kálium-visszatartó diuretikumként (vizelethajtószerként) fontos gyógyászati szerepük lehet olyan' betegek kezelésében, akiknél az ásványi sók és a víz egyensúlya felborul. Olyan betegségek például a szívelégtelenség, a káliumhiányból eredő ritmuszavarok, cor pulmo181861 nale, májzsugorodás, ascites, diabetes mellitus és hipertónia.

Aldoszteron-antagonista hatású szteroidokként eddig a spiroxán-származékok voltak ismertek [vesd 5 össze például Fieser és Fieser: Steroids, 708. oldal (Reinhold Publ. Corp., New York); továbbá az 1 041 534 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás], továbbá ismertek analóg módon ható megfelelő 17/3-hidroxi-21 -karbonsavak és ezek sói (vesd össze 10 például a 3 849 404 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírással). A gyógyászatban eddig alkalmazott, ilyen hatású vegyületeknek az volt a hátránya, hogy mindig volt valamilyen, nemre specifikus (fajlagos) hatásuk, amely a szokásos, 15 hosszantartó kezelés során előbb vagy utóbb zavarokhoz vezetett. Különösen hátrányosak azok a zavarok, amelyek az ismert aldoszteron-antagonista készítmények antiandrogén hatásából erednek.

Ugyancsak általánosan ismert tény, hogy a 21-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion (dezoxi-kortikoszteron), valamint ennek a 21-es helyzetben észterezett származékai, amelyek valamennyien a találmány szerinti vegyületekkel analóg alapvázat tartalmaznak 25 (liidroxi-acetil-oldal láncot viselő 4,5-telítetlen 3-ketonok), az aldoszteronhoz hasonló élettani hatást mutatnak, azaz különösen nátrium-retenciót és kálium-ürítést eredményeznek. Maga az aldoszteron is tartalmazza az említett jellemző szerkezeti elemeket.

Hasonló jellegű élettani hatásokat állapítottak meg a

-1181861

19-hidroxi-dezoxi-kortikoszteronnál is, e hatás erőssége azonban mindössze a 19-es helyzetben helyettesítetlen alapvegyűlet (a dezoxi-kortikoszteron) hatásának a 4%-a volt [vesd össze J. Org. Chem. 31, 2427 (1954)]. A dezoxi-kortikoszteron más, ismert, a 19-es helyzetben oxigéntartalmú csoportokat viselő analógjairól, így például a 100-acetoxi-metil-, ΙΟβ-formil- vagy 10/3-karboxi-származékról nem írtak le biológiai hatást; az irodalom adatai szerint ezeket a vegyületeket csak köztitermékekként alkalmazták.

Egyes, az I általános képlettel jellemezhető típusba tartozó vegyületeket köztitermékként vagy kiindulási anyagként, bárminemű biológiai hatás említése nélkül, már ugyancsak leírtak. így például a 3 250 792 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás taglalta, hogy azon 1 általános képletü vegyületek, amelyekben R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést, R³ hidroxi-metil-csoportot és R⁴ acilcsoportot jelent, köztitermékként szolgálhatnának a megfelelő 19-norszteroidok előállítására. A vegyületek a találmány szerinti e) eljárással azonosan állíthatók elő, de sem konkrét példák, sem hatástani említés nem található. A 3 849 402 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás megadja egy szteroid-4,6-dién olyan általános képletét, amelyben a 100- és 170-helyzetben szereplő helyettesítők számos jelentése között olyanok is vannak, amelyek megfelelnek a fent leírt I általános képletü vegyületekben található egyes jellemző részleteknek, például olyanok, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, vagy olyanok, ahol R³ jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal éteresített vagy acetil-csoporttal észteresített hidroxi-metil-csoport, vagy olyanok, ahol R⁴ jelentése acilcsoport. Az említett szabadalmi leírásban ezeket a szerkezeti elemeket azonban nem úgy kombinálják, hogy ezáltal a bejelentésünk szerinti I általános képletü vegyületeket adnák. Hasonló módon jellemzett kiindulási anyagokat ad meg a 2 455 272 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat is; itt a kardenolidok laktongyűrűjének felépítéséhez felhasználható kiindulási anyagként leírják az oltalmi körünkbe tartozó 19-acetoxi-21-hidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, egyáltalán nem utalnak azonban a vegyület eredetére, előállítási módszerére vagy fizikai adataira. A fenti három szabadalmi leírás egyike sem említi az oltalmi körükbe tartozó vegyületek biológiai hatékonyságát, és nem utal gyógyászati alkalmazásukra.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti I általános képletü, a 19-es helyzetben oxigéntartalmú helyettesítőt viselő vegyületek körülbelül 5 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti dózis bán alkalmazva kifejezett aldoszteron-antagonista hatást mutatnak, és az eddigi aldoszteron-antagonis iáknál megfigyelt, nem kívánatos, a nemi hormonok háztartására gyakorolt mellékhatás gyakorlatilag nem jelentkezik. így például a 19,21-dihidroxi- pregna -4,6-dién-3,20-dion-19-acetát és a megfelelő ' -19,21-diacetát, valamint a 7a-acetilmerkapto-19,21

-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19-acetát 5 mk/kg-os orális dózisban (mellékveseirtott hím patkányokon ·*' végzett Kagawa-teszttel mérve) kifejezett aldoszteron-antagonista hatást mutatott, és ugyanakkor még 2

3r, .

mg/kg fölötti dózisokban sem lehet e vegyületek anti-androgén hatását (kasztrált, tesztoszteron-propionáttal kezelt hímpatkányokon) kimutatni. A 19-2 l-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion esetében ₅ az átlagos aldoszteron-antagonista dózis körülbelül 5 mk/kg, és ugyanakkor a kasztrált patkányokkal végzett, fent említett teszttel még háromszori, egyenként 60 mg/kg orális dózisban adva sem lehetett e vegyűletnek semmiféle, a nemi hormonokra ₁₀ gyakorolt hatását kimutatni.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények közül ki kell emelni azokat, amelyek legalább egy, előnyösen 1,2-telített, I általános képletü vegyületet - ahol R¹ és R² jelentése a fenti, R³ jelentése ₁₅ szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy a fentiekben említett - 1-6 szénátomszámú alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmaznak.

2q Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy, 1,2-telített, I általános képletü, ahol R* és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R³ jelentése hidroxi-metilvagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R⁴ 25 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoücsoport, vegyületet tartalmaznak, és elsősorban azok, amelyek legalább egy olyan 1,2-telített, I általános képletü vegyületet tartalmaznak, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, R³ jelentése hidroxi-metil-csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy R³ jelentése rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R⁴ jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, ahol az alkanoilcsoportokat különösen előnyösen egyenes szénláncú alkán-kar35 bonsavakból vezetjük le. Különösen megemlítjük a

19,21 · dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, ennek 19-acetátját, 21-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó készítményeket.

Különösen előnyösek azok a gyógyszerkészítmé40 nyék is, amelyek legalább egy olyan 1,2-telített, I általános képletü vegyületet tartalmaznak, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése a-acetil-merkapto-csoport, R³ jelentése hidroxi-metil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport, különösen 45 metoxi-metil-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoilcsoport, különösen acetilcsoport és elsősorban azok, amelyek 7a-acetilmerkapto-19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont, ennek 19-acetátját, 21-acetát50 ját vagy 19,21-diacetátját tartalmazzák.

Ki kell emelnünk az I általános képletü 1,2-telített származékot, amelyekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, közül azokat, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R⁴ jelentése 1—6 55 szénatomszámú alkanoilcsoport, vagy benzoilcsoport, R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett, vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, illetve azokat, ahol R^b és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R⁴ jelen60 tése hidrogénatom, R³ szabad vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett, vagy acetilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport.

Különösen előnyösek továbbá azok az I általános ⁶⁵ képletü vegyületek, ahol

-2181861

R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése a-acetil-merkapto-csoport,

R³ jelentése hidroxi-metil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szén- 5 atomszámú alkanoilcsoport, ahol az R³ és R⁴ csoportokban szereplő rövidszénláncú alkanoilcsoportokként különösen egyenes szénláncú rövidszénláncú alkanoilcsoportok és elsősorban acetilcsoport jönnek l0 számításba. Különösen előnyösek továbbá az Ib általános képletü vegyületek is, ahol az Ib általános képletben

Rt, jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és , 15 jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy

Rj, jelentése acetilcsoporttól eltérő rövidszénláncú alkanoilcsoport és ₂0

Rj jelentése hidrogénatom, vagy

R{, és R£ jelentése egyaránt hidrogénatom, emellett a benzoilcsoportnál a rövidszénláncú alkanoilcsoport előnyösebb, és a rövidszénláncú alkanoilcsoportok egyenes, rövidszénláncú alkanoilcsoportok lehetnek, és különösen előnyös az acetilcsoport. Különösen kiemelendők a 19,21-dihidroxi-pregna- 30 -4,6-dién-3,20-dion és a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19,21-diacetát, valamint a példákban említett valamennyi I, illetve Ib általános képletü vegyület.

Ha külön nem adjuk meg, akkor a „rövidszén- 35 láncú” kifejezés valamely csoport, vagy valamely vegyület megjelölésében olyan csoportra vagy vegyületre vonatkozik, amely legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.

A fentiekben jellemzett I általános képletü vegyü- 40 letekben előforduló rövidszénláncú illetve 1—6 szénatomos alkanoilcsoport a szteroidkémiában szokásosan alkalmazott 1-4, illetve 1—6 szénatomot tartalmazó alkán monokarbonsavakból, mint például valeriánsavból, izovaleriánsavból, trimetil-ecetsavból, 45 hexánsavból, 2,2-dimetil-vajsavból és különösen egyenes vagy elágazó szénláncú rövidszénláncú alkán-karbonsavakból, mint például hangyasavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból és elsősorban ecetsavból vezethetők le. 50

A rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoportokat az illető rövidszénláncú alkán-karbonsavakból vezethetjük le, és elsősorban az acetil-merkapto-csoportot alkalmazzuk.

A rövidszénláncú alkilcsoportok előnyösen egye- 55 nes szénláncot tartalmaznak, és lehetnek például etil-, propil-, butil- és különösen metilcsoportok.

A találmány szerinti I és Ib általános képletü vegyületeket, ezek megfelelő 1,2-dehidro-származékait a szteroid-kémiában hagyományosan alkalma- ⁶⁰ zott, önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő.

így a találmány szerinti I általános képletü vegyületek előállítására a b) eljárás értelmében úgy járunk el, hogy valamely II általános képletü, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti, vegyületet oly módon ⁶⁵ izomerizálunk, hogy a kiindulási anyagot valamely enolizációt kiváltó szenei kezeljük, enolizációt kiváltó szer lehet például egy erős bázis, mint például valamely kvatemer szerves hidroxid, például letraetil-ammónium-hidroxid vagy N,N-dimetil-piperidinium-hidroxid; vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-, és különösen nátrium- vagy kálium-hidroxid, -alkoholét, vagy -fenoxid, így rövidszénláncú -alkoholét és különösen kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-tercier-butilát, de használhatunk például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot is. Enolizációt kiváltó szerként használhatunk erős savakat is, például hidrogén-halogenidet, különösen hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, továbbá kénsavat, perklórsavat, vagy valamely szerves szulfonsavat, például benzolszulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy p-bróm-benzolszulfonsavat, vagy pedig valamely Lewis-savat, például bór-trifluoridot, bór-trifluorid-dietil-éterátot, piridinium-kloridot és hasonlókat. Ugyancsak használhatunk közepesen erős karbonsavakat, például oxálsavat, hangyasavat vagy tio-ecetsavat. Az izomerizációt általában valamely szerves oldószerben, vízmentes körülmények között, önmagában ismert módon hajtjuk végre. A reakció során a molekulában adott esetben jelenlevő észter-kötések, például az aciloxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportokban levő észterkötések elhasadhatnak; ennek elkerülése céljából az enolizációt kiváltó szert csak katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót protonmentes és különösen vízmentes közegben végezzük.

A kiindulási II általános képletü vegyületek önmagában ismert módszerekkel előállíthatok, jréldául a 17a-(2-hidroxi-acetil)-oldallánc oly módon való kiépítése útján, hogy a megfelelő 17-oxo-vegyületekből indulunk ki,' és a 17a-formil-, illetve ! 7a-karboxi-származékokon át, az alábbiakban a 170-izomerekre megadott módon végezzük el a szükséges átalakításokat.

Az I általános képletü vegyületek előállítására a találmány c) eljárása értelmében úgy is eljárhatunk, hogy valamely megfelelő 17-oxo-vegyületre ráépítjük az adott esetben acilezett (2-hidroxi-acetil)-oldalláncot. A hidroxi-acetil-oldallánc önmagában ismert módon, például a megfelelő 170-ciano-származékon át, lépésenként építhetők ki. A 170-ciano-származékok például úgy állíthatók elő, hogy ciánhidrogént addicionáltatunk a 17-es helyzetű oxocsoportra, a keletkezett epimer 17-ciánhidrinek elegyét 16,17- telítetlen 17-ciano-származékká dehidratáljuk, majd a kettőskötést katalitikus hidrogénezés útján telítjük. Egy másik módszer szerint [Tetrahedron 31, 2151 és 2157 (1975)] közvetlenül a 17-ciano-származékhoz jutunk, ha a 17-oxo-vegyületre valamely erős bázis jelenlétében tozil-metil-izocianidot addicionáltatunk. Az oldallánc kiépítésére használatos egyik módszer következő műveletében a 17-ciano•származékot a megfelelő 17-karbonsawá hidrolizáljuk, amelyet a megfelelő savkloriddá alakítva, majd diazometánnal reagáltatva a megfelelő diazoketonhoz (21-diazo-20-oxo-származékhoz) jutunk. Az ily módon nyert diazoketont AcOH általános képletü, ahol Ac jelentése a fenti, karbonsavval és különösen ecetsavval reagáltatva a kívánt I általános képletü

-3181861 végterméket nyerjük. Egy, az oldallánc kiépítésére használatos másik módszer [J. Org Chem. 35, 858 (1970) és J. Org Chem. 29, 3046 (1964)] szerint a

17-ciano-származékot először diizobutil-alumínium-hidrid /[(CH₃)₂CH—CH₂ ]₂A1H/ segítségével a megfelelő 17-formil-származékká (17-karbaldehiddé) redukáljuk. (Ezt a formil-származékot egy másik módszer szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a 17-oxo.vegyületet metoxi-metílén-trifenil-foszforánnal Wittig-reakcióba visszük, és a köztiterméket, a 17-metoximetil-származékot savas körülmények között hidrolizáljuk.) A 17-formil-származékot oltalmi igényünknek megfelelően egy olyan reagenssel alakítjuk tovább, amelyet formaldehid-dimetil-merkaptál-S-oxidból (CH₃-S-CH₂-SO-CH₃) valamely szerves alkálifém-vegyülettel, különösen butil-lítiummal végzett fémsó-képzés útján állítunk elő. Az ily módon nyert köztitermék egy, az aldehidcsoportján védett 20-hidroxi-21-aldehid-származék, tehát a 17^c Hplv7pfhpn λ

-CH(OH)-CH(S-CH₃)-SO-CH₃ képletü csoportot tartalmazza. Ezt a köztiterméket savval katalizált hidrolízis és az oxigéntartalmú csoportok ezzel egyidejűleg lejátszódó izomerizációja útján alakítjuk át a kívánt, I általános képletü vegyületté. Ezt a hidrolízist a savas körülmények között végzett hidrolízisek esetében szokásosan alkalmazott körülmények között, például valamely vizes szervetlen sav, például sósav segítségével, valamely vízzel elegyíthető szerves oldószerben, adott esetben szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján végezzük. A hidrolízis során nem kell alkalmazunk a szokásos kén-elvonószereket, például kadmium- vagy higany-sókat.

A fentiekben leírt reakciók előtt az oldallánc kiépítésében részt nem vevő oxigéntartalmú csoportokat, elsősorban az oxocsoportokat és elsősorban a 3-as helyzetben levő oxocsoportokat előnyösen szokásos módszerek valamelyikével védjük. Különösen előnyösen lehet az oxocsoportok átmeneti megvédésére a például etilén-ditiollal végzett tioketálozást alkalmazni.

Az aldehidek előállításához használt kiindulási anyagokként alkalmazott 17-oxo-származékok nagyrésze ismert, és az eddig le nem írt vegyületeket az ismert, rokonszerkezetű vegyületekre leírttal analóg módon, ismert előállítási módszerekkel nyerhetjük.

A találmány szerinti azon vegyületeket, amelyekben R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, valamint ezek 1,2-dehidro-származékait a találmány

d) eljárása értelmében azon általános módszerrel is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelő, 6,7-telített IV általános képletü, ahol R³ és R⁴ jelentése a fenti, vegyületet, ennek 1,2-dehidro-származékát vagy 1,2-telítetlen-származékának 3-enoléterét a

6,7-helyzetben és adott esetben az 1,2-helyzetben is dehidrogénezzük, ennek során az adott esetben jelenlevő 3-éter-csoport is elhasad. A 6,7-dehidrogénezést önmagában ismert módon, például valamely, dehidrogénezésre képes kinonnal, például klóranillal vagy különösen 2,3-dildór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal végzett kezelés útján hajtjuk végre. Klóranil alkalmazása esetében előnyösen valamely szerves oldószerben, példáid aromás szénhidrogénben, mint például benzolban vagy xilolban, rövidszénláncú ali- fás alkoholokban, mint például etanolban, propanolban vagy tercier-butil-alkoholban, rövidszénláncú alifás ketonokban, mint például acetonban vagy 2-butanonban, alifás észterekben, mint például etil-ace₅ tátban, vagy gyűrűs éterekben, mint például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, a reakcióelegy forráspontján végezzük a reakciót. Diklór-dicián-benzokinonnal előnyösen sósav jelenlétében, szobahőmérsékleten, vagy ez alatti hőmérsékleten, valamely _1C vízzel elegyíthető szerves oldószerben, például a fent felsorolt oldószerek valamelyikében hajtjuk végre a dehidrogénezést.

A megfelelő 3-enolétereket, előnyösen rövidszénláncú alkil-étereket, például metil- vagy etil-enoléte15 reket szintén analóg módon dehidrogénezzük, vagy pedig mangán-dioxid segítségével, előnyösen valamely halogénezett szénhidrogénben, mint oldószerben végezzük a reakciót, ennek során az éterkötéssel a molekulához kapcsolt csoport lehasad. A kiindu20 lási 3-enolétereket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő, előnyösen a megfelelő 4,5-telítetlen 3-ketont valamely megfelelő hangyasav-ortoészterrel, például metil-ortoformiáttal vagy etil-ortoformiáttal, valamely sav mint katalizátor jelenlétében kezelve. 25 Az 1,2-telített 4-én-3-on-származékok adott esetben kívánatos egyidejű 1,2- és 6,7-dehidrogénezését szintén önmagában ismert módszerekkel végezzük, mégpedig oly módon, hogy a kiindulási anyagokat valamely, dehidrogénezésre képes kinonnal, elsősor30 bán 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal kezeljük. Ezen reagenssel a reakciót az elegy forráspontján 6-24 órán át végezzük; oldószerként ugyanazokat a szerves oldószereket használhatjuk, amelyeket korábban a klóranillal végzett dehidrogénezés esetében 35 megadtunk.

Az IV általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy az ismert, rokonszerkezetű vegyületek előállítására leírttal analóg módon előállíthatok.

A találmány szerinti azon I általános képletü vegyületeket, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R³ jelentése rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R⁴ jelentése 1—6 szénatomszámú alkanoil- vagy benzoilcsoport, a ta45 lálmány e) eljárása értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy valamely megfelelő, V általános képletü 60,19-epoxidot, ahol R⁴ jelentése a fenti, az 1 196 651 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban megadott módon valamely 50 rövidszénláncú alkán-karbonsavból levezethető acilezőszerrel vízmentes közegben, valamely erős sav, mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk. Acilezőszerként használhatjuk magát a savat, például a hangyasavat, vagy pedig előnyösen a rövidszénláncú 55 alkán-karbonsavnak valamely reakcióképes származékát, például anhidridjét, mégpedig különösen szimmetrikus anhidridjét alkalmazzuk. Erősen savas katalizátorként szolgálhat előnyösen valamely oxigéntartalmú sav, például kénsav, perklórsav, vagy valamely ⁶⁰ szerves szulfonsav, például p-toluol-szulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav vagy benzolszulfonsav; oldószerként pedig használhatunk rövidszénláncú alkán-karbonsavakat, különösen olyanokat, amelyek megfelelnek az acilezőszernek, ezenkívül dolgozha⁶⁵ tünk protonmentes oldószerekben, például szén

-4181861

10 hidrogénekben, különösen aromás szénhidrogénekben, mint például benzolban vagy toluolban, vagy halogénezett alifás szénhidrogénekben, mint például különösen kloroformban vagy diklór-metánban, mégpedig körülbelül 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha olyan V általános képletü vegyületből indulunk ki, amelyben R⁴ jelentése hidrogénatom, akkor a reakció során ez a hidrogénatom szintén az acilezőszernek megfelelő acilcsoportra cserélődik ki.

Az V általános képletü vegyületek ismertek, vagy ismert, analóg eljárásokkal előállíthatok.

Az I általános képletü vegyületeket a találmány a) eljárása értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy valamely, a 3-as és/vagy 20-as helyzetű oxocsoport védett, különösen ketálozott vagy tioketálozott formában tartalmazó származékról hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t.

A 3-as helyzetben levő oxocsoportot védett formában tartalmazó származékokként a ketálok, és különösen a tioketálok jöhetnek számításba. A ketálok közül előnyösek azok, amelyeket rövidszénláncú alkoholokból, mint például metanolból vagy etanolból és különösen azok, amelyeket a- vagy β-glikolokból, mint például 1,2- vagy 1,3-propilén-glikolból,

1,2- vagy 2,3-bután-diolból, és elsősorban etilén-glik ólból vezethetünk le. A 3-tioketálok közül különösen azok alkalmasak, amelyek a fentiekben említett glikolok kéntartalmú analógonjaiból vezethetők le; különösen előnyösek a 3,3-etilén-ditio-származékok. A 20-as helyzetben levő oxocsoport védésére alkalmasak a tioketálok és különösen a fentiekben leírt típusú ketálok.

Ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon, hidrolitikus úton hasíthatjuk le, előnyösen a savval katalizált reakcióknál szokásos körülmények között. Tioketálok lehasítása esetében előnyösen valamely kénmegkötő vegyület, például valamely fémsó és különösen nehézfém-só, például kadmium-karbonát és/vagy higany(II)-klorid jelenlétében végezzük a reakciót. Mivel a higany(II)-klorid víz jelenlétében már eleve erősen savas kémhatású, alkalmazása esetén nem szükséges katalizátorként savat használni.

Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket átalakíthatjuk más, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületekké.

Azon I általános képletü 6,7-dehidro-származékokat, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, valamely rövidszénláncú alkán-tiosawal reagáltatva olyan megfelelő I általános képletü végtermékekké alakíthatjuk, az f) eljárás értelmében, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése valamely α-térhelyzetű rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoport. A reakciót önmagában ismert módon végezzük, előnyösen a megfelelő 6,7-dehidro-származékot fölöslegben vett tiokarbonsawal (rövidszénláncú alkán-tio-sawal) melegítjük, adott esetben ultraibolya fénnyel besugározva. A reakció általában a szobahőmérsékletet kismértékben meghaladó hőmérséklet-értékek mellett, például körülbelül 50°C-on már kielégítő sebességgel lejátszódik. Ezért előnyös, ha alacsony forráspontú tiokarbonsavak, például különösen tioecetsav esetében ezen sav forráspontján végezzük a reakciót; magasabb forráspontú tiokarbonsavak esetében viszont körülbelül 90-100°C hőmérsékleten végezzük a reakciót. A reakció lejátszódásához szükséges idő néhány órát is kitehet, de még igy is viszonylag enyhe körülmé5 nyék között, megfelelő mértékű átalakulást érhetünk el. A termék általában kikristályosodik az elegyből a lehűlés során, adott esetben a fölös reagens ledesztillálása után. Kívánt esetben a terméket a szokásos módon, például kromatográfiás úton külö10 níthetjük el, illetve tisztíthatjuk meg. A reakció során túlnyomórészt egyetlen vegyület keletkezik, amelynek a tudomány mai állása szerint más, ismert analóg vegyületekkel szerzett tapasztalatok alapján a fent megadott szerkezetet tulajdonítjuk (R¹ jelen15 tése hidrogénatom, R² jelentése α-térhelyzetű rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoport).

A találmány szerinti 1,2-telített vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő 1,2-dehidro-származékokká dehidrogénezhetjük. Erre a célra 2q alkalmazhatunk például szelén-dioxidot valamely szerves oldószerben, például tercier-butil-alkoholban végzett kezelés útján. Előnyösen azonban 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal reagáltatunk, például úgy, ahogyan ezt a fentiekben az 1,2- és 6,7-dehid25 rogénezés egyidejű végrehajtására leírtuk.

A találmány szerinti I általános képletü vegyületek lQ0-térhelyzetű, oxigéntartalmú R³ csoportját, valamint a 21-es helyzetben levő -OR⁴ csoportját kívánt esetben az R³-ra és R⁴-re a fentiekben meg30 adott jelentés-tartományon belül más csoportokká is átalakíthatjuk, és pedig egy hidroxilcsoportot észterezhetünk, vagy egy észteresített hidroxilcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakíthatunk. Ezeket az átalakításokat önmagában ismert módon végezzük, 35 és célszerű módon kombinálhatjuk is őket, mégpedig adott esetben a molekulában jelenlevő más reakcióképes csoportok, mint például a 21-es helyzetben levő hidroxilcsoport átmeneti megvédése mellett.

Ezen átalakítások során az oxigén tartalmú reak40 cióképes csoportok szokásos megvédésén azt értjük, hogy a hidroxilcsoportokat észterezzük, és az oxocsoportokat acetállá, illetve ketállá, vagy tioacetállá vagy tioketállá alakítjuk, amikor is mind a védőcsoportok bevitelét, mind pedig ezek lehasítását az álta45 lánosan ismert módszerekkel végezzük.

A 20-as és a 3-as helyzetben levő oxocsoportok védésére célszerűen ketálozást vagy tioketálozást alkalmazunk. A reakciókat önmagában ismert módon végezzük, különösen savas katalizátorok jelenlé50 tében, és adott esetben valamely vízelvonószert is adunk az elegyhez, vagy pedig azeotrop desztillációvai távolítjuk el a reakció során keletkező vizet. Ketálozás céljára például rövidszénláncú alkanolokat, mint például metanolt vagy etanolt és különösen a55 és β-glikolokat, mint például 1,2- vagy 1,3-propán-diolt vagy 1,2- vagy 2,3-bután-diolt és mindenekelőtt etilén-glikolt használunk, vagy ezen alkoholok reakcióképes származékait, például acetáljait vagy ketáljait és különösen olyanokat, amelyekben sze60 replő karbonil-komponens erősen illékony, például

2.2- dimetil-l,3-dioxolánt. Analóg módon, a fenti alkoholok kéntartalmú analógonjaiból és elsősorban

1.2- etán-ditiolból, vagy ennek valamely reakcióképes származékából kiindulva jutunk az analóg tiokeiá- lökhöz.

-511

18186]

Kívánt esetben a hidroxilcsoportok észterezését ugyancsak önmagában ismert módon végezzük; az észterezendő vegyületet az észterképzéshez szükséges savval, például feleslegben vett hangyasavval kezeljük, vagy a fent megadott savnak valamely reakcióképes származékával, különösen anhidridjével vagy halogenidjével, például kloridjával, előnyösen valamely tercier bázis, mint például piridin, kinolin vagy N-etil-piperidin jelenlétében.

Az észterezett hidroxilcsoportokat önmagában ismert módon végzett hidrolízis útján tehetjük ismét szabaddá.

Az észterezett hidroxilcsoportokat hidrolizálhatjuk savas körülmények között is, előnyösen azonban bázisos közegben végezzük ezt a hidrolízist. Bázisos katalizátorként előnyösen az alkálifémek vagy alkáliföldfémek és különösen a nátrium- vagy kálium-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot használunk. Mivel a 21-es helyzetben levő hidroxilcsoportról enyhébb bázisos körülmények között le lehet hasítani az észteresítő csoportot, mint a 19-es helyzetű hidroxilcsoportról, szelektíven hidrolizálhatjuk az észterezett 21-es helyzetű hidroxilcsoportot, és eközben a 19-es helyzetben levő észterezett hidroxilcsoport változatlanul észterezett formában marad. Másrészt, ha nehezen lehasítható acilcsoportót, például benzoilcsoportot alkalmazunk a 21-es helyzetben levő hidroxilcsoport észterezésére, akkor a 19-es helyzetben levő észterezett hidroxilcsoportot tudjuk szelektíven hidrolizálni.

A jelen szabadalmi leírásban mindvégig, ahol nem adjuk meg külön a savas katalizátorok jelenlétében lefolytatott reakciók egyedi jellemző adatait, olyan reakciókról van szó, ahol a reakciót valamely szervetlen sav, például kénsav, perklórsav, vagy valamely hidrogén-halogenid, mint például hidrogén-klorid, hidrogén-jodid vagy hidrogén-bromid vagy különösen valamely szerves sav, mint például különösen p-toluol-szulfonsav, vagy valamely ennél erősebb karbonsav, mint például oxálsav vagy hangyasav jelenlétében hajtjuk végre.

Védett 3-as és/vagy 20-as helyzetű oxocsoporto(ka)t tartalmazó, a fenti I általános képletnek megfelelő származékokat előnyösen az ismert 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-származékokból vagy 19 - h i d r o x i - androszt-4-én-3,17-dion-származékokból kiindulva és a fentiekben leírt ismert általános módszereket követve, és különösen az R³ csoportnak az oxocsoportok egv 'dejű megvédése mellett végrehajtott átalakításával állíthatunk elő.

A találmány szerinti, I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket különösen a hiperaldoszteronizmus különböző megjelenési formáinak kezelésére használhatjuk. A készítmények önmagában vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú, gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagokkal és kívánt esetben más, farmakológiailag, illetve gyógyászatilag értékes anyagokkal keverve tartalmazzák a hatóanyagot, és különösen enterális, például orális, vagy rektális, vagy pedig parenterális adagolásra alkalmasak.

A továbbiakban „hatóanyag”-on a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket értjük, amint ezeket a bevezetésben a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekkel kapcsolatban általánosan és különösen meghatároztuk.

A találmány tárgyát képezik különösen olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy, a találmány szerinti I általános képletű vegyületet (beleértve az 1,2-dehidro-származékokat) tartalmaznak, valamely steril és/vagy izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatban, vagy pedig legalább egy szilárd vagy félszilárd halmazállapotú vivőanyaggal keverve.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítményeknek: és a gyógyszerkészítmények dózisegység formáinak előállítása is és különösen szilárd alakban, amelyekben legalább egy I általános képletű találmány szerinti vegyület van, mégpedig önmagában, vagy egy vagy több vivőanyaggal keverve, mindenekelőtt tabletta (beleértve a szopogatásra szánt tablettákat, granulátumot és pasztillákat is), drazsé, kapszula, pilula, ampulla, több dózisú hatóanyagot (oldószer nélkül) tartalmazó fiola (vial) vagy kúp formájú gyógyszerkészítmények, amelyek önmagában, vagy egy vagy több vivőanyaggal együtt készültek.

A jelen szabadalmi leírásban a „gyógyszerkészítmények”, kifejezés olyan különálló, egységes összetételű dózisokat jelent, amelyek terápiás adagolásra alkalmasak. A „gyógyszerkészítmények dózisegység formái” kifejezés olyan különálló, egységes összetételű dózisokat jelent, amelyek terápiás adagolásra alkalmasak, és amelyek mindegyike a találmány szerinti hatóanyag olyan, meghatározott mennyiségét tartalmazza, amely a napi dózis körülbelül 0,025-szöröse és körülbelül 4-szerese és előnyösen a napi dózis körülbelül egytizede és a napi adag teljes mennyisége közötti mennyiségnek felel meg.

A tabletták, drazsék, kapszulák és pilulák előállítására szolgáló gyógyszerkeverékek (például granulátumok) készítésére használható vivőanyagok példád a következők:

a) hígítószerek, például keményítő, cukrok, mint például laktóz, glükóz és szacharóz, mannit, szorbit, továbbá kovasav;

b) kötőanyagok, például karboximetil-cellulóz és más cellulóz-származékok, alginsav és sói, mint például nátrium-alginát, továbbá zselatin, polivinil-pirrolidon;

c) nedvesség-szabályozószerek, például glicerin;

d) duzzasztószerek, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát;

e) a hatóanyag felszívódását késleltető hatású, ún. retardálószerek, például paraffin;

f) a felszívódást elősegítő anyagok, például kvaterner ammónium-vegyületek;

g) felületaktív anyagok, például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát;

h) adszorbensek, például kaolin és bentonit;

i) folyásszabályozó és csúsztatóanyagok, például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát és szilárd halmazállapotú polietilén-glikolok.

Az ilyen és hasonló vivő- és segédanyagok egyidejűleg a fenti célok közül többet is szolgálhatnak.

A fentiekben leírt, találmány szerinti gyógyászati célú keverékeket tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és pilulákat elláthatjuk a szokásos be

-613 vonatokkal, amely utóbbiakhoz kívánt esetben színezékeket vagy pigmenteket is keverhetünk, például azonosítási célokra. Olyanok is lehetnek ezek a bevonatok, hogy lassú hatóanyag-leadást biztosítanak; ilyen célokra alkalmasak például a viaszok és a cellulóz-készítmények, mint például az acetíl-cellulóz-ftalát vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát. A fenti gyógyszerkeverékeket mikrokapszulákba is tölthetjük.

A parenterális gyógyszerkészítmények előnyösen ampullázott készítmények, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot és különösen annak valamely vízoldékony, élettanilag elfogadható sóját előnyösen sterilezett vizes oldat formájában tartalmazzák, és adott esetben valamely szokásos puffért és/vagy a vérrel izotóniás oldat előállítása céljából segédanyagként semleges szervetlen sókat, mint például nátrium-kloridot is tartalmaznak. Ilyen vizes oldatokból állíthatjuk elő az injekciós célokra készült szilárd gyógyszerformákból, mint például a hatóanyagot szilárd formában tartalmazó szárazampullákból az injekciót, ez a gyógyszerforma az oldat dózisegysége megfelelő mennyiségének a szokásos módon, például fagyasztva szárítás útján előállított szárazanyag-tartalmát hordozza, és ezt csak közvetlenül használat előtt oldjuk fel, és így állítjuk elő az injekciós oldatot.

A kúpok előállítására használt gyógyszerkeverékek főanyagaiként a szokásos kúp-alapanyagot használhatjuk, például természetes vagy szintetikus triglicerideket, mint például kakaó vajat, paraffin-szénhidrogéneket, poli(etilén-glikolok)at vagy magasabb szénatomszámú alkanolokat. A zselatin-végbélkapszulákban alapanyagként például folyékony halmazállapotú trigliceridek, poli(etilén-glikol)ok vagy paraffin-szénhidrogének vannak.

A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények előnyösen körülbelül 0,1% és körülbelül 99,5% közötti és különösen körülbelül 1% és körülbelül 90% (valamennyi érték súly százalékot jelent) közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.

Egy 75 kg testsúlyú melegvérű kezelésre ajánlott napi dózis 5 mg és 500 mg között és előnyösen 20 mg és 300 mg között van, a dózist azonban a fajtól, életkortól és egyéni állapottól függően széles határok között lehet változtatni.

A találmány szerinti gyógyszerkeverékeket, készítményeket, és a gyógyszerkészítmények dózisegység-formáit a gyógyszeriparban szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, tablettázási, drazsírozási, oldási és fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő, amelyek során kívánt esetben csíramentes körülmények között dolgozunk, vagy valamely köztiterméket vagy végterméket sterilezünk.

A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek a hiperaldoszteronizmus legkülönbözőbb válfajainak kezelésére alkalmas emberen és más melegvérűeken, különösen előnyösen a megfelelő terápiás módszerrel, amit a találmány szerinti hatóanyag hatásos dózisának - .önmagában vagy egy vagy több vivőanyaggal együtt vagy valamely gyógyszerformában való — adagolása jellemez. A hatóanyagokat enterálisan, például rektálisan vagy elsősorban orálisan, vagy parenterálisan, mint például intraperitoneálisan vagy intravénásán adagoljuk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a ⁵ találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

1. példa ,70 g 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21-diacetát [Chem. Pharm, Bull. (Tokyo) 6, 325 (1958)] és 2,5 g klór-anil 50 ml metanollal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az oldatot csök_]5 kenteit nyomáson eredeti térfogatának körülbelül egyharmadára betöményítjük, és körülbelül 400 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szilárd szennyezéseket kiszűijük, a szűrletet nátrium-ditionittal telített 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes 2₀ nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 3 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon tisztított 25 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetátot nyerünk, amely közvetlenül felhasználható a további műveletekhez (vesd össze 2. példa), op.: 152— -154 °C (diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva).

₃₀ A megfelelő 4,5-telítetlen 3-oxo-származékokból kiindulva és a fentivel analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

19,21 rdihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion, ₃₅ op.: 161—164° és a vegyület következő észterei 19-acetát, op.: 100-103°; 21-acetát, op.: 190-192°; 19-acetát-21-benzoát, op.: 120-121°;

19-acetát-21-propionát (olaj);

19-acetát-21-valeriánát (olaj);

19-acetát-21-pivalát (olaj);

19,21-dibutirát (amorf anyagként); 19-butirát-21-acetát (olaj);

₄₅ 2i-pivalát, op.: 173—174°; °

19-formiát-21-benzoát, op.: 145-148° és a

-hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion21-acetát, op.: 159-161°;

[ft]_D = +176° (c = 0,5 kloroform).

Az említett, olajként illetve amorf anyagként kapott vegyületek infravörös spektrumukkal jellemezhetők, lásd 7. példa.

la) példa

A fentiekkel analóg módon, azonban a reakcióidőt 72 órára meghosszabbítva l,70g 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21-diacetátot 5,0 g kloranillal reagáltatunk (két adagban, a másodikat 24 óra után adjuk hozzá) és a 19,21-dihidroxi-pregra-l,4,6-trién-3,20rdion-19,21-diacetátot kapjuk, op.: 105—106° (hexán-etil-acetátból).

Ugyanezt a terméket kapjuk azonos körülmények között a 19,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion7

-7181851

-19,21-diacetatból, op.: 149-150°. (Ezt a kiindulási anyagot állíthatjuk elő például az 1. példában említett 19,2 l-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21 -diacetát kezelésével, azonos súlyú 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal etil-acetát-oldatban 10 órán át reagáltatva szobahőmérsékleten).

lb) példa

Az 1. és az la) példával analóg módon 1,0 g

19,2 l-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetátot (lásd 2. példa) 1,1 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon 15 ml etanollal készített elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk és a fentiekben leírtakkal azonos módon dolgozzuk fel, ekkor a 19,21-dihidroxi-pregna-l,4,6- trién-3,20-dion-19-acetátot kapjuk, op..^- 116-118°.

2. példa

1,4 g, az 1. példában leírt módon nyert 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-03,20-dion-diacetát 80 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát, az elegyet argonatmoszférában 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, a.szerves részt vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetátot nyerünk, amely diklór-metán és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítva 100-103 °C-on olvad. Ezzel teljesen analóg módon lehet előállítani az l)a példa szerinti eljárással előállított 19,21-dihidroxi-pregna-1,4,6-trién-3,20-dion-19,21-diacetátnak megfelelő 19-acetátot, op.: 116-118°.

kel ugyanazt a végterméket kapjuk a következő észterekből:

19-monoacetát, 21-monoacetát, 21-monopivalát, ₅ 19-acetát-21-propionát, 19-acetát-21-valeriánát, 19-acetát-21-pivalát, 19-acetát-21-benzoát, 19-formiát-21-benzoát, 19-butirát-21-acetát és 19,21-dibutirát.

4. példa

500 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetát, 14 ml metanol és 0,8 ml tioecetsav elegyét 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre ₁₅ hűtjük, és zavarosodásig vizet adunk hozzá. Ezután csökkentett nyomáson, 45 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten ledesztilláljuk az oldószert, és a száraz maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként hexán és aceton 4 :1 arányú elegyét használ2₀ juk. Ily módon kromatográfiásan egységes 7a-acetilmerkapto-19,21 -dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-l 9-acetátot nyerünk, amelyet vizes metanolos oldatának fagyasztva szárítása útján amorf formában kapunk. Infravörös spektrum (diklór-metán): 3460, 25 2950, 1740, 1690, 1670, 1625, 1385, 1365, 1355. 1335, 1230, 1120, 1080, 1040, 955, 910 cm*¹.

Ezzel analóg módon állíthatjuk elő

a) a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dionból 30 a 7a-acetiltio-19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont amorf anyagként, amelynek infravörös spektruma — a hiányzó 19-acetil-csoport sávjainak kivételével - a fentiekben leírt 19-acetát sávjaival azonosak és

b) a 21-hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21-acetátból kiindulva, az amorf 7a-acetilmerkapto-21- hidroxi-19-metoxi-pregn-4-én-3,20-dion-21acetátot (vizes metanolból kicsapva); [a]_D = +78° (c = 0,5,. kloroform). Infravörös spektrum (diklór40 -metán): 2950, 1745, 1720, 1690, 1670, 1620, 1375, 1360, 1235, 1120, 1085, 965 cm’¹.

3. példa

100 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetát 6,5 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 211 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2,6 ml vízzel készült oldatát, majd az elegyet 3 órán át forraljuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot 15%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékol hexán és etilacetát 1 :1 arányú elegyében feloldjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az oldószer ledesztillálása után a terméket diklór-metán, dietil-éter és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont nyerünk, op.: 161—164 °C.

3a) példa

A fentiekkel megadott körülményekkel azonos módon és azonos súly- illetve térfogatmennyiségek«

5. példa

0,6 g 60,19-epoxi-21-hidroxi-pregn-4-én-3,2O-dion-21-acetát és 1,3 g p-toluol-szulfonsav és 26 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 5,2 g ecetsav-anhidridet, az elegyet 16 órán át 45 °C 50 hőmérsékleten kevertetjük, majd kevertetés közben

13,5 g nátrium-acetát 130 nú vízzel készült, jéghideg oldatára öntjük. Elválasztjuk a szerves részt, a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbo55 nát-oldattal és végül megint vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként nyert nyersterméket diklór-metán és dietiléter elegyéböl kristályosítjuk. Ily módon 19,21-dihi d roxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19,21 - diacetátot 60 nyerünk, op.; 152—154 °C.

A fent leírttal analóg módon eljárva és ecetsavanhidrid helyett vajsavanhidridet használva nyeljük a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-buti65 rát-21-acetátot.

-817

18186

6. példa

a) 34 g káliumból és 980 ml tercier-butanolból argón-atmoszférában kálium-tercier-butilát-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz argon-atmoszférában, kevertetés közben, szobahőmérsékleten gyorsan hozzácsepegtetjük 45 g 3,3-etüén-dimerkapto-19-hidroxi-androszta-4,6-dién-17-on 1000 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át kevertetjük, majd 25 °C hőmérsékleten, másfél óra alatt hozzácsepegtetjük 35,5g tozil-metil-izocianid

1000 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát. Utána még egy órán át keveijük az elegyet, majd jeges vízre öntjük. Leválasztjuk a szerves részt, a vizes részt diklór-metánnal kirázzuk, és az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegyét használjuk. Hy módon 24 g 3,3-etiléndimerkapto-170-ciano-androszta-4,6-dién-19-olt [op.: 180-181 °C, diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből egyszer átkristályosítva, [a]_D=+162° (c = 0,14, kloroform)] és 12 g 3,3-etiléndimerkapto-17a-ciano-androszta-4,6-dién-l 9-olt [op.: 211-213 °C, diklór-metán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva, [a]_D =+61° (c = 0,48, kloroform)] nyertok.

b) 24 g 3,3-etiléndimerkapto-17|3-ciano-androszta-4,6-dién-19-ol 450 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához -20 °C hőmérsékleten, kevertetés közben hozzácsepegtetünk 400 ml 20%-os toluolos izobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további egy órán át kevertetjük. Utána jeges vízre öntjük, sósavval megsavanyítjuk, és egy órán át kevertetjük. Diklór-metánban felvesszük a terméket, az oldatot vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal, majd megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 95 :5 arányú elegyét használjuk. Dy módon 3,3-etiléndimerkapto-19-hidroxi-androszta-4,6-dién-170-kaibaldehidet nyerünk, op.: 165—166 °C (diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, [a]_D = +198° (c = 0,474, kloroform).

c) 6,7 ml formaldehid-dimetil-tioacetál-S-oxid (metil-merkaptometil-metil-szulfoxid) 80 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához argon-atmoszférában, -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk

13,5 ml 1,6 mólos hexános butü-lítium-oldatot, oly módon, hogy az elegy hőmérséklete eközben ne haladja meg a -17°C-ot. Ezután az elegyhez fél óra alatt hozzácsepegtetjük 13 g 3,3-etüén-dimerkapto-19-hidroxi-androszta-4,6-dién-170-karbaldehid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet még fél órán át kevertetjük. Utána jég és víz elegyére öntjük, és a terméket etil-acetátban felvesszük. Az egyesített szerves részeket vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, végül megint vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyo máson leaesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlop-kromatografáljuk. Eluensként először hexán és etil-acetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, ennek során reagálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza.

⁵ Ezután etil-acetát és aceton 2 :1 arányú elegyével folytatjuk az elúciót, ennek során a 3,3-etfléndimerkapto-21 -/metilszulfonil-21/-metilmerkapto- pregna-4,6-dién-19,20/-diol izomerjeinek kristályos keverékét nyeljük, amelyet az izomerek szétválasztása 0 nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben.

d) 15,9 g a c) pontban leirt módon nyert izomertlegy 960 ml acetonnal készült oldatához hozzá- ⁵ idunk 42 ml vizet, 12 g higany(II)-kloridot és 12 g kadmium-karbonátot, az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szilikagél (Kieselguhr) rétegen átszűijűk, és a szűrőréteget diklórmetánnal kimossuk. Az egyesített szűrletröl és mo!0 sófolyadékról Íedesztilláljuk az oldószert. A maradékként nyert 19,20£-dihidroxi-21£-metilszulfinil- 21 |-metilmerkapto-pregna-4,6-dién-3-on izomerjeinek nyers elegyét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

!5

e) a d) pontban leírt módon nyert izomerelegyet feloldjuk 300 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 50 ml 5 normál sósav-oldatot, és az elegyet 13 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, Utána 2 liter j_eg_es vízre öntjük, és a terméket diklór-metánban felvesszük. Az egyesített szerves részeket hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugár¹⁵ szivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szüikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluensként hexán és aceton 2 :1 arányú elegyét használjuk. Dy módon 19,21-dihidroxi-pregra-4,6-dién-3,20-diont nyerünk, amely aceton és 0 hexán elegyéből átkristályosítva 163—165 °C-on olvad, és az 1. és 3. példában leírt termékkel azonos.

Ί. példa

386 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion- 9-acetát 3 ml piridinnel készült oldatához 1,5 ml benzoil-kloridot adunk, az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet negyedórán át kevertetjük, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt hígított nátrium-karbonát-oldattal, utána 1 normál sósav-oldattal és végül vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna4,6-dién-3,20-dion-l 9-acetát-21 -benzoátot nyerünk, op.: 120-121 °C.

A fent leírtakkal analóg módon eljárva, a fentivel azonos súlymennyiségű fenti 19-acetátot és reagenseket használva nyeljük a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion következő észtereit:

-919 ecetsavanhidriddel a 19,21-diacetátot, op.: 152-154°;

propionsavanhidriddel az olajos

19-acetát-21 -propionát ot, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950, 1740, 1725, 1615, 1365, 1225, 1180, 1080, 1035, 880 cm’¹;

valeriánsavanhidriddel az olajos

19-acetát-21 -valerianátot, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950,1740, 1725, 1660,1620, 1585,1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 880 cm’¹;

és pivaloil-kloriddal a

19-acetát-21-pivalátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metán): 2950, 1735, 1720, 1655, 1615, 1585, 1365, 1225, 1160, 1100, 1035, 890 cm^-1.

7a) példa

A fentiekkel analóg módon azonos mennyiségű arányok és reakciókörülmények között a következőket állíthatjuk elő:

a) ecetsavanhidriddel:

a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion vagy 21-diacetátjából a fentiekben jellemzett 19,21-diacetátot;

a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21 -pivalátból a fentiekben jellemzett 19-acetát-21 -pivalátot;

a 19,21 -dihidroxi-pregna-1,4,6-trién-3,20-dionból vagy 19-acetátjából a megfelel- 19,21-diacetátot, op.: 105—106° (diklór-metán-diizopropil-éterből) valamint

b) vajsavanhidriddel:

19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dionból a 19,21-dibutirátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metánban): 2950, 1735, 1725, 1660, 1615, 1585, 1370, 1225, 1170, 1100, 1035, 890 cm’¹ és a 19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21 -acetátból a 19-butirát-21-acetátot olajként, infravörös spektrum (diklór-metánban): 2950, 1735, 1725, 1660, 1615, 1365, 1225, 1175, 1035, 880 cm'¹.

8. példa

300 mg, a 7. példában leírt módon nyert

19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetát-21-pivalát 18 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 180 mg nátrium-hidrogén-karbonát 3,6 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 4 órán át 45 C hőmérsékleten kevertetjük. Utána az oldószert vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21-pivalátot nyerünk, op.: 173— -174°C.

8a) példa

Fentivel analóg módon, azonos mennyiségű reagensek és oldószerek alkalmazásával a 19,21-dihidro x i-pregna-4,6-dién- 3,20-dion-19-acetát-21 -benzoátot a nyers 21-monobenzoáttá alakítjuk át. Ezt tisztítás nélkül 3,5 ml 80%-os vizes hangyasav-oldattal 3 órán át 70 -on melegítjük, vákuumban szárazra pároljuk és diklór-metán-diizopropil-éterből kikristályosítjuk, amikor a megfelelő 19-formiát-21-benzoátót kapjuk, op.: 145-148°.

9. példa

100 mg [a 6. példa a) pontjában leírt módon nyert 3,3-etiléndimerkapto-17a-ciano-androszta-4,6•dién-19-olból a 6. példa b)-e) pontjában leírt módon nyert] 19,21-dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,2-dion-19,21-diacetát 2,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,25 ml tömény sósavat, és az elegyet félórán át forraljuk. A reakcióelegy illékony komponenseit vízsugárszivattyú segítségével csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot feloldjuk 1 ml piridinben, és hozzáadunk 0,5 ml ecetsav-anhidridet. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot 1 normál sósav-oldattal, majd hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán, etil-acetát és aceton 12:2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon először kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza, majd főfrakcióként a kívánt 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19,21-diacetátot nyerjük, op.: 152— -154 °C (diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva), a termék azonos az 5. példában leírt módon nyert termékkel.

10. példa

Körülbelül 50 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek

19,21-diacetátját tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel 1000 db tablettára:

Hatóanyag, nagyon finomra őrölve	50,0	g
Porcukor (szacharóz)	79,0	g
Gumiarábikum	4,75 g
Szorbit	3,75	g
Talkum	2,5	g
Magnézium-sztearát	4,9	g
Ásványi olaj	0,1	g
Karboximetil-cellulóz (nátrium-só)	5,0	g

Az előállítás módja

A hatóanyagot összekeverjük a porcukorral és a gumiarábikummal, a keveréket megszitáljuk, és

-1021 körülbelül 35%-os vizes szorbit-oldattal granuláljuk. A granulátumot szitán áttörjük, megszárítjuk, még egyszer megszitáljuk, és alaposan összekeveijük a többi segédanyaggal (talkum, magnézium-sztearát, ásványi olaj és karboximetil-cellulóz-nátrium-só). Ebből a keverékből a szokásos módon 150 mg súlyú tablettákat préselünk.

11. példa

Körülbelül 25 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek

19,21-diacetátját tartalmazó zselatin-kapszulákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel 1000 darab kapszulára

Hatóanyag, nagyon finomra őrölve 25 g

Laktóz, nagyon finomra őrölve 25 g

A hatóanyagot és a laktózt alaposan összekeverjük, összedörzsöljük és megszitáljuk, majd az ily módon nyert port 50 mg-os adagokra osztva zselatin-kapszulákba töltjük.

12. példa

Körülbelül 100 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel egy tablettára:

Hatóanyag, mikronizálva 100,0mg

Kukoricakeményítő 50,0mg

Kovasav, kolloid állapotú 5,0mg

Zselatin 5,0mg

Cellulóz, mikrokristályos 80,0mg

Nátrium-karboximetil-keményítő 20,0mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

261,5 mg 10000 darab tabletta előállítása kg mikronizált hatóanyagot és 0,5 kg kukoricakeményítőt 0,05 kg kolloid állapotú kovasavval összekeverünk, majd a keveréket 0,05 kg zselatin 0,5 kg 30 °C hőmérsékletű desztillált vízzel készült oldatával nedves masszává gyűljük. Ezt a masszát egy 3 mm nyílásméretű szitán áttörjük, és félórán át 45 °C hőmérsékleten, lebegtető (fluidizációs) szárítóban szárítjuk. A megszárított granulátumot egy 0,8 mm nyílásméretű szitán áttörjük, 0,8 kg mikrokristályos cellulóz, 0,2 kg nátrium-karboximetil-keményítő és 0,015 kg magnézium-sztearát szitált keverékével összekeverjük, és 261,5 mg súlyú tablettákká préseljük.

13. példa

Körülbelül 100 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó drazsékat a következőképpen állítunk elő:

Összetétel egy drazsémagra
Hatóanyag, mikronizálva	100,0 mg
Kukoricakeményítő	90,0 mg
Trikalcium-foszfát	100,0 mg
Folivinil-pirrolidon K 25	15,0 mg
Magnézium-sztearát	2,0 mg
Karboximetil-cellulóz-nátrium-só	33,0 mg
	340,0 mg

50000 drazsémag előállítása kg mikronizált hatóanyag, 4,5 kg kukoricakeményítő és 5 kg trikalcium-foszfát keverékét 0,75 kg polivinil-pirrolidin K 25 5 kg desztillált vízzel készült oldatával fluidizációs granuláló készülékben granuláljuk. A granulátumot 45 °C hőmérsékleten megszárítjuk, egy 1 mm nyílásméretű szitán áttörjük, majd összekeverjük 0,1 kg magnézium-sztearáttal és 1,65 kg nátrium-karboximetil-keményítővel és 340 mg egyedi súlyú, domború tablettákká préseljük.

6,6 kg cukordrazsé előállítása

Egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben 6,6 kg. drazsémagot, 1,5% polivinil-pirrolidon K 25-öt és 1% polietilén-glikolt oldott állapotban és 20% talkumot szuszpendált állapotban tartalmazó cukorsziruppal (2 súlyrész cukor és 1 súlyrész desztillált víz) vonjuk be, mindaddig, míg a drazsé egyedi súlya a 410 mg-ot el nem éri, és eközben körülbelül 60 °Cos levegő segítségével szárítjuk őket. Ezután részlegekben ráviszünk a drazsékra annyi cukorszirupot (2 súlyrész cukor és 1 súlyrész víz), hogy végső egyedi súlyuk 450 mg legyen. Végül a drazsékat 2%-os tridór-etilénes karnaubaviasz-oldattal fényezzük.

14. példa mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19-acetátját vagy

19,21-diacetátját tartalmazó lágy zselatin kapszulákat a következőképpen állítunk elő:

összetétel egy lágyzselatin kapszulára

Hatóanyag, mikronizálva 50,0mg

Szója-lecitin 1,5mg

Méhviasz 2,5mg

Növényi olaj 110,0mg

Növényi olaj, részlegesen hidrogénezve 54,0mg

218,0 mg

100000 lágyzselatin kapszula előállítása

5,0 kg mikronizált hatóanyagot 0,15 kg szója-lecitin, 0,25 kg méhviasz, 5,4 kg részlegesen hidrogénezett növényi olaj és 11 kg növényi olaj ömledé11

-1123 kében szuszpendálunk, és stancolással (lyukasztva formázással) zselatin kapszulákba töltjük. A zselatin-hüvely összetevői: körülbelül 71% zselatin, körülbelül 28% glicerin (85%-os) és körülbelül 1% titán-dioxid, valamint 0,3% p-hidroxi-benzoesav-propil-észter. A kapszula mérete: 4 mm (hosszúkás forma).

15. példa

100 mg hatóanyagot, például 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont, vagy ennek 19-acetátját vagy 19,21-diacetátját tartalmazó filmdrazsékat a következőképpen állítunk elő:

összetétel egy filmdrazsémagra

Hatóanyag, mikronizált 100,0mg

Polietilén-glikol 6000 52,0mg

Kolloid kovasav 5,0mg

Sztearinsav 3,0mg

160,0 mg

000 drazsémag előállítása

1,0 kg mikronizált hatóanyagot 0,52 kg polietilén-glikol és 0,05 kg, 200 m² /g fajlagos felületű, kolloid kovasav ömledékével összekeverünk, és kihűlés után a keveréket egy 1 mm nyílásméretű szitán áttörjük. A granulátumot összekeveijük 0,03 kg por alakú, szitált sztearinsawal, és enyhén domború, 160 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük.

000 filmdrazsé előállítása

Egy 45 cm átmérőjű drazsírozó üstben 4,8 kg drazsémagot 2% szuszpendált talkumot tartalmazó, 2%-os, 6 centi-Poise viszkozitású, desztillált vízzel készült hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldattal permetezünk be folyamatosan, 35 °C hőmérsékletű levegő egyidejű befúvatása közben, mindaddig, amíg a drazsémagokon 5 mg súlyú lakkréteg nem keletkezik.

y* A példák szerinti eljárással az I általános képletű vegyületek előállításakor a kitermelés az elméleti hozam 50-90%-a.

16. példa

15,0 g 3,3-etilénditio-19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-20-on-19,21-diacetát 960 ml acetonnal készített oldatát 42 ml vízzel, 12 g higany(II)-kloriddal és 12 g kadmium-karbonáttal elegyítjük, 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük és kovasavgél-rétegen leszívatjuk. A szilárd anyagot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot az eredeti szűrlettel egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, hexán-etilacetát 3 :1 arányú elegyével eluáljuk és tisztított 19,21-díhídroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetátot kapunk, amely további feldolgozásra (lásd 3. példa) alkalmas.

Op.: 152-154° (metilénklorid és éter elegyéböl kristályosítva).

Ezzel analóg módon a megfelelő 3,3-etilénditiovegyületekből kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

19,21 -dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion, op.: 161-164°;

és a következő észtereket: 19-acetát, op.: 100—103°; 21-acetát, op.: 190—192°; 19-acetát-21-benzoát, op.: 120-121°;

19-acetát-21-propionát (olaj);

19-acetát-21-valeriánát (olaj);

19-acetát-21-pivalát (olaj);

19,21-dibutirát (amorf termék); 19-butirát-21-acetát (olaj); 21-pivalát, op.: 173-174°; 19-formiát-21-benzoát, op.: 145-148°; és 21 -hidroxi-19-metoxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-21-acetát, op.: 159-161°;

[a]₂₀ - +176° (c = 0,5, kloroform).

A fenti amorf illetve olajos termékek infravörös spektrummal jellemezhetők, lásd 7. példát.

17. példa

1,55 g 3,3,20,20-bisz-etiléndioxi-pregna4,6-dién-19,21-diói, 130 ml dioxán és 13 ml ín sósav elegyét 24 órán át keveijük, ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléter-diizopropiléter elegyéböl átkristályosítjuk és 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, op.: 161 — -164°.

18. példa

200 mg 19,21-dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,20-dion 50 ml metanollal készített oldatához 100 mg kálium-karbonát 5 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk és ezt követően 5 órán át argonatmoszférában visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban betöményítjük, vízzel hígítjuk és metilénkloriddal felvesszük a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol-aceton 4 :1 arányú elegyével eluáljuk, kloroform-etilacetát elegyéből átkristályositva 52 mg 19,21-dihidroxi-17a-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, op.: 192—195° _t Az oszlop további eluálásával - azonos oldószereleggyel - 103 mg 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, ezt aceton-etilacetát elegyéböl átkristályosítjuk és a kapott termék 162-165°-on olvad.

19. példa

860 mg 19,21-dihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-19,21-diacetát, 6 ml dimetoxi-propán, 4 ml NJ4-dimetil-formamid, 30 mg piridin-hidrckjc4 ’ ' metanol elegyét 4 órán át foraljjk + hűtő alatt. Ezután az elegyet szobatiő-τ..-· , .a hűtjük, és 0,5 ml piridin beadagolása közben 50 ml nátrium-hidrogén-karbonáVoldatba öntjük. A keverést hűtés közben 15 percen keresztül

-1225 folytatjuk. Ezután a csapadékot leszűijük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyers

19,21-dihidroxi-3-metoxi-pregna-3,5-dién-20-on-diacetát 6 ml, 0,2 ml vizet tartalmazó acetonnal készített szuszpenzióját jég-víz-fürdőben lehűtjük, 320 mg N-bróm-szukcinimiddel kezeljük és 30 percen át keveijük. Ezután az elegyet 7,8 ml dimetil-formamiddal, 502 mg lítium-karbonáttal és 484 mg lítium-bromiddal kezeljük, 30 percen át keverés közben 130 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, vízzel felhígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát- és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 3 :1 arányú elegyével eluáljuk. így 19,21-dihdroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-diacetátot kapunk, amely metilén-kloridból és etil-éterből végzett átkristályositás után 152—154°C-on olvad.

Claims (23)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás az I általános képletü, amely képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom és

   R² jelentése α-térhelyzetű rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoport, vagy

   R¹ és R² együtt egy szén-szén kötést jelent,

   R³ jelentése szabad vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomszámú alkanoil- vagy benzoilcsoport, a 19-es helyzetben oxigéntartalmú csoportot viselő pregnán-származékok, továbbá ezek megfelelő

   1.2- dehidro-származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely I általános képletü vegyület megfelelő, védett 3- és/vagy 20-oxo-csoporto(ka)t tartalmazó származékáról az oxocsoport(ok) szabaddá tételére hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t; vagy

   b) valamely, az oldalláncot 17a-térhelyzetben tar talmazó, II általános képletü vegyületet, ahol R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely enolizálószerrrel kezelünk; vagy

   c) valamely megfelelő, III általános képletü 17-karbaldehid-származékban, ahol R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi kör szerinti, és R jelentése hidrogénatom, a karbaldehidcsoportot, adott esetben a hidroxil- és/vagy oxocsoport átmeneti megvédésével, formaldehid-dimetilmerkaptál-S-oxiddal és egy szerves alkálifémvegyülettel való reakció, s ezt követő hidrolízis útján 2-hidroxi-acetil-oldallánccá alakítjuk; vagy

   d) olyan I általános képletü vegyületek, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, valamint ezek 1,2-dehidro-származékai előállítására valamely megfelelő, 6,7-telített IV általános képletü vegyületet, ahol R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, illetve ennek 1,2-dehidro-származékát, vagy az

   1.2- telített analógonjának 3-enol-éterét a 6,7-helyzetben és adott esetben ezzel egyidejűleg az 1,2-hely zetben dehidrogénező szerrel dehidrogénezzük, amikor is a molekulában adott esetben jelenlevő étercsoport ugyancsak lehasad; vagy

   e) olyan I általános képletü vegyületek, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R³ jelentése rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport és R⁴ jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, előállítására valamely megfelelő V jiltalános képletü 6/3,19-epoxidot, ahol R⁴ jelentése a fenti, valamely rövidszénláncú alkán-karbonsavból leszármaztatható acilezőszerrel, vízmentes közegben, ^valamely erősen savas jellegű katalizátor jelenlétében reagáltatunk;

   f) olyan I általános képletü vegyületek, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése a-térhelyzetű rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoport, R³ és R⁴ jelentése a tárgyi kör szerinti, előállítására, valamely olyan I általános képletü vegyületet, ahol R¹ és R¹ együtt egy szén-szén-kötést jelent, valamely rövidszénláncú alkán-tiokarbonsawal reagáltatunk, és kívánt esetben valamely, a fentiekben leírt bármely módon kapott termék R³ és/vagy —OR⁴ csoportjában jelenlevő, észterezett hidroxilcsoportot hidrolízis útján szabaddá teszünk, vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk, és/vagy kívánt esetben a kapott I általáros képletü, 1,2-telített végterméket az 1,2-helyzetben dehidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási rtódja, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely T általános képletü megfelelő, védett 3- és/vagy 20-oxo-csoporto(ka)t tartalmazó származékáról az oxocsoport(ok) szabaddá tételére hidrolízissel eltávolítjuk a védőcsoporto(ka)t, vagy

   d) olyan I általános képletü vegyületek, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, valamint ezek 1,2-dehidro-származékai előállítására valamely megfelelő, 6,7-telített IV általános képletü, ahol R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet, illetve ennek 1,2-dehidro-származékát, vagy

   1,2-telített analógonjának 3-enol-éterét a 6,7-helyzetben és adott esetben ezzel egyidejűleg az 1,2-helyzetben is dehidrogénező szerrel dehidrogénezzük, amikor is a molekulában adott esetben jelenlevő 3-étercsoport ugyancsak lehasad, vagy

   f) olyan I általános képletü vegyületek, ahol R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése a-térhelyzetű rövidszénláncú alkanoil-merkapto-csoport, R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására valamely olyan I általános képletü, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, vegyületet valamely rövidszénláncú alkán-tiokarbonsawal reagáltatunk és kívánt esetben valamely kapott végtermék R³ és/vagy -OR⁴ csoportjában jelenlevő észterezett hidroxilcsoportot hidrolízis útján szabad állapotba hozunk, vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk, és/vagy kívánt esetben valamely kapott I általános képletü, 1,2-telített végterméket az 1,2-helyzetben dehidrogénező szerrel dehidrogénezünk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy enolizálószerként valamely erős bázist használunk. (Elsőbbsége: 1978

   V. 30.)

   -1327
4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy enolizálószerként valamely savat használunk. (Elsőbbsége: 1978.

   V. 30.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletü 170-karbaldehid-származékból formaldehid-dimetil-merkaptál-S-oxiddal és valamely szerves alkálifém vegyülettel való reagáltatása úlján kapott 2 0-hidroxi-21-aldehid-származékot savas körülmények között hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1978.

   V. 30.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-as helyzetben levő oxocsoportot átmenetileg megvédjük. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-as helyzetben levő oxocsoportot 3,3-etiléndimerkapto-csoporttá alakítva védjük meg. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
8. 8. A 2. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dehidrogénezést valamely dehidrogénezésre képes kinonnal végezzük. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
9. 9. A 2. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely 3-enol-étert mangán-dioxiddal dehidrogénezünk. (Elsőbbsége:

   1977. V. 31.)
10. 10. A 2. igénypont a) vagy d) eljárása, vagy a 8. és a 9. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek 1,2-telítettek, R¹ és R² együtt szén-szén-kötést jelent és R⁴ jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, illetve olyan 1,2-telített vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent, R⁴ jelentése hidrogénatom, R³ jelentése szabad vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti a)-e) eljárásának vagy a 3-7. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü vegyületek előállítására, melyek 1,2-telítettek, R¹ és R² együtt szén-szén-kötést jelent, R⁴ jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport, R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, illetve az olyan 1,2-telített vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² együtt egy szén-szén-kötést jelent és R⁴ jelentése hidrogénatom, R³ jelentése szabad vagy előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti a), d), és f) eljárás foganatosítási módja, az olyan .1 általános képletü vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypont szerinti, R³ jelentése szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport- tál észterezett hidroxi-metil-csoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szémtomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárások foganatosítási módja, az olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypont szerinti, R³ jelentése szabad vagy rövidszénláncú alkanoilcsoporttal észterezett hidroxi-metil-csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
14. 14. A 2. igénypont a) vagy f) eljárása, vagy a 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan 1 általános képletü vegyületek előállítására, ahol

    R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése a-acetil-merkapto-csoport,

    R³ jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport, és

    R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomszámú alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977.

    V. 31.) “
15. 15. Az 1. igénypont a)-c), vagy f) eljárása, vagy a 3—7. és 13. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletü vegyületek előállítására, ahol

    R¹ jelentése hidrogénatom és

    R² jelentése a-acetil-merkapto-csoport,

    R³ jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy rövidszénláncú alkanoil-oxi-metil-csoport, és

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978.

    V. 30.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti a)—e) eljárás foganatosítási módja, olyan lb általános képletü vegyületek előállítására, ahol

    Rj, jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport és Εξ jelentése 1—6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978, V. 30.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti a)—d) eljárás foganatosítási módja, olyan lb általános képletü vegyületek előállítására, ahol Rj, jelentése hidrogénatom, és r£ jelentése a 16. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1978. V. 30.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti a)— d) eljárás foganatosítási módja 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dión előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti a) és d) eljárás foganatosítási módja, 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20rdion-19,21rdiacetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)

    -1429
20. 20. Az 1. igénypont szerinti a) és d) eljárás foganatosítási módja, 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti a) és d) eljárás foganatosítási módja, 19,21-dihidroxi-pregna-4,6•dién- 3,20-dion-21-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
22. 22. Eljárás aldoszteron-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 8-10., 12., 14., 18-21. igénypontod bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, amely képletben R¹, R² R³ és R⁴ jelentése a fenti igénypontok szerinti, vagy ezek valamely megfelelő 1,2-dehidroszármazékát legalább egy, gyógyszertechnológiában szokásos segédanyaggal együtt, előnyösen a 19,21-dihidroxi-pregna-4,6-dién-3,20-dion-19-acetátot vagy -21-acetátot alkalmazva hatóanyagként, gyógyászati célú keverékké, előnyösen orális, szilárd vagy félszilárd halmazállapotú készítménnyé, célszerűen dózisegységenként 10 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartal⁵ mazó gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. V. 31.)
23. 23. Eljárás aldoszteron antagonista hatású gy ógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 3—7. és 11., 13., 15—17. igénypontok ¹⁰ bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, amelynek képletében R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti igénypontok szerinti, vagy ezek valamely megfelelő 1,2-dehidroszármazékát a gyógyszertechnológiában szokásos legalább egy ¹⁵ segédanyaggal együtt, gyógyászati célú keverékké, előnyösen orális szilárd, vagy félszilárd halmazállapotú készítménnyé, célszerűen dózisegységenként 10 mg és 100 mg közötti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: ²⁰ 1 978. V. 30.)