NO791729L - Fremgangsmaate til oppbygning av hydroksyacetyl-sidekjettinger av sterioider av pergnantype, nye 21-hydroksy-2o-okso-17alfa-pregnanforbindelser og farmasoeytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Description

Fremgangsmåte.til oppbygning av hydroksyacetyl-sidekjeden av steroider av pregnantypen,

nye 21-hydroksy-20-okso-17a-pregnan-forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende disse.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke en ny generell fremgangsmåte til oppbygning av en a- eller 8-orientert hydroksyacetyl-sidekjede av steroider av pregnan-typen, idet fremgangsmåten . erkarakterisert vedat tilsvarende steroidkarbaldehyd i rekke-følge behandles med formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd i form av et alkalimetallsalt derav, og med et sterkt surt hydrolyserende middel.

Tallrike 21-hydroksy-20-okso-17B-pregnan-forbindelser er kjent som terapeutisk verdifulle stoffer med virkning av naturlige corticoider, dvs. hormonene fra binyrebarken, eller kan tjene som mellomprodukter til fremstilling av slike virksomme stoffer. Tidligere ble disse forbindelser overveiende fremstilt ved inn-føring av en eventuelt acylert hydroksylgruppe i 2 l-stilling av en tilsvarende 21-usubstituert 2O-okso-pregnan-forbindelse. Inn-føringen foregår vanligvis i flere trinn, for det meste ved hjelp, av en direkte eller indirekte halogehering med etterfølgende ut-veksling av halogenet mot en acyloksygruppe. Forskjellige varian-ter av denne metode er sammenfattet i C. Djerassi (editor): Steroid Reactions, side 578-586, Holden-Day, San Francisco 1963. Dens ulempe består imidlertid i at de bare er egnet for de termodynamisk stabilere 20-oksoforbindelser av 17B-rekken, hvorimot de tilsvarende 17a-isomere forbindelser omleirer seg under reaksjonsbetingel-sene minst delvis i førstnevnte. Man kan også gå ut fra en. steroid-17-karboksylsyre som deretter i form av det tilsvarende'syreklorid med diazometan gir det tilsvarende diazoketon (en 21-diazo-20-oksopregnan-forbindelse) og denne gir ved behandling med en ønsket karboksylsyre, fortrinnsvis eddiksyre, det forlangte sluttstoff - en 21-acyloksy-20-okso-pregnan-forbindelse. Også denne metode (sml. ovennevnte oversikt) er praktisk talt bare egnet for isomere av 178-rekken, da 17ja-karboksylsyrene bare er fremstillbare på omstendelige omveier.j Rent generelt kan man si at for disse termodynamisk mindre stabile a-isomere er det ikke tilstede tilforlatelig systematisk tilgang, enskjønt slike,, forbindelser potensielt er av farmakologijsk interesse.

Fremgangsmåten, ifølge oppfinnelsen derimot er fri

for de omtalte ulemper og kan føre til produkter såvel av B- som også av a-konfigurasjon: for det første er de som utgangsstof f er anvendte steroidkarbaldehyder i begge ikonfigurasjoner lett tilgjengelige, som nærmere omtalt nedenfo,r, for det annet fremstilles disse utgangsstof f er ved omdannelse av' tilsvarende 17- resp. 17a-oksosteroider, altså fra forbindelser som også er godt tilgjengelig ved totalsyntetiske metoder.(Den'omstendighet at totalsyntesen av steroider i økende grad får viktighet, gjør fremgangsmåten ifølge ■ oppfinnelsen spesielt verdifull som en meget fordelaktig total-syntetisk tilgang til steroidene med hydroksyacetyl-sidekjeder av pregn-an-steroidene) . For det tredje forløper omsetningen ifølge oppfinnelsen uten partiell isomerisering av den avgjørende-konfigurasjon i 17-stilling og muliggjør således en problemløs isolering av sluttstoffet.

Dette er spesielt overraskende, da det ved analogi

med den kjente teknikkens stand, f.eks. den ovennevnte, var å

vente at anvendelsen av et sterkt basisk miljø i første trinn og.

av sterkt surt miljø i annet trinn hver gang ville føre til enolisering og dermed til isomerisering av sidekjedene i den termodynamisk stabilere konfigurasjon. At dette ikke er tilfelle og at i sluttstoffet den avgjørende konfigurasjon av utgangsstoffet bibe-holdes, hører til de viktigste helt uventede fordeler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Reagenset for første trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er i og for seg kjent og dens tilberedning ble be-skrevet , sammenlign K. Ogura og G. Tsuchihashi, Tetrahedron Letters 1972, No. 26, side 2681-2684. I denne publikasjon ble det også nevnt anvendelsen av reagenset til syntese av enkelte enkle ot-hydroksyaidehyder, imidlertid uten en overbevisende generalise-ring. Reagenset tilberedes idet man omsetter formaldehyddimetyl-merkaptal-S-Oksyd (CH^. S.Ct^SO.CH^) med en hydrokarbyl-alkalimetall-forbindelse i et aprotisk oppløsningsmiddel. Det foretrukne alkali-

metall er litium, man kan imidlertid ojgså anvende natrium eller

i

kalium. Hydrokarbylresten i organometall-forbindelsen er eksempelvis en aryl, spesielt en monocyklisk aryl, som fortrinnsvis fenyl, eller en laverealkyl, spesielt en primær alkyl, som helt spesielt butyl. Foretrukne organometall-forbindelser (hydrokarbyl-alkali-metall-forbindelser) er fenyllitium og fremfor alt butyllitium.

Som aprotiske oppløsningsmidler for tijlberedning av reagenset

egner det seg spesielt hydrpkarboner ojg etere, fortrinnsvis slike hvis kokepunkt ligger under 12 5°C.Bl<j>ant hydrokarboner er foretrukket mettede alifatiske eller cykljoalifatiske hydrokarboner, som spesielt pentan, hexan og heptan, resp. cyklohexan, videre kommer det også i betraktning aromatiske hydrokarboner, som spesielt benzen. Foretrukne etere er på den ene side alifatiske etere, spesielt dietyleter og 1,2-dime.toksyetan, på den annen side cykliske etere, som tetrahydropyran, dioksan og fremfor alt tetrahydrofuran. Man kan også anvende kombinasjoner av to eller flere av disse oppløsningsmidler. Tilberedningen av reagenset foregår vanligvis ved tilsetning av en oppløsning av organometall- . forbindelsen til en oppløsning av formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd ved en temperatur under 0°C, vanligvis ved ca. -25°C til ca.

-15°C, et overskudd av organometall-forbindelsen ér spesielt å unngå. Denne oppløsning av det in situ tilberedte reagens blander man deretter med steroid-aldehydet som skal omsettes, vanligvis i form av en oppløsning i et av de nevnte oppløsningsmidler. Reaksjons-temperaturen beveger seg mellom ca. -50° til +5 0°C, fortrinnsvis i området fra -20° til 0°C. Den primære reaksjonsblanding blir etter avsluttet reaksjon, dvs. alt etter de eventuelle betingelser etter ca. 1 til 24 timer, spaltet med vann og videreforarbeidet på vanlig måte. Det er å anbefale å overholde de vanlige forholdsregler for arbeidet med organometall-forbindelser såvel under tilberedning av reagenset som også ved den egentlige kondensasjon, f.eks. å unngå spor av protiske oppløsningsmidler, som spesielt av alkoholer og vann, også i form av luftfuktighet, og å arbeide under atmosfære av en inert gass som spesielt under argon. Denne omsetning fører til et produkt, hvis sidekjéde erkarakterisertved partialformelen:

Da i denne sidekjede såvel det 20-plasjserte C-atom (ved hydroksylgruppen) som også det 21-plasserte C-atom (ved de to svovelholdige grupper) er asymmetriske, dvs. enten kan ha den absolutte konfigurasjon R eller S,er det virkelige reakjsjonsprodukt en blanding av flere av de fire mulige stereoisomere i(dvs. 20R, 21R-; 20R,21S-;

20S,21R- og 20S,21S-), som kan være tilstede i vekslende uspesifikt forhold. Dette er imidlertid ikke noen ulempe for videreforarbei-. deisen i annet fremgangsmåtetrinn ifølge oppfinnelsen, da alle fire isomere gir samme sluttstoff; derfor overflødiggjøres også enhver oppdeling av isomerblåndingen. Under omsetningen i henhold til første reaksjonstrinn er det tfordelaktig å beskytte de øvrige utgangsstoffer, eventuelt tilstedeværende oksogrupper som spesielt 3-oksogruppen, men også f.eks. 11-, 12-, 18- eller 19-oksogruppen, forbigående mot en uønsket reaksjon. Til forbigående beskyttelse av oksogruppene anvender man vanlige forholdsregler: f.eks. reduseres oksogruppen til hydroksylgruppe,. bg regenereres etterpå ved oksydasjon, eller spesielt overføres i et basebestandig funksjonelt derivat og etterpå på vanlig måte frigjøres f.eks. ved hjelp av hydrolyse. (Spesielt kan utgangsstoffet inneholde, slike oksogrupper allerede fra dets tidligere fremstilling i en slik beskyttet form).

Som basebestandige funksjonelle derivater til beskyttelse av oksogruppene kommer det spesielt i betraktning ketaler : og acetaler, resp. tioketaler og tioacetaler. Blant de første er slike foretrukket som avleder seg fra lavere alkanoler som metanol eller etanol og spesielt fra 1,2- eller 1,3-laverealkandioler, som 1,2- eller 1,3-propandiol, 1,2- eller 2,3-butandiol, og fremfor alt etylenglykol. Som tioketaler respå tioacetaler kommer de' spesielt i betraktning som avleder seg fra.svovelanaloge av allerede nevnte alkanoler og fremfor alt dioler, spesielt foretrukket er etylenditio-derivater. Til beskyttelse av 3- såvel som 19-oksogruppene er det egnet ketaler og spesielt tioketaler av ovennevnte type.

Ketaliseringen eller tioketaliseringen, resp. acetali-seringen eller tioacetaliseringen av oksogruppene som skal beskyttes foregår på en i og for seg kjent måte, spesielt under betingelsene for syrekatalyse og eventuelt under anvendelse av vanntUtrekkende midler resp. azeotropisk destillasjon. Som reagens anvender man vanligvis de ovennevnte alkoholer resp.tioler-som sådanne, eller også som deres reaksjonsdyktige derivater som acetaler eller ketaler, resp. tioacetaler eller tioketaler, spesielt slike hvori karbonylkomponentene er lett flyktige,! som f.eks. 2 , 2-dimetyl-l, 3-dioksolan resp. 2, 2-dimetyl-l, 3-ditiolJan.

Avspaltningen av disse beskyttelsesgrupper foregår

på i og for seg kjent måte ved hydrolyjse, fortrinnsvis under de generelle betingelser for syrekatalyse. Ved tioketaler og tioacetaler arbeider man fortrinnsvis under mildest mulige sure betingelser, men med tilsetning av en sv<p>velbindende forbindelse, f.eks. et metallsalt, spesielt tungmejtallsalt, som kadmiumkarbonat og/eller kvikksølv (II)klorid. Da sisitnevnte middel selv i nærvær av vann reagerer surt, er ved dets anvendelse ikke nødvendig med noen ekstra syre som katalysator.

Når det til forbigående beskyttelse ble anvendt et svovelholdig derivat, er det fordelaktig å fjerne beskyttelsesgruppen ennu før annen fremgangsmåtetrinn for å unngå forstyrrelser iløpet av frigjøring av den endeplasserte aldehydgruppe.

Når man forbigående beskytter en oksogruppe ved omdannelse i en hydroksylgruppe, anvender for dette formål vanlige metoder, spesielt reduksjon, f.eks. ved hjelp av diboran eller komplekse hydrider, som litiumaluminiumhydrid eller natriumbor-hydrid. Til tilbakedannelse av oksogruppen ved den etterfølgende oksydasjon (resp. dehydrering) av hydroksylgruppen anvender man også vanlige metoder,som foretrukket bksydasjonsmiddel gjelder derved forbindelser av 6-verdig krom, som spesielt kromtrioksyd, kromsyre og deres alkalimetallsalter, idet man som reaksjonsmedium fortrinnsvis anvender lavere alkankarboksylsyrer som eddik- og propionsyre, eller pyridin eller aceton, eventuelt under fortynning med et halogenert laverealkan, som diklormetan eller kloroform,

og holder re aksjonstemperaturen fortrinnsvis under værelsetemperå-tur. Denne beskyttelsestype er spesielt egnet for 11-oksogruppen, de som deretter under omsetningen foreligger som lia- eller spesielt llB-hydroksylgruppen, idet den allerede kan innføres på for-hånd, f.eks. under utgangsstoffets fremstilling.

Annet trinn av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i behandling av den dannede isomerblanding.fra første fremgangsmåtetrinn med et sterkt surt hydrolyserende middel, f.eks. med en sterk uorganisk oksygenholdig syre som fosforsyre, svovelsyre, eller perklorsyre, eller en halogenhydrogensyre, som spesielt klor- hydrogensyre eller også med en organisjk sulfonsyre som metansul-fonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, p-brom- eller p-klor-benzensulfonsyre. Omsetningen foregår! hver gang i nærvær av vann i et vanlig organisk oppløsningsmiddel', fortrinnsvis et med vann blandbart oppløsningsmiddel, eller oppjløsningsmiddelblanding slik

den er vanlig for den sure hydrolyse. De vanlige•avsvovlings-midler som man anvender ved hydrolysen av tioketaler vanligvis, f.eks. kadmium- og kvikksølysalter, er ikke nødvendig ved denne behandling. Man arbeider ved temperaturer fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer rundt værelsetemperatur.

Reaksjonsvarigheten beveger seg i avhengighet av eventuelle be-

l i

tingelser (temperatur, syre- og utgangsukonsentrasjon, oppløsnings-middel osv.) mellom ca. 0,5-24 timer. '' Ved denne sure behandling avspaltes først de svovelholdige 21-pl.asserte substituenter av sidekjeden av partialformel -CH (OH)-CH;(SCH3) SOCH3 og a-hydroksy-aldehydet med partialformel -CH(OH)-CH=0 frigjøres, denne isomeri-seres samtidig under reaksjonsbetingelserie, sannsynligvis over et enol til det ønskede 21-hydroksy-20-okso-sluttstoff av partialformel -CO-CH2OH.

Hvis ønsket kan sluttstoffene også isoleres i form av tilsvarende 21-estere,. dvs. etter en etterfølgende vanlig for-estring, (se nedenfor).

De ifølge fremgangsmåten oppnåelige sluttstoffer erkarakterisert vedden generelle formel

hvori St betyr.en toverdig steroidrest med den generelle formel

hvori n betyr tallet 1 eller 2, R<1>betyr et hydrogenatom, metyl, en fri, forestret eller foretret hydroksyrnetyl, en fri éller funksjonell modifisert formyl, eller en fri eller forestret karboksyl,

2

og R betyr en eventuelt halogenert lavere alifatisk hydrokar-

• bonrest med 1-3 karbonatomer, en fri, forestret eller foretret hydroksymetyl, en fri eller funksjonell modifisert formyl, eller en fri eller forestret karboksyl, og hvori i en eller flere av stillingene 1-16 kan være tilstede dobbeltbindinger, halogenatomer, laverealkylrester, metylenbroer, frie eller modifiserte oksogrupper og/eller oksidogrupper, Jsamt en 3a,5-transanular enkel C-C-binding av et cyklosteroid, enkeltvis eller i hensiktsmessige kombinasjoner. Bølgelinjenej i ovennevnte formel betyr spesielt at sidekjedene såvel" kan være a- såvel som 8-orientert. Dobbeltbindingene befinner seg fortrinnsvis i stillingene 1,2-, 4,5-, 5,6-, 5,10-, 6,7- og/eller 9,11-, hydroksylgruppene i 3a-, 68 , 7a-, lia-, 12a- og spesielt 38- og 118-stilling, halogenatomer som spesielt klor- og fluoratom, i 6a-, 9a- og 118-stilling, laverealkylrester, spesielt metylrester, i stillingene 2a-, 6a-, 7a-, 16a-<p>g 168-, oksogruppen i 3- eller 11-stilling, oksidogruppen i stillingene 5a,6a-, 58,68-, 6a,7a-, 9a,lia-,

11,18- og 6 8,19. Til de spesielt foretrukne hensiktsmessige kombinasjoner av substituentene i ringene A og B hører f.eks. en fri eller forestret 38-hydroksy-5-en- eller 38~hydroksy-68,19-oksido-5a-gruppering, en fri eller foretret 3-hydroksy-l,3,5(10)-trien- og 3a,5a-cyklo-6B-hydroksy-gruppering, samt en fri ketalisert eller tioketalisert 3-okso-4-en, og 3-okso-4,6-dien-gruppe-ring. Til spesielt foretrukne funksjonelle grupper i ringen C som kombinerer ség videre med disse av ringene A og B, hører i første rekke 9,11-dobbeltbinding, 98,118-oksidogruppen og 118-hydroksylgruppen, spesielt er også å nevne 18 118-lacton-bindingen, samt den oksydiske bro 118,18 av halyketal-formen av 18-aldehydogruppen, slik den f.eks. forekommer i aldosteron.

Begrepet "lavere", hvor det forekommer i forbindelse med en organisk rest, betegner én tilsvarende rest med maksimalt 7, fortrinnsvis med maksimalt 4 karbonatomer.

Fortrinnsvis betyr symbolet n tallet 1. En lavere alkylrest er f.eks. en n-propyl-, i-propyl->n-butyl-, i-butyl-, sec-butyl-, tert.-butyl-, en forgrenet eller fortrinnsvis rettlinjet pentyl-, hexyl-, eller heptyl-rest, fremfor alt imidlertid en etyl- eller metylrest. Som en laverealifatisk hydrokarbonrest er en laverealkylrest å anse, f.eks. en av de allerede nevnte som eventuelt dessuten har en eller to flere ganger bindinger, dvs. dobbeltbindinger eller acetylenbindinger, som f.eks. en vinyl-,

allyl-, propadienyl-, propargyl- og etinylrest.

Den allerede karakteriserte laverealifatiske hydrokarbonrest resp. laverealkylrest kari være substituert med en eller flere halogenatomer, som spesielt fluor- og/eller kloratomer som f.eks. trifluormetyl-, difluormetyl- eller 2-klorvinylrest.

En funksjonelt modifisert oksogruppe eller formylgruppe er spesielt en ketalisert resp. acetalisert eller .tioketalisert resp. tioacetalisert okso-resp. formylgruppe, f.eks. en slik som den anvendes for den ovennevnte forbigående beskyttelse.

En foretret hydroksylgruppe kan være en lavere alkok-sy-, spesielt en rettlinjet laverealkoksygruppe, f.eks. metoksy-, etoksy-, propoksy- og butoksygruppe , l fremfor alt er den imidlertid en. ved hjelp av en lett avspaltet beskyttelsesgruppen foretret hydroksylgruppe. Som de. eteraktige beskyttelsesgrupper kommer det spesielt følgende i betraktning: en med aryl,. spesielt fenyl i 1-stilling substituert laverealkylrest, som f.eks. én. benzyl-og trifenylmetylrest, en med laverealkoksygrupper, som de ovennevnte, i 1-stilling substituert laverealkylrest, f.eks. 1-butoksy-etyl- eller 1-metoksyetyl-rest, videre heterocykliske rester av typen 2-tetrahydrofuryl- og spesielt 2-tetrahydropyranyl-resten, og endelig også en med like eller forskjellige hydrokarbonrester trisubstituerte silylgrupper, spesielt en trilaverealkylsilyl-gruppe, f.eks. trimetylsilyl- og dimetyl-tert.-butyl-silylgruppen.

En forestret hydroksylgruppe er spesielt en slik, som er forestret med en karboksylsyre, den kan imidlértid som en lak-tonisert hydroksylgruppe være forestret med en i molekylet til-stedeværendé karboksylgruppe.

Som karboksylsyre-komponenter av en forestret hydroksylgruppe kommer det i første rekke i betraktning de i steroid-kjemien vanlige karboksylsyrer, eksempelvis monokarboksylsyrer med maksimalt 18 karbonatomer, som alifatiske karboksylsyrer, spesielt maursyre eller en laverealkankarboksylsyre, hvis laverealkylrest er en av de ovennevnte, i første rekke propion-,

smør-, isosmør-, valerian-, isovalerian-, oenanth- og dietyl-eddiksyre og fremfor alt capron-, trimetyleddik- og eddiksyre, imidlertid også tilsvarende halogenerte laverealkankarboksylsyrer som kloreddiksyren, triklor- eller trifluoreddiksyre, samt cyklo-alifatiske, cykloalifatisk-alifatiske og aromatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt med halogen, som fluor,.klor eller brom,

I

hydroksy, laverealkoksy, laverealkyl og/eller nitro, substituerte benzosyrer eller tilsvarende aryl- eller aryloksylaverealkankar-boksylsyrer, men også tilsvarende dikarboksylsyrer med maksimalt 12 karbonatomer, f.eks. ravsyre , glutarsyre, adipinsyre og ftalsyre.

Som forestret karboksylgruppe er det ikke bare å for-.

i

stå en karboksylgruppe som foreliggejr i form av dens ester med i

en alkohol, spesielt en slik med en llavere alkanol, men ogsa de

i

som med en i en egnet avstand i molejkylet befinnende hydroksylgruppe slutter en 6- eller spesielt j5-leddet laktonring.

De ifølge oppfinnelsen som utgangsstoffer anvendte steroidaldehyder erkarakterisert vedden generelle formel:

hvori St har ovennevnte betydning. Hvis disse utgangsstoffer ikke allerede er kjent er de tilgjengelige ved kjente generelle fremgangsmåter, f.eks. ved.omsetningen av en tilsvarende 17-resp. 17a-oksoforbindelse ifølge Wittig med metoksymetylentri-fenylfosforan eller et analogt reagens og ved den etterfølgende syre-katalyserte hydrolyse av den intermediære 17- resp. 17a-metoksymetylen-forbindelse. (Denne fremgangsmåte gir imidlertid bare en termodynamisk stabil isomer). I. en foretrukket gjennomføringsvariant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes utgangsstoffer som ble fremstilt ved en spesiell, spesielt fordelaktig kombinasjon av i og for seg kjente fremgangsmåter. Denne spesielle utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat keton-'med den generelle formel hvori St har ovennevnte betydning, i første rekke omdannes ved omsetning med tosylmetylisocyanid (Ts-CH2-N=C) i et tilsvarende cyanosteroid med den generelle formel:

hvori St har ovennevnte betydning, dette reduseres på i og for seg kjent måte, f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid eller et analogt

reduksjonsmiddel, til tilsvarende steroid-karbaldehyd av ovennevnte generelle formel II og dette omdannes deretter i henhold til den innledningsvis omtalte hovedfremgangsmåté ifølge opp-'" '•'-finnelsen i sluttstoffene av den ovenfor karakteriserende generelle formel I. Fortrinnsvis blir alle eventuelt i molekylet tilstedeværende i reaksjonen ikke-deltagende oksogrupper forbigående beskyttet under denne omsetning, fortrinnsvis på den ovenfor ved hovedfremgangsmåten omtalte måte; det er fordelaktig når denne beskyttelse ikke bare strekker? seg til dannelse av cyanoforbindelser og dens reduksjon, men også til den etterfølgende, behandling ifølge oppfinnelsen med det metallerte reagens.

Omsetningen av oksoforbindelsen med formel III med tosylmetylisonitril foregår på i og for seg kjent måte, spesielt analogt den i Tétrahedron 31, 2151 og 2157 (1973)omtalte metode. Som produkt fremkommer vanligvis en blanding av a- og 8-isomere som kan isoleres ved vanlige fysikalske skyllemetoder som individuelle forbindelser. Denne fremstillingsmetode er spesielt av største interesse som en generelle fremgangsmåte for den ellers meget vanskelig tilgjengelige a-rekke (dvs. de termodynamisk mindre, stabile. isomere) .

Reduksjonen av cyanoforbindelsene med formel IV til karbaldehydene med formel II foregår også på i og for seg kjent måte, spesielt med diisobutylaluminiumhydrid med formel /"(CH^) 2 CHCH^J^AIH analog metode omtalt i J.Org. Chem. 29, 3046 (1964)

og J.Org.Chem. 35, 858 (1970). Denne er også fordelaktig fordi ved dens vanlige gjennomføring finner det ikke sted noen epimeri-sering av et mindre stabilt 17a-karbaldehyd i dets 178-isomere, enskjønt en slik komplikasjon var å vente.

Blant annet er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, en fordelaktig variant til fremstilling av aldosteronantagoniserende 19-oksygenerte 21-hydroksyforbindelser fra pregnanrekken som er blitt omtalt i belgisk patent nr. 867.634.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåteprodukt med .

den generelle formel I, hvis de er nye. Disse kan foreligge som sådanne, eller også i form av deres 21-estere, spesielt estere av de innledningsvis fremhevede i steroid-kjemien vanlige karboksylsyrer. Estrene fåes hvis ønsket ved etterfølgende konvensjonell'acylering av den frie 21-hydroksylgruppe i primære sluttstoffer med formel I med en tilsvarende syre eller deres reaksjonsdyktige

I

. derivat, som spesielt et anhydrid eller halogenid. Spesielt foretrukket er nye forbindelser med ^formel:

I.

12

hvori n, R og R har ovennevnte betydning, samt deres 6,7-dehydroderivater og blant alle disse ' spesielt slike,hvori R<2>betyr metyl eller dif luormetyl, og R^" betyr hydroksymetyl, metoksymetyl, acetoksymetyl eller hydrogen og når n = 2 og/ellér R 2 er difluormetyl, også betyr metyl, og helt spesielt slike, hvori nv er lik 1. Også disse forbindelser kan foreligge som deres 21-estere, spesielt dé allerede fremhevede i første rekke som acetater.

Disse spesielt fremhevede forbindelser kan ikke bare tjene som verdifulle mellomprodukter til fremstilling av farmakologisk anvendbare forbindelser, f.eks. deres B-isomere, men har selv verdifulle.fysiologiske virkninger, spesielt som agonister og antagonister av naturlige hormoner av varmblodsdyr, spesielt mennesker. Således har eksempelvis 19 , 21-dihydroksy-17ct-pregn-4-en-3,20-dion en utpreget antigestagen virkning, slik det f.eks. lar seg vise i modifiserte Clauberg-McPhail-prøve på med østrogen og deretter med progesteron behandlede infantile kanin-hunner, spesielt ved lokal intrauterin applikasjon. Følgelig er de anvendbare i. den hormonale terapi til regulering av speilet av sexual-hormoner og binyrebarkhormoner. Således er f.eks. sistnevnte forbindelse spesielt egnet som sådann eller i form av en ester som et monoacetat og spesielt av diacetatet til underbinding av effekten av progesteronet og derved for antikonsepsjon, fremfor alt som postcoitalt kontraceptivum. Analoge egenskaper og anvendelse finner man også ved tilsvarende 6,7-dehydroanaloge, i første rekke ved 19,21-dihydroksy-17a-pregna-4,6-dién-3,20-dion.

Oppfinnelsen, spesielt i sammenheng med fremgangsmåten

og dens spesielle utformninger vedrører ikke bare steroider av de

i naturen tilstedeværende foretrukne: D-rekke, men også de tilsvarende antipoder av L-rekken og racemiske blandinger av begge antipoder, som fremkommer i totalsyntesen av steroider. På

denne måte er begrepet "steroid" her å forstå.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av.oven-, nevnte fremgangsmåte, hvor man går ut på en på. ett eller annet trinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller hvor et utgangsstoff dannes under reaksjons-betingelsene.

Oppfinnelsen vedrører også preparater inneholdende minst en ny forbindelse med formel I eller formel IA, som anvendes til behandling av forstyrrelser av de . hormonale funksjoner av forskjellig form. De inneholder en ivirksom mengde av det virksomme stoff alene eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk.anvendbare bærestoffer og, hvis ønsket også med andre farmakologisk resp. terapeutisk verdifulle stoffer og egner seg spesielt til enteral, f.eks.

oral eller rektal, eller til parenteral administrering.

Med begrepet "virksomt stoff" er det ifølge oppfinnelsen ment en forbindelse med formel I og spesielt IA som er definert ovenfor med de generelle og spesielt spesifikke betyd-ninger.

Oppfinnelsen vedrører spesielt farmasøytiske sammen-"" setninger inneholdende som virksomt stoff minst en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel IA (innbefattende 6,7-dehydroderivater og 21-estere) i form av en. steril og/eller iso-tonisk vandig oppløsning, eller også i blanding med minst et fast eller halvfast bærestoff.

Oppfinnelsen vedrører også legemidler, samt spesielt ,: legemidler i form av doseringsenheter, som minst inneholder en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen alene eller i blanding med ett eller flere bærestoffer, spesielt slike i fast form.

Oppfinnelsen vedrører spesielt legemidler i form av

tabletter (innbefattende sugetabletter, granuler og pastiller), dragéer, kapsler, piller, ampuller, tørr-vials eller suppositorier inneholdende minst ett av de nevnte virksomme stoffer,

alene eller i blanding med et eller flere bærestoffer.

Uttrykket "legemiddel" er i denne forbindelse anvendt'

til betegnelse av enkelte, adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning som er egnet for den medisinske administrering. Uttrykket "legemiddel i for av doseringsenheter" er her anvendt til å betegne enkelte adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning som er egnet for den medisinske administrering, og hver enkeltvis inneholder en spesifikk mengde av det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen, som tilsvarer ca. 0,025 til ca . 4, fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 1 dagsdose. Bærestoffene til anvendelse i de farmasøytiske sammensetninger (f.eks. granulater) til fremstilling av tabletter,

dragéer, kapsler og piller er f.eks.j: a) fortynningsmiddel, 1 f.eks. stivelse, sukker, som lak-tose, glukose og sakkardse, mannit, sorbit og kisel- '

syre,

b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginsyre og deres salter, som

natriumalginat, gelatiner og polyvinylpyrrolidon,

c) fuktighetsregulator, f.eks. glyserol

. d) sprengmidler, f^eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og

natriumbikarbonat,

e) retarderingsmidler,til langsomgjøring av opptak av det virksomme stoff, f.eks. parafin f) aksellerator av resorbsjon, f.eks. kvaternære ammonium- . forbindelser, g) overflateaktive midler f.eks. cetylalkohol og glycerol-monostearat,

h) adsorbsjonsmidler, f.eks. kaolin og bentonit,

i) strømningsregulering- og smøremidler, f.eks. talkum,

kalsiumstearat, magnesiumstearat og faste polyetylen-glykoler.

Disse og lignende bære- resp. hjelpestoffer kan også tjene flere

av de ovennevnte formål.

Tablettene, dragéene, kapslene og. pillene inneholder

de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, kan være utstyrt med de vanlige overtrekk og mantelmaterialer, hvortil hvis ønsket blandes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering- eller karakteriseringsformål. Disse overtrekk, kan også ha slik sammensetning som muliggjør en langsomgjort avgivning av det virksomme stoff;til dette formål er det f.eks. egnet voks og cellulosepreparater som acetylcelluloseftalat eller

hydroksypropylmetylcelluloseftalat.

Disse sammensetninger kan også forarbeides i form av mikrokapsler.

Legemidler til parenteral administrering er fortrinnsvis ampuller inneholdende en énkeltdose av det virksomme stoff ifølge oppfinnelsen, spesielt et vannoppløselig fysiologisk tålbairt salt, i form av en vandig oppløsning, som fortrinnsvis er sterilisert og eventuelt inneholder de vanlige puffermidler og/eller nøytrale uorganiske salter, som natriumklorid, som hjelpe-middel til innstilling av isotonien med blodet. En slik vandig oppløsning egner seg godt også til fremstilling av injiserbare f aststof f-r legemiddel former, som tørrvials , hvori den til enkelt-dosen tilsvarende mengde av oppløsningen avdampes på vanlig måte, f.eks. ved lyofilisering, og det faste residu bringes først umiddelbart før bruk med sterilt vann i formen av injeksjons-oppløsningen. Som bærestoffer for farmasøytiske sammensetninger

til forarbeidelse til suppositorier egner det seg de vanlige suppositoriegrunnmassestoffer, f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, som kakaosmør, parafinhydrokarboner, polyetylen-glykoler og høyere alkanoler. Gelatin-rektalkapsler inneholder som grunnmassestoffer f.eks. flytende triglycerider, polyetylengly-koler eller paraf inhydrokarboner. '. ::r,r-De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 99,5, spesielt fra ca. 1 til 90 vekt% av det virksomme stoff.

Den anbefalte dagsdose for en 75 kg tungt varmblods-vesen utgjør ca. 5-500 mg, fortrinnsvis ca. 20-300 mg, den kan imidlertid variere innen vide grenser, avhengig av type,alder og den individuelle reaksjonsevne.

Fremstillingen av de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger, preparater, legemidler og legemidler i"form av doseringsenheter foregår ved hjelp av vanlige, i og for seg kjente fremstillingsfremgangsmåter fra den farmasøytiske industri, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, tabletterings-, dragérings-, oppløsnings- og lyofiliseringsfremgangsmåter, idet hvis ønsket arbeides under kimfrie betingelser eller et mellomprodukt eller et ferdigprodukt steriliseres.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen til bekjjempelse av forskjellige former

'av hormonale, spesielt seksualhormoriale forstyrrelser hos mennesker og andre varmblodsindivider, samt tilsvarende terapeutisk metode som erkarakterisert vedadministreriIn<g>av en virksom dosis av

minst ett av de virksomme stoffer ifIøl<ge>oppfinnelsen alene, eller sammen med ett eller flere bærestoffer, eller i en legemiddelform.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen administreres derved

enteralt, f.eks. oralt, rektalt, vaginalt eller . itrauterin, eller parenteralt., som intraperitonealt eller intravenøst.., pc ■-Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen'-ikke-begrensende eksempler.

<!>Eksempel I]

i

i

a) Under argon-atmosfære tilberedes av 34 g kalium og 980 ml tert.-butanol en oppløsning av kalium-tert.-butoksyd, til

denne dryppes hurtig under omrøring en oppløsning av 45 g..3,3-etylenditio-19-hydroksy-androsta-4,6-dien-17-on i 1000 ml 1,2-dimetoksyetan ved yærelsetemperatur under argon-atmosfære.

Etter 15 minutters omrøring blandes reaksjonsblandingen iløpet

av 90 minutter ved 25°C med en oppløsning av 35,5 g tosylmetylisocyanid i 1000 ml 1,2-dimetoksyetan, omrøres enda en ytterligere-time og helles på is-vann. Det organiske sjikt adskilles, det vandige sjikt ekstraheres med metylenklorid og de forenede organiske uttrekke vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes,over en kiselgelsøyle med en blanding av hexan-etylaoetat (4:1) eluerer man 24 g 3 , 3-etylen-ditio-178-cyano-adrosta-4 , 6-di.en-19-ol,

smp. 180-181°C etter enkel krystallisering fra metylenklorid-diisopropyleter; foJp = +162° (c = Ofl4^kloroform). Ytterligere eluering med samme oppløsningsmiddelblanding gir.12 g 3,3-etylen— ditio^-17a-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol, smp. 211-213° (fra metylenklorid-etylacetat) ; /°t7D= +61° (c = 0 , 48 , . kloroform) .

b). En oppløsning av 24 g 3, 3-etylenditio-178-cyano-androsta-4,6-dien-19-ol i 450 ml 1,2-dimetoksyetan blandes ved

-20°C dråpevis iløpet av 15 minutter med 400 ml av en 20%-ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen under omrøring, oppvarmes til 25°C og omrøres ved denne temperatur en-ytterligere, time. Reaksjonsblandingen helles på is-vann, surgjøres med salt-

syre og omrøres én time. Produktet jopptas i metylenklorid, den organiske fase vaskes i rekkefølge med vann, vandig natrium-'''"'' hydrogenkarbonat-oppløsning og vann,i tørkes over riatriumsulfåt og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes over en kiselgel-søyle; ved eluering med en blanding av toluen-etylacetat (95:5) får man 3,3-etylenditio-19-hydroksy-androsta- ! 4,6-dien-178-karbaldehyd, smp. 165-166°C (fra metylenklorid-diisopropyleter) , /a/D = + 198° (c = 0,474, kloroform)..

c) En oppløsning av 6,7 ml formaldehyd-dimetyltioacetal-S-oksyd (metyltiometyl-metyl-sulfoksyd) i 80 ml tetrahydrofuran

behandles dråpevis under argon?atmosfære ved -20° med 13,5 ml av en 1,6-molar oppløsning av butyllitium i hexan, således at temperaturen ikke øker over -17°C. Deretter blandes reaksjonsblandingen dråpevis i en oppløsning jav 13 g 3,3-etylenditio-19-hydroksy-androsta-4,6-dien-178-karbaldehyd i 100 ml tetrahydrofuran iløpet av 30 minutter og omrøres ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles på is-vann og produktet opptas i etylacetat. De forenede organiske uttrekk vaskes i rekkefølge med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat, inndampes i vannstrålevakuum og residuet påføres på en kiselgelsøyle. Ved eluering med en blanding av hexan-etylacetat (1:1) regenereres det uomsatte utgangsmateriale, elueres med en blanding av etylacetat-aceton (2:1) eluerer man fraksjoner, som etter avdampning gir en krystallinsk isomerblanding av 3,3-etylen-ditio-21£>metylsulfiny1-21^-metyltio-pregna-4,6-dien-19,20^-diol,som videreforarbeides uten adskillelse.

d) En oppløsning av 15,9 g av den ifølge punkt c) dannede isomerblanding i 960 ml aceton blandes med 42 ml vann, 12 g

kvikksølv(II)klorid og 12 g kadmiumkarbonat, omrøres 5 timer ved værelsetemperatur og frasuges gjennom et sjikt av kiselguhr. Filterkaken ekstraheres med metylenklorid, uttrekket forenes med det opprinnelige filtrat og inndampes. Den resulterende råblan-ding av isomere 19, 20£-dihydroksy^21£;-metyisulf inyl- 21£-metyltio-pregna-4,6-dien-3-oner videreforarbeides direkte i neste trinn.

e) Isomerblandingen fra trinn d) oppløses i 300 ml tetrahydrofuran, blandes med 50 ml 5N-saltsyre og omrøres 13 timer

ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen helles på 2 liter is-vann og produktet opptas i metylenklorid. De forenede uttrekk

I

vaskes i rekkefølge med en fortynnet!, natriumkarbonat-oppløsning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes over en kiselgelsøyle,ved eluering med en blanding av hexan-aceton (2:1) får man 19,21-dihydroksy-pregna-4,6-dien-3,20-dion, som etter krystallisering fra aceton-hexan smelter ved 163-165°C.

På analog måte forarbeides 17a-cyano-epimere (se trinn a) ifølge trinn b-e, hvormed firemkommer 19,21-dihydroksy-17a-pregna-4,6-dien-3,20-dion med sn.eltepunkt 192-195°C

(fra kloroform-etylacetat).

Eksempel 2 1 !

i

Analogt Eks. 1 gir. 3,3-etylenditio-19-hydroksy-androst-4-en-17-on en isomerblanding, hvorav man isolerer 3,3-etylenditio-178-cyano-androst-4-en-19-ol, smp.. 205-206°C,

og den isomere 3,3-etylenditio-17a-cyano-androst-4-en-19-ol,

smp. 171-172°C. Sistnevnte isomer reduseres til amorf 3,3-etylenditio:-19-hydroksy-androst-4-en-17a-karbaldehyd, som omdannes i isomerblandingen av 3,3-etylenditio-21£- metylsulfinyl-21£>metyltio-17ct-pregn-4-:en-19 , 20£-diol, som i . to trinn hydroly-seres til 19,21-dihydroksy-17a-pregn-4-en-3,20-dion, smp. 207-212°C. Det tilsvarende 19,21-diacetat smelter ved 124-125°C, omkrystallisert fra metylenklorid-metanol.

17B-nitrilet gir over analoge méllomprodukt av B-rekken 19,21-dihydroksy-pregn-4-en-3,20-dion, smp. (146°) 163-168°C; det tilsvarende 19,21-diacetat smelter ved 124-125°C (ved depre- [--sjon ved blandingssmeltepunkt med 17a-epimeren).

Eksempel 3

Analogt Eks. 1 gir 3,3-etylenditio-18,18-difluor-androst-4-en-17-on en blanding bestående av 3,3-etylenditio-18,18-dif luor-17B-cyano-androst-4-en, smp. 145-146°C, og 3,3-etylenditio-18,18-difluor-17a-cyano-androst-4-en, smp. 230-232°C. Råproduktet reduseres til blandingn av 3,3-etylenditio-18,18-dif luor-androst-4-en-17B-karbaldehyd og -17a-karbaldehyd. Denne blanding forarbeides i henhold til fremgangsmåtetrinn c, d og e ifølge eks. 1 og den dannede isomerblanding oppdeles i 21-hydroksy-

18,18-dif luor-17ct-pregn-4-en-3 , 20-dijon, smp. 165-167°C og 21-hydroksy-18,18-dif luor-pregn-4-en!-3, 20-dion, smp. 140-141°C. Alternativt forarbeides begge isolerte 17-cyanoforbindelser .separat.

Eksempel 4.

Analogt Eks. 1 gir 3, 3-e|tylenditio-19-métoksy-androst-4-en-17-on en isomerblanding, hvorav man isolerer 3Q3-etylenditio-17B-cyano-19-metoksy-androst-4-en, smp. 173-174 C. Dette reduseres til det amorfe 3,3-ejtylenditio-19-metoksy-androst-4-en-178-karbaldehyd, og videref orarjbeides i henhold til fremgangsmåtetrinn c-e ifølge Eks.;l, hvormed det fremkommer 21-hydroksy-19-metoksypregn-4-en-3,20-dion, smp. 148-149°C.

Eksempel 5 i

Analogt Eks. 1 gir 3,3-etylenditio-7a-metyl-østr-4-en-17-on 3,3-etylenditio-178-cyano-7a-metyl-østr-4-en, smp. 231-232 o C, som reduseres til 3,3-etylenditi- o-7a-*metyl-østr-4-en-178-karbaldehyd, og videreforarbeides deretter ifølge fremgangsmåtetrinn c-e ifølge Eksempel 1. Det resulterende 21-hyd- . roksy-7a-metyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion smelter ved 160°C.

Eksempel 6

Analogt Eksempel 1 fåes følgende sluttstoffer når

det gåes ut fra tilsvarende 17-oksoforbindelser:

a) 21-hydroksy-pregna-4,6-dien—3,20-dion,karakterisertsom 21-acetat, smp. 113-114°C, b) 21-hydroksy-pregna-l,4,6-trien-3,20-dion,karakterisertsom 21-acetat, smp. 170-172°C,. c) 2l-hydroksy-pregna-4,6,9(11)-trien-3,20-dion,karakterisertsom 21-acetat, smp. 133-134°C, d) 21-hydroksy-2,2-dimetyl-pregn-4-en-3,20-dion, smp. 118-120°C e) 21-hydroksy-16a-metyl-pregn-4-en-3,20-dion,karakterisertsom 21-acetat, smp. 132°C, f) 9a-fluor-118,21-dihydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, smp. 216-222°C g) 21-hydroksy-19-nor-pregn-4-en-3,20-dion, smp. 136-137°C h) 16a-etyl-21-hydroksy-19-jnor-pregn-4-en-3, 20-dion;

i) 19,21-dihydroksy-pregna-4/6-dien-3,20-dion-19-acetat,

smp. 105-107°C,

j) 21-hydroksy-3,20-diokso<J>pregna-l,4-dien-18-al,

karakterisertsom 21-acetat,. smp. 158-160°C

k) 21-hydroksy-3, 20-diokso-'pregna-4 , 6-dien-18-al,

karakterisertsom 21-acetat, smp. 121-122°C

i

1) 18 , 21-dihydroksy-pregna-|4 , 6-dien-3, 20-dion, smp. 170-172°C, 21-acetat, smp. i43-144°C, m) 21-hydroksy-3, 20-diokso-|pregn-4-en-19-al, smp. 162-164°C

n) 21-hydroksy-3 , 20-diokso-:pregna-4 , 6-dien-19-al,

smp. 164-166°C, 6) 21-hydroksy-19-metoksy-^regna-4,6-dien-3,20-dion,

karakterisertsom 21-acetat, smp. 158-165°C,

p) 3,21-dihydroksy-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-on,

smp. 190-191°C

q) 38,21-dihydroksy-17a-metyl-D-homo-pregn-5-en-20-on,

smp. 198-202°C og

r) 118,21-dihydroksy-17a-metyl-D-homo-pregn-4-en-3,20-dion, smp. 198-200°C.

Claims (15)

1. Fremgangsmåte til oppbygning av hydroksyacetyl-sidekjede av steroider av pregnantypen innbefattende Drhomo-forbindelser, karakterisert ved . at et tilsvarende steroidkarbaldehyd. i rekkefølge behandles med formaldehyd-dimetylmerkaptal-S-oksyd i form av et alkalimetallsalt herav, og med et sterkt surt hydrolyserende middel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den generelle formel St(H)-CO-CH2 OH (I) hvori St betyr en.toverdig steroidrest med den generelle formel:

hvori n betyr tallene 1 eller 2,, R"*" betyr et hydrogenatom, metyl, en fri, forestret eller foretret hydroksymetyl, en fri eller funksjonell modifisert formyl, eller en fri eller forestret karboksyl, og R 2 betyr en eventuelt 1halogenert laverealifatisk hydrokarbonrest med 1-3 karbonatomer!, et fritt, forestret eller foretret hydroksymetyl, et fritt eller funksjonelt modifisert formyl, eller et fritt eller jforestret karboksyl, og hvori en eller flere av stillingene 1-16 kan det være tilstede dobbeltbindinger, halogenatomer, laverealkylrester, metyl-broer, frie eller funksjonelt modifiserte oksogrupper og/eller oksidogrupper, samt en 3a,5-transanular enkel C-C-binding av et cyklosteroid, enkeltvis eller i hensiktsmessige kombinasjoner.;

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det gåes ut fra et steroid karbaldéhyd med den generelle formel ;hvori St har den i krav 2 angitte betydning, og hvori eventuelt i resten St tilstedeværende oksogrupper foreligger i beskyttet form, og som fremstilles ved omsetning av et keton med den generelle formel ;hvori St har den i krav 2 angitte formel, og hvori eventuelt i resten St tilstedeværende oksogrupper foreligger i beskyttet form, med tosylmetylisocyanid og den .etterfølgende'reduksjon av det dannede tilsvarende cyanosteroid med den generelle formel

4. Fremgangsmåte ifølge et4 av kravene 1-3, karakterisert ved at man arbeider under forbi gående beskyttelse av eventuelt i .resten St tilstedeværende oksogruppe.;

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man anvender en og samme b'eskyttelsesgruppe under alle nødvendige fremgangsmåtetrinn uIten intermediær avspaltning.;

6. Fremgangsmåte ifølge kraV 4 eller 5, karakterisert ved at det avspaltjes en svovelholdig beskyttel-sesgruppe før siste fremgangsmåtetrinn. i • '■•

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at et dannet sluttstoff eventuelt i acyleres.;

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7, karakterisert ved at det,fremstilles en forbindelse med formel ;12 hvori n, R og R har den i krav 2 angitte betydning, deres tilsvarende 6,7-dehydroderivat, eller en 21-ester av disse forbindelser.;

9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-8, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel IA, hvori n betyr tallene 1 eller 2, R 2betyr metyl eller difluormetyl, og R betyr hydroksymetyl, metoksymetyl, acetoksymetyl eller hydrogen, og når n=2 og/eller R 2 betyr difluormetyl, betyr R^ også metyl, et tilsvarende 6,7-dehydroderivat eller en 21-ester av disse forbindelser.;

10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-8, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel IA, hvori n betyr tallet 1, R"*" betyr hydroksymetyl eller acetoksymetyl og R 2 betyr metyl, et tilsvarende 6,7-dehydroderivat eller et 21-acetat av disse forbindelser. ■' j'

11. Fremgangsmåte ifølge ett.av kravene 1-6, karakterisert ved at det fremstilles 19,21-dihy.droksy-17a-pregn-4-en-3, 20-dion

12. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-7, karakterisert ved . at det fremstilles 19,21-dihydroksy-17a-pregn-4-en-3,20-dion-diacetat.

13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det fremstilles 19,21- t dihydroksy-17a-pregna-4,6-dien7 3,20-dion. i ■'

14. Farmasøytiske preparater inneholdende minst en av forbindelsene ifølge krav 8-13. i

15. Et antikonsepsjonsmiddel inneholdende en av forbindelsene ifølge krav 10-13.