PL98714B1 - Sposob wytwarzania nowych steroidow,pochodnych pregnanu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych D-homosteroidów, pochodnych pre¬ gnanu, o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, 'chloru lub grupe metylowa, R9 ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja, niezaleznie od siebie, grupe hydroksylowa lub acylok-sylowa, oraz ich 1,2-de- hy dropochodmy ch.

Grupa acylowa zawiera korzystnie reszte nasyco¬ nego lub nienasyconego, alifatycznego lub cyklo- alifatyciznego, aryloalifatycznego lub aromatyczne¬ go kwasu karboksylowego, zawierajacego maksy¬ malnie do 20. atomów wegla, korzystnie do 12 atoimów wegla. Przykladem tego rodzaju kwasów jest kwas mrówkowy, octowy, piwalinowy, pro- ' pionowy, maslowy, kapronowy, etanokarboksylo- wy, eleinowy, palmitynowy, stearynowy, burszty¬ nowy, malonowy, fumarowy, cytrynowy, cyklo- heksylopropionowy, fenylooctowy i benzoesowy.

Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 tworza takie zwiazki, w których R6 i R9 oznaczaja atom wodoru lub fluoru, zas R17a i R21 oznaczaja grupe hydroksylowa lub Ci_6-alkanoiloksylowa. Szcze¬ gólnie korzystne s- 1,2-dehydroipochodne. Z posród zwiazków podstawionych w polozeniu 6 pierwszen¬ stwo maja izomery 6a.

Zwiazki o wzorze 1 wedlug wynalazku mozna wytworzyc przez przeksztalcenie grupy 11-ketono- wej w D-homosteroidzie o wzorze 2, lub w jego 1,2-dehydropochodnej, w grupe hydroksylowa, chroniac jednoczesnie grupy 3- i 20-ketonowa.

W celu przeprowadzenia reakcji wedlug wyna¬ lazku ochrania sie, .przede wszystkim, grupy keto¬ nowe w zwiazku o wzorze 2 w polozeniu 3 i 20, np. przez ketalizacje.

Jesli R17a i R21 oznaczaja jednoczesnie grupy hy¬ droksylowe, to grupe 2:0-ketcmowa mozna ochro¬ nic przez wytworzenie 17, 20, 21-bismetylenodwu- hydroksypochodnej. Przeksztalcenia grupy lil-ke- tonowej ochronionego zwiazku mozna dokonac za pomoca kompleksowych wodorków metali, np. wo¬ dorkiem litowo-glinowym, wodorkiem isodowo-foo- rowym lub wodorkiem dwuizobutyloglinowym.

Substancje wyjisciowe do prowadzenia procesu, o ile sa one nieznane lub nizej nie opisane, mozna wytworzyc analogicznie znana lub opisana nizej metoda.

D-homosteroidy o wzorze 1 wykazuja dzialanie endckrynowe, w szczególnosci przeciwzapalne. W tescie ze skrawkami filcu na szczurach osiagnieto 4C'°/o zahamowanie tworzenia sie zianniniaków przy nastepujacym dawkowaniu: ltl/?, 17aa, 2'l-tróijhydroksy-pregn-4-en-3,20-dion: 2,7 mg/kg .11$, 17aa, 2lHtrójhydroksy-ipregna^l,4-dien-3,20- -dion: 0,9 mg/kg 11/?, 17aa, 21-tróijhydroksy-9a-fluoro-pregn-4-en- -3;2.0^dion: 0,35 mg/kg 9871498714 11$ 17a«, 21-trójhydroksy-9a-fluoro-ipregna-l,4- -dien-3,20-dion: 0,05 mg/kg Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki znacznie przewyzszaja ipod wzgledem farmakologi¬ cznym znane zwiazki o podobnej budowie i zbli¬ zonym kierunku dzialania. Tak na przyklad wia¬ domo z publikacji Fieser i inni ,,Steroids" (1959) str. 584 i 698 oraz z J.Am.Chem.Soe. 80 (1958) 3398, ze D-homosteroid, na przyklad octan D-homokor- tizonu, jest mniej czynny biologicznie, niz odpo¬ wiedni zwiazek o piecioezloncwym pierscieniu D, to jest octan kortizonu. Niespodziewanie stwier¬ dzono, ze otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku D-homosteroidy szeregu 17a/?npregnanu o strukturze ll^-hydroksy-3-keto-Zl4- (lub A1**-) sa kortikoidami o wysokiej czynnosci biologicznej.

I tak np. 9a-chloro^l7aa, 2,l-dwuacetoksy-ll/?-hy- droksy-D-homo-pregna-l,4-dien-3,20-dion, stano¬ wiacy przyklad zwiazku o wzorze 1, jest 7-krotnie aktywniejszy od hydrokortizonu. Ponizej podaje sie wyniki testu .na dzialanie przeciwzapalne.

Znajdujacym .sie narkoza samicom szczurów o wadze 90—110 g implantuje sie pod skóre na lopatce skrawki filcu. Kazda dawke bada sie na przykladzie 5 zwierzat. Badane substancje podaje sie per os 2 razy dziennie w ciagu 4 dni. Nastep¬ nie zwierzeta usmierca sie, a utworzone ziarni- niaki usuwa, suszy i wazy. Wyniki zebrane sa w ponizszej tablicy, przy czym ED40 oznacza daw¬ ke, przy której wystepuje zmniejszenie tworzenia sie ziarniny o 40'°/o w stosunku do zwierzat z nie- traktowanej grupy kontrolnej.

'Zwiazek hydrokortizon D-homoikortizon 9a-lchloro^l7aa, 21-dwu- acetoksy-ll/?-hydroksy- -D-hcniopregna-1,4- Hdie,n-3,20-dion 9icHfluoro-D-homopred- nisolon 6a, 9a-'dwufluoro-D- -homoprednisolon D-hamoiprednisolon D-homohydrokortizon E,D40 (mg/kg) 100 4,0 '0,05 0,025 '0,9 /2,7 osmotycznego lub substancje buforowe. Moga one równiez zawierac inne, wartosciowe substancje te¬ rapeutyczne.

Przyklad I. Roztwór 3,5 g 21-acetoksy-17- -hydroksy-D-homopregn-4-en-3,ll, 20-trionu dys¬ perguje sie .w 50 ml metanolu i 2 ml wody, przed¬ muchuje azotem w celu usuniecia tlenu, a nastep¬ nie miesza z 2,7 g chlorowodorku semikarbazydu i 1,5 g dwuweglanu sodowego. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 31/2 godziny, po czym utrzymuje sie ja jeszcze w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 45°C. Nastepnie dodaje sie powoli 80 ml wody, ochladza do temperatury 0°C i odsacza krystaliczny semikarbazon na nuczy.

Otrzymuje sie 12,5 g substancji krystalicznej, któ¬ ra suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 70°C. Semikarbazon rozpuszcza sie w 300 nil tetrahydrofuranu i miesza w temperaturze pokojowej z roztworem 6,0 g NaBH4 w 100 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 2 godzin, ochladza sie do temperatury 5°C i ostroznie doprowadza kwa¬ sem octowym do pH 5,5.

Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do polowy objetosci, miesza z woda i sa¬ czy. Osad rozpuszcza sie w 500 ml 2,5-normalnego kwasu solnego w atmosferze azotu. Do roztworu, ochlodzonego do temperatury 0°—5°C, dodaje sie w ciagu 10 minut roztwór azotanu sodowego w 50 ml wody, po czym miesza jeszcze w ciagu 30 mi- 11114. Nastepnie roztwór ten w ciagu 5 minut mie¬ sza sie z roztworem 30 g mocznika w 50 ml wody w temperaturze ponizej li5°C, zobojetnia 2'Otyo-wym roztworem NaOH, po czym ekstrahuje kilkakrot¬ nie chloroformem.

Ekstrakty odparowuje sie do sucha, a pozosta¬ losc utrzymuje sie w ciagu 2 godzin z 50 ml bez¬ wodnika kwasu octowego w 50 ml pirydyny w temperaturze pokojowej. Przez zwykla dalsza przeróbke mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 14 g surowego produktu z którego przez zchroma- tografowanie na zelu krzemionkowym otrzymuje sie czysty 2il-acetoksy-lil/?, 17-dwuhydroksy-pregn- _4_en-3,2,0-dion o temperaturze topnienia 212°— —^2il,3°C.

I

Claims (3)

Zastrzezenia p> a t e n t o w e Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga znalezc zastosowanie jako srodki lecz¬ nicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które izawieraja je w mieszaninie z organicznymi lub nieorganicznymi nosnikami, takimi jak np. wo¬ da, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, kro¬ chmal, stearynian magnezowy, talk, oleje roslin¬ ne, glikole polialkilenowe, wazelina i inne. Prepa¬ raty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, jak nr), tsblstki, drazetki, czopki, kapsulki, pólstalej, jak np. masci lub cieklej, jak np. 'roz¬ twory, zawiesiny lub emulsje. Moga byc one ste¬ rylizowane l/lub zawiieraja substancje pomocnicze, jak np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwilza¬ jace lub 'emulgujace, sole dla zwiekszenia cisnienia 65

1. Siposób wytwarzania D-homosteroidów o wzo¬ rze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wo¬ doru, fluoru, chloru lub bromu, zas R17a i R21 oznaczaja niezaleznie od siebie grupe hydroksylo¬ wa lub acyloiksylowa, oraz ich lr2-dehydropochod- nych, znamienny tym, ze grupe 11-ketonowa D-ho- mosteroidu o wzorze 2, w którym :R6, R9, R17a i R21 maja znaczenie wyzej podane, lub jego 1,2-dehy- dropochodnej redukuje sie do grupy hydroksylo¬ wej, chroniac jednoczesnie grupe 3- i 20-ketonowa.

2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9a-ehloro-17aa, 21-dwu- acetoksy-lil/?-hydroksy--D-homopregna-l,4-diien-3,20- -dionu, redukuje sie do grupy hydroksylowej gru-98714 pe 11-ketonowa w 9a-chloro-17aa, 21-dwuacetoksy- -D-homo-pregna-M-dien-^lil, 2i0-itrioinie, chroniac jednoczesnie grupe 3- i 20-ketonowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania D-homo-hydrokortizo- nu, D-homo-prednisolonu, 9a-fluoro-D-homo-pred- 6 nisolonu i 6a, 9a-dwufluoro-D-homo-prednisolonu, redukuje sie do grupy hydroksylowej grupe 11- -ketonowa D-homokortizonu, D-homo-prednisonu, 9a-fluoro-D-ho.mo-prednisonu lub 6a, 9ot-dwufluo- ro-D-homo^prednisonu, chroniac jednoczesnie grupe 3- i 20-ketonowa. CH2R I C=0 21 -,i7a