FI57114B - Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider Download PDFInfo
- Publication number
- FI57114B FI57114B FI770296A FI770296A FI57114B FI 57114 B FI57114 B FI 57114B FI 770296 A FI770296 A FI 770296A FI 770296 A FI770296 A FI 770296A FI 57114 B FI57114 B FI 57114B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- pregna
- diene
- bis
- chloroethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- —---- rftl .... KUULUTUSJULKAISU
U uTLAGG NINGSSKRI FT 57114 (51) Kv.lk.'/Int.CI.* 0 07 J 41/00 SUOMI — FINLAND (21) '’«•"«"'»•‘••w»-PtMntMtBknlng 770296 (22) H*k*ml*pllvl — Anittknlngtdag 28.01.77 ' ' (23) AlkupUvI— Glttighttsdig 28.01.77 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllf 20.08.77
Patantti· ]» rekisterihallitus ,.,. ,, , _ , , (44) Nlhtivikslpanon J« kuuL|ullutam pvm. —
Patent- och registerstyrelsen · Ansekan uttagd oeh utl^kriften pubucerad 29.02.80 _ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 19.02.76
Englanti-England(GB) 6512/76 ^ (71) Aktiebolaget Leo, Hälsovägen, Helsingborg, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Hans Jacob Fex, Helsingborg, Bertil Valdemar Hansen, Helsingborg,
Krister Axel Holmberg, Ängelholm, Knut Bertil Högberg, Helsingborg,
Imre Könyves, Helsingborg, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Menetelmä steroidien uusien, syöpäterapiassa käyttökelpoisten, terapeuttisesti arvokkaiden enoliestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ny a, vid cancerterapi användbara terapeutiskt värdefulla enolestrar av steroider Tämä keksintö koskee steroidien uusien enoliestereiden valmistusta, joilla on kasvaimia vastustava aktiviteetti.
Tietyt karboksyylihapot, jotka sisältävät fenyyliryhmän joka on substituoitu bis(2-kloorietvyli)aminoryhmällä, ovat hyvin tunnettuja kasvaimia vastustavia aineita.
Saattamalla tällaiset hapot reagoimaan steroidien kanssa, joissa on helposti esteröitäviä hydroksyyliryhmiä, on saatu karboksyyli-happoestereitä, joilla happo-osan kasvaimia vastustavan vaikutuksen "" ohella voi olla arvokas hormonaalinen aktiviteetti, joka johtuu ste- roidiosasta. Tällaisia estereitä on selitetty esim. julkaisussa J. Med.Chem. 11 (1968) 1106, ibid 12 (1969) 810, ibid 15 (1972) 1158 ja US-patentissa 3 732 260. FI-patentissa 41 742 on esitetty tyyppiä (ClCH^CHj)2NCO-St olevia steroidikarbamaatteja ja FI-patentissa 53 578 steroidien karbamaattien ja allofanaattien nitrosoyhdisteitä, siis steroidijohdannaisia, jotka eivät sisällä emäksistä bis(2-kloorietyy-li)-aminoryhmää, minkä johdosta niillä on aivan toisenlaisia ominaisuuksia kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä.
Edellämainittujen estereiden alkoholiosa on aikaisemmin rajoitettu steroideihin, jotka sisältävät tyydytettyihin tai aromaattisiin 2 57114 hiilivetyihin sidottuja hydroksyyliryhmiä. Kolmannen erilaisen ste-roidiesteriryhmän muodostavat enoliesterit. On tunnettua, että tällaisia estereitä voidaan valmistaa enoloimalla karbonyyliryhmiä steroideissa, mutta tiettävästi ei tunneta mitään sellaisia enoliesterei-tä, jotka happo-osassaan sisältäisivät alkyloivan ryhmän, kuten bis-(2-kloorietyyli)aminoryhmän, eikä tällaista esteriä ole ehdotettu aikaisemmin.
Tällaisia estereitä on nyt valmistettu ja on lisäksi osoittautunut että tällaiset keksinnön mukaisesti valmistettavat enoliesterit ovat erittäin aktiivisia eläinkasvaimia vastaan. Estereillä on myös osoittautunut olevan huomattavan alhainen myrkyllisyys josta seuraa erittäin edulliset terapeuttisest indeksit.
Steroidien luonteesta johtuen on näillä yhdisteillä myös sellaisia farmakologisia aktiviteetteja, jotka johtuvat steroideista sellaisinaan, esimerkiksi androgeenisiä, anabolisia, gestageenisia ja kor-tikoidisia aktiviteetteja. Koska lukuisia steroideja käytetään syöpäsairauksien käsittelyn yhteydessä, voidaan molekyylin steroidiosa valita käsiteltävän kasvaimen mukaan.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat näinollen arvokkaita kasvainten käsittelemiseksi, erityisesti sellaisten kasvainten käsittelemiseksi, jotka esiintyvät elimissä, jotka ovat steroidi-hormonien vaikutuksen kohteina.
On todettu keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden olevan tehokkaita kasvainten kasvun inhiboimiseksi, esimerkiksi Ehrlich ascites-, Melanoma Harding-Passay-, Hepatoma AH 130-, Lymphocytic leukemia (L 1210)- ja Walker carcinoma 256-kasvaimia vastaan Cancer Chemotherapy National Service Center'in (vrt. Cancer Chemotherapy Reports, tammikuu 1959 ja joulukuu 1962) ilmoittamia menetelmiä vastaavasti.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisissa häiriöissä, jotka ovat alttiita käsittelyllä kasvaimia vastustavilla aineilla ja immunosuppressiiviaineilla, sellaisinaan tai yhdessä kiinteiden tai nestemäisten kantaja-aineiden tai laimen-nusaineiden kanssa ja niitä voidaan käyttää vaihtelevin määrin eri farmaseuttisina muotoina, esimerkiksi tabletteina, pillereinä, kapseleina, rakeina, jauheina, salvoina, suppositorioina, vesi- tai vedettöminä suspensioina tai vedettöminä liuoksina.
Keksintö koskee näinollen menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
St - R
·' ( r ·· 3 5711 4 jossa R on 0 /—^N(CH2CH2C 1>2 -o-c-^g^R2 jossa 2 R on vety tai alempialkyyli, A on suora, enintään 3 hiiliatomia sisältävä tyydytetty hiilivety-ketju, jolloin enintään yksi O-ryhmän viereisessä hiiliatomissa ole-
^ N
-C- vista vetyatomeista on korvattu alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä, k on 0 tai 1, " St on estra-3,5-dieeni-, 5a-androst-2-eeni-, androsta-3,5-dieeni-, pregna-3,5-dieeni- tai pregna-1,3,5-trieenitähde, jolloin steroidi-tähde on sitoutunut 3-asemastaan ryhmään R, ja jossa steroidirunko voi olla substituoitu hydroksyyliryhmillä yhdessä tai useammassa 11-, 17- ja 21-asemista, ketoryhmillä 11- ja/tai 20-asemista, metyyliryh-mällä 6-asemassa sekä metyyli-, etyyli- tai etynyyliryhmällä 17-ase-massa, jolloin mahdolliset St:n steroidirungon ei-olefiinisiin hiili-atomeihin liittyneet hydroksyyliryhmät, ts. ei-enoliset hydroksyyli-ryhmät voivat olla esteröityjä enintään 3 hiiliatomia sisältävällä alkaanimonokarboksyylihapoilla.
Keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä on siis subs-tituentti R aina läsnä steroidin A-renkaassa 3-asemassa sekä kaksois-sidos sijaitsee steroidin A-renkaan joko 2- tai 3-asemassa.
St on näinollen steroiditähde, jossa mahdollinen hydroksyyliryh-mä steroidimolekyylissä on joko vapaa tai esteröity alkaanimonokarbok-syylihapolla, jossa on enintään 3 hiiliatomia.
Tässä selityksessä tarkoittaa sanonta "alempi" että kyseinen ryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, ja käytetty nomenklatuuri vastaa I.U.P.A.C. 1957:n sääntöjä steroidien nomenklatuuria varten.
Ryhmä -N (CI^CH^Cl) j on mieluimmin m- tai p-asemassa, erityisesti kun k on 0, ja p-asemassa, kun k on 1.
Kun ryhmä -N(CHjCF^Cl)2 on m-asemassa on edullista että R on p-asemassa ja on muu kuin vety, erityisesti kun k on 0.
Kun A on substituoitu alemmalla alkanoyyliaminoryhmällä on edullista että A on 2 hiiliatomia sisältävä ketju.
Tämän tyyppisten steroiditähteiden St edullisia ytimiä ovat seu-raavat joille on esitetty fysikaalisia ja terapeuttisia ominaisuuk- ir‘. .·' ! 5711 4 4 siä esimerkki- ja koe-osassa: 3.17 3-dihydroksiestra-3,5-dieeni, 3.17 B-dihydroksi-5a-androst-2-eeni, 3.17 B-dihydroksiandrosta-3,5-dieeni, 3-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni, 3,17-dihydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni ja 3.113.17.21- tetrahydroksipregna-l,3,5-trieeni-20-oni.
Mainitun steroiditähteen St steroidiytimestä on hydroksyyliryh- mä poistettu 3-asemassa, ja mainittu radikaali R on liitetty steroi-diytimen tästä asemasta.
Kun mainittu steroidiydin sisältää lisäsubstituentin on erityisen edullista: että tyydyttämättömässä estraanirungossa on 17a-etyy-li- tai 17a-etynyylisubstituentti, että tyydyttämättömässä androstaanirungossa on 6-metyyli- tai 17a-metyylisubstitentti, että tyydyttämättömissä pregnaanirungoissa on 6-metyyli- tai 17-metyy-lisubstituentti.
Edullisia steroiditähteitä St ovat seuraavat:
Androgeenisukuiset kun elävä eläin sairastaa syöpää, jota tunnetusti voidaan hoitaa androgeenihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 17 3-hydroksiestra-3,5-dieeni, 173-hydroksi-5a-androst-2-eeni, ja 17 3-hydroksiandrosta-3,5-dieeni.
Gestageeni sukui set kun elävä eläin sairastaa syöpää, jota tunnetusti voidaan hoitaa gestageenihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 17a-etynyyli-173-hydroksiestra-3,5-dieeni , pregna-3,5-dieeni-20-oni ja 17-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni.
Kortikoidisukuiset kun elävä eläin sairastaa syöpää tai autoimmunisai-rauksia, joita tunnetusti voidaan hoitaa kortikoidihormoneilla, erityisesti seuraavat tähteet: 21-hydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni, 17.21- dihydroksipregna-3,5-dieeni-ll,20-dioni, 113.17.21- trihydroksipregna-3,5-dieeni-20-oni ja 113.17.21- trihydroksipregna-l,3,5-trieeni-20-oni.
Kun yksi tai useampi hydroksyyliryhmä on liittynyt steroidirun-gon St ei-olefiinisiin hiiliatomeihin, kuten edellä mainittiin, ts. ei-enoliset hydroksyyliryhmät, on edullista että tällaiset hydroksyy- liryhmät ovat esteröityjäj erityisesti ne hydroksyyliryhmät, jotka nr i 5 57114 sijaitsevat 17- ja/tai 21-asemissa mieluimmin esteröityjä. Esterei-den muodostamiseksi erityisen edullisia ovat etikkahappo ja propioni-happo.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan siitä, että steroidi B, joka on yhdisteen St-OH 3-ketomuoto, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka yleinen kaava on /—\/lJ(CH2CH2Cl)2
HOOC-tA^r^J^ XI
2 ^ jossa A, R ja k tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa mieluimmin käyttämällä mukana anhydridiä, kuten trifluorietikkahappoanhydridiä, tai katalysaattoria, esimerkiksi vahvaa orgaanista tai epäorgaanista happoa, kuten aryylisulfonihappoa tai perkloorihappoa, jolloin yhdisteessä B olevat hydroksiryhmät tarvittaessa ovat suojatut edellämainitun reaktion aikana ja muutetaan sen jälkeen vapaiksi hydroksiryhmiksi.
Valmistettaessa edellämainitun kaavan I mukaisia yhdisteitä, on jokaisen käytetyssä lähtöaineessa olevan ryhmän sovittava yhteen kyseisen menetelmän kanssa, tai tarvittaessa olla suojattu yhden tai useamman reaktiovaiheen aikana ja muutettava halutuksi ryhmäksi (McOmie, J.F.W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London 1973; Djerassi, C., Steroid Reactions, Holden-Day, San Francisco " 1963, luku 1).
Tärkeitä esimerkkejä ryhmistä joita voidaan suojata ovat hydrok-syyliryhmät steroidissa.
- Esimerkkejä hapon II reaktiivisista johdannaisista ovat sen an- hydridi, seka-anhydridi ja happohalogenidi, esimerkiksi happokloridi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Yhdisteet on merkitty alleviivatuilla numeroilla jotka viittaavat jäljempänä seu-raaviin biologisiin esimerkkeihin. Esimerkeissä mainitut NMR-arvot on saatu deuteroidun kloroformin liuoksissa käyttämällä 60MHz-laitet-ta (Perkin-Elmer R 12).
Esimerkki 1:
Seosta, jossa on 4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-voihappoanhydridiä (82,6 g) 17-asetoksipregn-4-eeni-3,20-dionia (18,6 g) ja 4-tolueenisulfonihappoa (3,8 g) kuumennetaan 100°C:ssa typpi- 6 57114 atmosfäärissä 3 tuntia ja kaadetaan sen jälkeen pyridiinin (200 ml) ja jään (60 g) seokseen. 3 tunnin kuluttua lisätään 5M HCl:ää (1000 ml) samalla jäähdyttäen ja liuos uutetaan etyyliasetaatin ja eetterin 1:1-seoksella (3 x 500 ml). Orgaaninen faasi pestään kaliumkarbonaatin 0,5M vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä tolu-eeni/etyyliasetaattia (2:1) eluointiaineena. Eluaattifraktioista, joiden Rf on 0,5, saadaan 17-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli) -amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-onia (1) , sul.p. 151-2°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen eetteri/heksaanista.
Rakenne varmennetaan NMRillä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat: δ (ppm) 0,67 (s,3H, H-18), 1,02 (s, sH, H-19), 1,04 ja 1,11 (single-tit, 3H kumpikin, 2-COCH3), 3,68 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,72 (leveä s, 1H, H-4), 6,70 ja 7,09 (dupletit, joiden J = 9 Hz, 2H kumpikin, aromaattinen H).
Pääasiassa samalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista. Yhdisteiden rakenne varmistetaan samalla tavalla kuin edellä.
2. 3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)- pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,66 (s', 3H, H-18), 1,00 (s, 3H, H-19), 2,11 (s, 3H, -COCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,68 (leveä s, 1H, H-4), 6,62 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
3. 17 3-asetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-ase-toksi)-androsta-3,5-dieeni; 0,83 (s, 3H, H-18), 1,02 (s, 3H, H-19), 2,02 (s,3H, -COCH3), 3,60 (s, 2H, -CHjCOO-), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,18 (d, 2H, aromaattinen H).
4. 3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-178-propanoyylioksiestra-3,5-dieenij 0,82 (s, 3H, H-18), 1,15 (t, 3H, CH3-CH2-), 3,60 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d, 2H,aromaattinen H), 7,08 (d, 2H, aromaattinen H) .
5. 176-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-androsta-3,5-dieeni; 0,83 (s, 3H, H-18), 1,03 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,41 (leveä s, 1H, H-6), 5,71 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
7 57114 6. 178-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-androst-2-eeni* 0,79 (s, 3H, H-18), 0,84 (s, 3H, H-19), 2.03 (s, 3H, -OCOCH3), 3,67 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,65 (t, 1H, H-17), 5,28 (leveä s, 1H, H-2), 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aromaattinen H).
2· 3-((2S)-2-asetoamido-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyy li) -propanoyylioksi)-17B-propanoyylioksiandrosta-3,5-dieeni; 0,82 (s, 3H, H-18), 1,06 (S, 3H, H-19), 1,17 (t, 3H, -CH2CH3), 1,95 (s, 3H, -NHCOCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,73 „ (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aro maattinen H) .
{J. 17-asetoksi-3- (4- (Ν,Ν-bis- (2-kloorietyyli) -amino) -fenyyliasetok-si)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,67 (s, 3H, H-18), 0,99 (s, 3H, H-19), 2.03 ja 2,10 (singlettejä, 3H kukin, -COCH3), 3,58 (s, 2H, -CH2Ph), 3.65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,38 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,63 (d, 2H, aromaattinen H), 7,18 (d, 2H, aromaattinen H).
2· 17,21-diasetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyy li) -butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-ll,20-dioni; 0,61 (s, 3H, H-18), 1,22 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -0C0CH3), 2,14 (s, 3H, -COCH3), 3,60 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,60 ja 5,05 (dupletteja J = 16 Hz, 2H, -COCH2OCO-), 6.65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,10 (d, 2H, aromaattinen H).
10. 17,21-diasetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli) -butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-onij 0,67 (s, 3H, H-18), 1,01 (s, 3H, H-19), 2,03 (s, 3H, -OCOCHj), 2,10 (s, 3H, -COCH3), 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,67 (leveä s, 1H, H-6), ^ 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,08 (d, 2H, aromaattinen H).
11. 21-asetoksi-3-(4-(4-(N,N-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni* 0,66 (s, 3H, H-18), 1,02 _ (s, 3H, H-19), 2,06 (s, 3H, -OCOCH-j) , 3,65 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl) , 5,42 (leveä s, 1H, H-6), 5,69 (leveä s, 1H, H-4), 6,64 (d, 2H, aromaattinen H), 7,08 (d. 2H, aromaattinen H).
Esimerkki 2;
Seokseen, jossa on 3-(Ν,Ν-bis-(2-klooiretyyli)-amino)-4-metyyli-bentseenihappoa (26,2 g) ja trifluorietikkahappoanhydridiä (21,0 g) lisätään 17$-asetoksi-5a-androstan-3-onia (16,6 g). 24 tunnin kulut tua huoneen lämpötilassa lisätään tolueenla ja liuos pestään vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kuivaamalla ja haihduttamalla saadaan öljy, joka kromatografoidaan piihappogeelikolon-nissa käyttämällä tolueeni/etyyliasetaattia (2:1) eluoiraisaineena.
β 57114
Eluaattifraktioista, joiden Rf on 0,5, saadaan 176-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis- (2-kloorietyyli)-amino)-4-metyylibentsoyylioksi)-androst-2-eeni (1) .
Rakenne varmistetaan NMR:llä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat: δ (ppm) 0,79 ja 0,81 (singletit, 3H kumpikin, H-18 ja H-19), 2,02 (s, 3H, -C0CH3), 3,42 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,63 (leveä t, 1H, H-17), 5,18 (leveä s, 1H, H-2), 7,27 ja 7,78 (dupletit J = 8, 1H kumpikin, aromaattinen H), 7,87 (s, 1H, aromaattinen H).
Pääasiassa samalla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet vastaavista lähtöaineista. Yhdisteiden rakenne varmistetaan edellämainitul-la tavalla: 2. 17 B-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi)-17a-etynyyliestra-3,5-dieeni; 0,89 (s, 3H, H-18), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 2,60 (s, 1H, =CH), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,50 (leveä s, 1H, H-6), 5,78 (leveä s, 1H, H-4), 6,66 (d,2H, aromaattinen H), 7,11 (d, 2H, aromaattinen H).
3. 176-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-bentsoyyliok-si)-17a-etyyliestra-3,5-dieeni; 0,85 (t, 3H, CH^-CHj-), 0,90 (s, 3H, H-18), 2,04 (s, 3H, -OCOCHj), 3,69 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,45 (leveä s, 1H, H-6), 5,76 (leveä s, 1H, H-4), 7,05 (d, 1H, aromaattinen H).
£. 116,17,21-triasetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fe- nyyliasetoksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,77 (s, 3H, H-18), 1,06 (s, 3H, H-19), 2,01 (s, 3H, -OCOCH3), 2,05 (s, 3H, -OCOCH3), 2,14 (s, 3H, -0C0CH3), 3,56 (s, 2H, -CH2Ph), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,60 ja 5,07 (dupletteja jossa J = 16 Hz, 2H, -COCH2OCO-), 5,40 (leveä s, 1H, H-6), 5,70 (leveä s, 1H, H-4), 6,65 (d, 2H, aromaattinen H), 7,17 (d, 2H, aromaattinen H).
5. 17-asetoksi-3-(3-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-4-metyylibent-soyylioksi)-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,68 (s, 3H, H-18), 1,08 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2,12 (s, 3H, -OCOCH3), 2,52 (s, 3H, Ph-CH3), 3,46 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,45 (leveä s, 1H, H-6), 5,86 (leveä s, 1H, H-4), 7,31 (d, 1H, aromaattinen H), 7,81 (d, 1H, aromaattinen H), 7,87 (leveä s, 1H, aromaattinen H).
6. 17a-asetoksi-3-(4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-butanoyylioksi}-6-metyyli-pregna-3,5-dieeni-20-oni; 0,65 (s, 3H, H-18), 0,97 (s, 3H, H-19), 1,63 (s, 3H, CH3-Ph), 3,61 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 6,00 (leveä s, 1H, H-4), 6,57 (d, 2H, aromaattinen H), 7,04 (d, 2H, aromaattinen H).
9 57114
Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 118,17,21-triasetoksi-pregna-l,6-dieenl-3,20-dionia (15 g), 4-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-voihap-pokloridia (26 g) ja pyridiiniä (80 ml) kuumennetaan 60°C:ssa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja liuos uutetaan tolueeni/etyyliasetaatin l:l-seoksella (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 2M kloorivedyllä, vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan öljyksi joka kromatografoidaan piihappogeelipylväässä käyttämällä tolueeni/etyy-^ liasetaattia (4:1) eluoimisaineena. Eluaattifraktiosta Rf = 0,5 saadaan 118,17,21-asetoksi-3-(4-(Ν,Ν-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli) -butanoyylioksi) -pregna-1 , 3 , 5-trieeni-20-onia (]L) .
„ Rakenne varmistetaan NMR:llä, IR:llä ja analysoimalla kloori ja typpi. NMR-spektrin tärkeät signaalit ovat seuraavat:0,87 (s, 3H, H-18), 1,25 (s, 3H, H-19), 2,05 (s, 3H, -OCOCH3), 2,11 (s, 3H, -OCOCH3), 2,15 (s, 3H, -OCOCH3), 3,66 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,57 ja 5,03 (dup-letteja, 1H, -COCHjOCO-), 5,10 (leveä s, 1H, H-ll), 6,67 (d, 2H, aromaattinen H), 7,12 (d, 2H, aromaattinen H).
Koeselostus
Koe 1: Tämä koe havainnollistaa yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta kasvainten kasvun estämiseksi.
LD50 on annos, joka aiheuttaa 50 %:sen kuolleisuuden eläimissä ja EDtjg on annos, joka vähentää kasvainten kokoa 50 %:lla.
Jäljempänä annetuista arvoista ilmenee että yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys ja että terapeuttiset indeksit (TI), ts.
" suhde LD5q/ED50 ovat erittäin korkeat.
Koemetodiikka vastaa CCNSCrn (Cancer Chemotherapy Reports, tammikuu 1959 ja joulukuu 1962) standardia.
-· Saadut tulokset on osittain annettu seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3. Yhdisteet merkitään numerokoodilla, a:b, jossa a tarkoittaa esimerkkiä, jossa kyseisen yhdisteen valmistus on selitetty ja b tarkoittaa tämän esimerkin mukaan valmistettujen yhdisteiden numerojärjestystä. Yhdiste 1:2 on näinollen toinen yhdiste joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti. Yhdisteiden systemaattiset nimet on annettu esimerkeissä.
Tämä esimerkki osoittaa että uudet yhdisteet vaikuttavat kasvainten kasvuun ja hidastavat sitä ja että ne joissakin tapauksissa myös aikaansaavat kasvainten täydellisen remission ja että niitä näinollen voidaan käyttää elävien imettäväisten käsittelemiseksi, joissa esiintyy kasvaimia vastustavilla aineilla ja immunosupressiiviaineilla kä- 10 571 1 4 siteltävissä olevia häiriöitä.
Taulukko I Walker-carcinosarcoma 256.
Koe-eläimet: Sprague-Dawley-rotat.
Kasvainimplantaatio: 2-4 mmsn kasvainkappaleet, subkutaanisesti. Terapia: Peroraalinen annostus päivittäin viitenä vuorikautena alkaen implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 9:nä päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaaviin arvoihin.
Preliminääriset tulokset:
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
j_______,_ssZJss_qa/fcg_ 1:1 > 5 x 250 5x2 >125 j 1:2 5 x 125 5 x 1,5 83 2:2 5 x 20 5 x 0,5 40 1:5 5x150 5x3 50 1:6 5 x 150 5x1 150 1:8 5 x 250 5 x 2 > 125 1:10 > 5 x 125 5x4 >30
Lisäksi seuraavat yhdisteet vähentävät huomattavasti kasvaimen painoa annostettaessa peroraalisesti 5x5 mg/kg olematta kuitenkaan I toksisia: 2:1, 2:3, 2:4 , 2:5 ja 3:1.
Taulukko 2: Hepatoma AH 120.
Koe-eläin: Sprague-Dawley-rotat.
Kasvainimplantaatlo: 5 x 10^ kasvainsoluja i.p.
Terapia: i.p.-ruiske implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 8:na päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaaviin arvoihin.
Preliminääriset koetulokset:
Yhdiste LD50 ED5Q T.I.
___mg/kg mg/kg_ 1:2 1 x 800 1 x 60 13 2:2 > 1 x 250 1 x 25 >10 2:5 > 1 x 250 1 x 50 >5 1:5 > 1 x 250 1 x 20 >12 1:6 > 1 x 250 1 x 30 >8 1:8 > 1 x 250 1x8 >30 n 57114
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
__mg/Hg_mg/kg_ 1:10 > 1 x 250 1 x 30 >8 1:13 > 1 x 250 1 x 25 >10 1:15 > 1 x 250 1 x 40 >6 1:17 > 1 x 250 1 x 50 >5 2:10 > 1 x 250 1 x 25 >10 3:6 > 1 x 250 1 x 30 >8
Lisäksi seuraava yhdiste vähentää huomattavasti kasvaimien painoa annostettaessa kerran i.p. 75 mg/kg olematta kuitenkin toksinen: 1:1.
_ Taulukko 3: Ehrlich ascites-kasvain, ELD hyperdiploidi (46 kromosomia).
Koe-eläin: SPF NMRI-hiiriä.
Kasvainimplantaatio: 2 x 10® kasvainsoluja i.p.
Terapia: i.p.-ruiske implantaatiota seuraavana päivänä.
Päättyminen: Eläimet tapettiin 8:na päivänä.
Arviointi: Koe-eläinten kasvainten painoa verrattiin kontrollieläin-ten vastaavaan arvoon.
Tulokset;
Yhdiste LD50 ED50 T.I.
__ · _ mg/kg mg/kg_ 1:1 > 1 x 1000 1 x 50 >20 1:2 > 1 x 1000 1 x 45 >22 1:3 > 1 x 1000 1 x 50 >20 1:5 > 1 x 1000 1x8 >125 1:8 > 1 x 1000 1 x 30 >33 2:1 > 1 x 500 1 x 50 >10 2:3 > 1 x 500 1 x 40 >12 2:6 > 1 x 1000 1 x 100 > 10 17a-asetoksiprogesteroni > 1 x 1000 > 1 x 1000
Klorambucil 1x33 1x9 3,7
Tiotepa 1 x 22 1 x 15 1,5 trimetyleenimelamiini 1x2,7 lxl 2,7
Busulfan 1x71 1x55 1,3
Lisäksi seuraavat yhdisteet vähentävät huomattavasti kasvaimen painoa annostettaessa kerran 100 mg/kg i.p. olematta kuitenkin toksisia: 1:9 , 1:10, 1:11, 2:2, 2:4 , 2:4 ja 3:1. Viidestä taulukossa nimeltä mainitusta yhdisteestä molemmat ensimmäiset ovat yhdisteen 1:1 lähtöaineita ja kolme viimeistä kasvaimia vastustavina aineina markkinoitavia lääkkeitä.
Koe 2:
Seuraava koe osoittaa että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kun ne on johdettu hormonaalisen aktiviteetin omaavista steroidista, omaavat edelleen tämän aktiviteetin.
VI ··,«*% 12 571 1 4
Monet elävissä imettäväisissä esiintyvät kasvaintyypit,· esimerkiksi rintasyöpä, prostatasyöpä ja leukemia, ovat herkkiä hormonikä-sittelylle. Näinollen uusien yhdisteiden tärkeä ominaisuus on että molekyylin steroidiosa voidaan valita käsiteltävän kasvaintyypin mukaan.
Androgeeninen aktiviteetti määritetään tavallisilla menetelmillä (vrt. Dorfman, R: Methods in Hormone Research, nide II, Acad. Press, New York ja Lontoo 1962, s. 275). Koemenetelmä:
Androgeeninen vaikutus tutkitaan kastroiduissa koirasrotissa. Kaksi viikkoa kastroinnin jälkeen eläimille annetaan yhdistettä päivittäisinä ruiskeina 7 päivän aikana. Ventraaliprostatan paino määritetään 8:na päivänä.
Alustavissa kokeissa yhdisteillä 1:3, 1:5 ja 1:6 on huomattava vaikutus sekä subkutaanisen että intraperitoneaalisen annostuksen jälkeen.
Tymolyyttlnen aktiviteetti:
Alustavissa kokeissa, joissa tutkittiin tymolyyttistä vaikutusta A.C.Hilger'in, Endocrine Bioassay Data, Osa IV, painos 2, toukokuu 1968 (koe 8) mukaan, todettiin yhdisteillä 1:9 , 1:10 ja 1:11 olevan huomattava aktiviteetti.
Gestageeninen aktiviteetti:
Yhdisteiden 1:1, 1:2, 1:8, 2:2 ja 2:5 gestageeninen aktiviteetti tutkittiin Clauberg-kokeessa käyttämällä periaatteessa Elton ja Edgren'in kuvaamaa menetelmää (Endocrinology 63 (1958) 464) ja käyttämällä McPhails'in standardiasteikkoa (J.Physiol., Lontoo, iJ, (1934) 145) .
Alustavat kokeet osoittivat yhdisteillä olevan huomattava aktiviteetti.
Claims (2)
13 571 1 4 Patenttivaatimukset;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB6512/76A GB1527161A (en) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Enol esters of steroids |
| GB651276 | 1976-02-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770296A FI770296A (fi) | 1977-08-20 |
| FI57114B true FI57114B (fi) | 1980-02-29 |
| FI57114C FI57114C (fi) | 1980-06-10 |
Family
ID=9815869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770296A FI57114C (fi) | 1976-02-19 | 1977-01-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150126A (fi) |
| JP (1) | JPS52100458A (fi) |
| AT (1) | AT358200B (fi) |
| AU (1) | AU511532B2 (fi) |
| BE (1) | BE851649A (fi) |
| CA (1) | CA1087167A (fi) |
| DE (1) | DE2707121A1 (fi) |
| DK (1) | DK71977A (fi) |
| ES (1) | ES456057A1 (fi) |
| FI (1) | FI57114C (fi) |
| FR (1) | FR2341594A1 (fi) |
| GB (1) | GB1527161A (fi) |
| HU (1) | HU176558B (fi) |
| LU (1) | LU76795A1 (fi) |
| NL (1) | NL7701585A (fi) |
| NO (1) | NO770560L (fi) |
| NZ (1) | NZ183376A (fi) |
| SE (1) | SE7700170L (fi) |
| SU (1) | SU828970A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| JPH05503294A (ja) * | 1990-08-18 | 1993-06-03 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | ２０−メチル−５，７−プレグ＋ジエン−３β，２１−ジオール−誘導体及びその製法 |
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| PL3186268T3 (pl) * | 2015-06-29 | 2019-05-31 | Energonbio Tech S A | Estry laktamu steroidowego i pochodnych kwasu bis(2-chloroetylo)aminofenoksypropionowego |
-
1976
- 1976-02-19 GB GB6512/76A patent/GB1527161A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-10 SE SE7700170A patent/SE7700170L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-01-17 US US05/760,151 patent/US4150126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-28 FI FI770296A patent/FI57114C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 AU AU22091/77A patent/AU511532B2/en not_active Expired
- 1977-02-14 SU SU772451700A patent/SU828970A3/ru active
- 1977-02-15 NL NL7701585A patent/NL7701585A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-17 HU HU77LE801A patent/HU176558B/hu unknown
- 1977-02-17 CA CA271,963A patent/CA1087167A/en not_active Expired
- 1977-02-17 LU LU76795A patent/LU76795A1/xx unknown
- 1977-02-18 JP JP1633477A patent/JPS52100458A/ja active Pending
- 1977-02-18 DE DE19772707121 patent/DE2707121A1/de not_active Withdrawn
- 1977-02-18 NZ NZ183376A patent/NZ183376A/xx unknown
- 1977-02-18 AT AT111977A patent/AT358200B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 DK DK71977A patent/DK71977A/da unknown
- 1977-02-18 ES ES456057A patent/ES456057A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 NO NO770560A patent/NO770560L/no unknown
- 1977-02-21 FR FR7704960A patent/FR2341594A1/fr active Granted
- 1977-02-21 BE BE175104A patent/BE851649A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52100458A (en) | 1977-08-23 |
| NO770560L (no) | 1977-08-22 |
| NL7701585A (nl) | 1977-08-23 |
| LU76795A1 (fi) | 1978-10-18 |
| AT358200B (de) | 1980-08-25 |
| FI57114C (fi) | 1980-06-10 |
| NZ183376A (en) | 1980-04-28 |
| FR2341594B1 (fi) | 1980-09-19 |
| DK71977A (da) | 1977-08-20 |
| ATA111977A (de) | 1980-01-15 |
| FI770296A (fi) | 1977-08-20 |
| BE851649A (fr) | 1977-08-22 |
| US4150126A (en) | 1979-04-17 |
| AU2209177A (en) | 1978-08-17 |
| AU511532B2 (en) | 1980-08-21 |
| CA1087167A (en) | 1980-10-07 |
| ES456057A1 (es) | 1978-06-01 |
| HU176558B (en) | 1981-03-28 |
| SE7700170L (sv) | 1977-08-20 |
| FR2341594A1 (fr) | 1977-09-16 |
| DE2707121A1 (de) | 1977-09-01 |
| SU828970A3 (ru) | 1981-05-07 |
| GB1527161A (en) | 1978-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6861415B2 (en) | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents | |
| EP0749437B1 (en) | Pharmaceutical uses of steroid derivatives | |
| EP0192598B1 (de) | 11 Beta-N,N-Dimethylaminophenyl-Estradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| JP4388600B2 (ja) | コルチコイド化合物の硝酸エステル類およびその薬学的使用 | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| PT85891B (pt) | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| CZ113594A3 (en) | Tetrazole derivatives of bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments | |
| CZ292860B6 (cs) | Deriváty androstenu a farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty | |
| FI57114B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider | |
| EP0465141A2 (en) | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17beta-carbamides of3-carboxy-androst-3,5-dienes | |
| US3299104A (en) | Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates | |
| JPS6335595A (ja) | 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 | |
| EP0143764A1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| HU188923B (en) | Process for preparing 19-mercapto-androstane derivatives | |
| US4177269A (en) | Novel 17-esters of 17α-hydroxy gestogens, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith | |
| CS266580B2 (en) | Method of androstane-17 beta-carboxyl acid's new esters production | |
| GB2105724A (en) | Corticoid 17-ester 21-thioesters | |
| PH26685A (en) | Novel steroid derivatives pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof | |
| US4810701A (en) | 11-desoxy-17α-hydroxycorticosterone derivatives | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| JPS6129960B2 (fi) | ||
| El Masry et al. | Synthesis and biological action of two glucocorticoid alkylating agents | |
| Sarett et al. | The chemistry of the steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKTIEBOLAGET LEO |