JPS6335595A - 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 - Google Patents
新規な１８−フエニルエストラン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１８−フェニルニストラン誘導体、特
に１７α及び１７β位が置換されている新規な１８−フ
ェニル−Δ４−ニストレンー３−オン誘導体に関する。
に１７α及び１７β位が置換されている新規な１８−フ
ェニル−Δ４−ニストレンー３−オン誘導体に関する。
本発明はまた、前記誘導体の製造方法及び前記誘導体を
活性成分として含有する薬剤にも関する。
活性成分として含有する薬剤にも関する。
抗プロゲステロン剤（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａむ１ｖ
ｅｓ）は、プロゲステロンレセプターに対して親和性を
有する物質であって、プロゲステロンの作用を抑制若し
くは減する物質である。プロゲステロンは特に受精卵１
１ｆｆｉの子宮内壁への着床に関与する。抗プロゲステ
ロン剤で子宮細胞のレセプタ一点を占有ざＶると着床は
防止され、その結果妊娠はかなり早期の段階で中絶され
得る。抗プロゲステロン剤は、ヨーロッパ特許出願０．
０５７．１１５に記載されている。
ｅｓ）は、プロゲステロンレセプターに対して親和性を
有する物質であって、プロゲステロンの作用を抑制若し
くは減する物質である。プロゲステロンは特に受精卵１
１ｆｆｉの子宮内壁への着床に関与する。抗プロゲステ
ロン剤で子宮細胞のレセプタ一点を占有ざＶると着床は
防止され、その結果妊娠はかなり早期の段階で中絶され
得る。抗プロゲステロン剤は、ヨーロッパ特許出願０．
０５７．１１５に記載されている。
今回、妊娠中絶（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ−ｔｅｒｍｉｎａ
ｔｉｎｇ）及び／又は避妊（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ−ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｎｇ）作用を有する新規な化合物、特に−
殺伐： （式中、Ｒ及びＲ２は夫々Ｈ又は（１−４Ｃ１炭化水ｉ
ｌｌを表わすか、又は−緒になって（２−６Ｃ）炭化水
素基を表わし、 Ｒ３は１」又は適宜ＯＨ置換基を有する（１−４Ｃ）炭
化水素基を表わし、 Ｒ４はＯＨ，エステル基又はエーテル基であるか、又は
Ｒ３と一緒になって０若しくはＯ含有複索環基（ｈａｔ
ａｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ５ｙｓｔａａ＋）を表
わし、破線はステロイドＲ格の９位と１０位の炭素原子
間に任意に存在する二重結合を表わす）を有するニスト
ラン系１８−フェニルステロイド化合物を知見した。
ｔｉｎｇ）及び／又は避妊（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ−ｐｒ
ｅｖｅｎｔｉｎｇ）作用を有する新規な化合物、特に−
殺伐： （式中、Ｒ及びＲ２は夫々Ｈ又は（１−４Ｃ１炭化水ｉ
ｌｌを表わすか、又は−緒になって（２−６Ｃ）炭化水
素基を表わし、 Ｒ３は１」又は適宜ＯＨ置換基を有する（１−４Ｃ）炭
化水素基を表わし、 Ｒ４はＯＨ，エステル基又はエーテル基であるか、又は
Ｒ３と一緒になって０若しくはＯ含有複索環基（ｈａｔ
ａｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ５ｙｓｔａａ＋）を表
わし、破線はステロイドＲ格の９位と１０位の炭素原子
間に任意に存在する二重結合を表わす）を有するニスト
ラン系１８−フェニルステロイド化合物を知見した。
Ｒ及びＲ２におりる（１−４Ｃ）炭化水素基としては特
に、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、２
−プロペニル、アレニル、１−プロピニル。
に、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、２
−プロペニル、アレニル、１−プロピニル。
ブチル及びその分岐鎖同族体が挙げられる。Ｒ１及びＲ
２が一緒になって炭素数２〜６の炭化水素基を形成する
場合、形成される炭化水素基は飽和であっても不飽和で
あってもよい。好ましい炭化水素基は４〜５個の炭素原
子を含む。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は炭素数１〜３
の飽和フルキル基であり、より好ましくはメチル基であ
る。Ｒ３における（１−４Ｃ）炭化水素基としては特に
、メチル。
２が一緒になって炭素数２〜６の炭化水素基を形成する
場合、形成される炭化水素基は飽和であっても不飽和で
あってもよい。好ましい炭化水素基は４〜５個の炭素原
子を含む。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は炭素数１〜３
の飽和フルキル基であり、より好ましくはメチル基であ
る。Ｒ３における（１−４Ｃ）炭化水素基としては特に
、メチル。
エチル、ビニル、エヂニル、プロピル、２−プロペニル
、アレニル、１−プロピニル、ブチル及びその分岐鎖同
族体及び／又は３−ヒドロキシ−１−プロピニルの如き
ＯＨ置換騙を有する同族体が挙げられる。
、アレニル、１−プロピニル、ブチル及びその分岐鎖同
族体及び／又は３−ヒドロキシ−１−プロピニルの如き
ＯＨ置換騙を有する同族体が挙げられる。
ＲとＲ４とが一緒になってＯ若しくは０含有複素環基を
表わさないときには、Ｒ３は好ましくは適宜ＯＨ買換基
を有する炭素数２〜３の不飽和炭化水素基である。
表わさないときには、Ｒ３は好ましくは適宜ＯＨ買換基
を有する炭素数２〜３の不飽和炭化水素基である。
１７位に任意に存在し得るエステル基は、好ましくは酢
酸、プロピオン酸、ブチル酸、トリメデル酢酸、フェニ
ル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、フェニルプロピ
オン酸、吉草酸、カプロン酸。
酸、プロピオン酸、ブチル酸、トリメデル酢酸、フェニ
ル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、フェニルプロピ
オン酸、吉草酸、カプロン酸。
ペラルゴン酸、ラウリン酸、バルミチン酸、安息香酸又
はコハク酸の如き１〜１８個の炭素原子を有する有機カ
ルボン酸から誘導される。
はコハク酸の如き１〜１８個の炭素原子を有する有機カ
ルボン酸から誘導される。
１１位に任意に存在し得るエーテル基は、好ましくはメ
チルエーテル、エチルエーテル、シクロペンデルエーテ
ル又はシクロヘキシルエーテルの如き１〜１２個の炭素
原子を有するアルキルエーテル、ベンジルエーテルの如
き芳香族エーテル又はテトラヒドロピラニルエーテルの
如き複素環式エーテルから誘導される。Ｒ４がＯを表わ
さないか又はＲ３と一緒になって０含有複素環基を表わ
さないときには、ＲはＯＨが好ましい。Ｒ３とＲ４とが
−緒になってＯ含有複素環基を表わすときには、環の原
子数が５の環、特に環の一部を形成する酸素原子によっ
てステロイド骨格の１７β位に結合している環が好まし
い。最も好ましくは、次式を有する複素環基である。
チルエーテル、エチルエーテル、シクロペンデルエーテ
ル又はシクロヘキシルエーテルの如き１〜１２個の炭素
原子を有するアルキルエーテル、ベンジルエーテルの如
き芳香族エーテル又はテトラヒドロピラニルエーテルの
如き複素環式エーテルから誘導される。Ｒ４がＯを表わ
さないか又はＲ３と一緒になって０含有複素環基を表わ
さないときには、ＲはＯＨが好ましい。Ｒ３とＲ４とが
−緒になってＯ含有複素環基を表わすときには、環の原
子数が５の環、特に環の一部を形成する酸素原子によっ
てステロイド骨格の１７β位に結合している環が好まし
い。最も好ましくは、次式を有する複素環基である。
（＊を付けた炭素原子はステロイド骨格の１７位の炭素
原子である。） １８位のフェニル基上のアミノ置換基は、フェニル基の
オルト、メタ若しくはパラ位に存在し得る。
原子である。） １８位のフェニル基上のアミノ置換基は、フェニル基の
オルト、メタ若しくはパラ位に存在し得る。
好ましくは、メタ又はパラ位である。９位及び１０位の
炭素原子間の結合は一重でも二重でもよい。
炭素原子間の結合は一重でも二重でもよい。
本発明は、本発明化合物の１種若しくはそれ以上を活性
成分として含有する薬剤組成物にも関する。新規化合物
は、補助薬剤物質と組合せて掟剤。
成分として含有する薬剤組成物にも関する。新規化合物
は、補助薬剤物質と組合せて掟剤。
丸薬、糖衣錠若しくはその他の任意の投与形態で経口又
は非経口投与され得る。薬剤形態は公知の方法に従って
製造され得る。
は非経口投与され得る。薬剤形態は公知の方法に従って
製造され得る。
本発明化合物は公知の方法に従って製造され得る。例え
ば、３，１７−ジオキソ−エストラー５−エン−１８，
１１β−ラクトン３，１７−ジニチレンアセタール又は
別の３．１７−ジアセタールを出発物質として、アミノ
フェニル↓ｊを含有するグリニヤール試薬と反応させて
アミノフェニル基を導入させる。この反応では、１１位
にＯＨＭ及び１８位にケトン１５が形成される。ジメチ
ルアミノフェニル暴を導入するためには、１列えぼ臭化
ジメチルアミノフェニルマグネシウムが使用される。次
いで１８−オン呈を完全に還元すると、１１β−ヒドロ
キシ−１８−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３
，１７−ジオン−３，１７−ジニチレンアセタール又は
別の３．１７−ジアセタールが形成される。
ば、３，１７−ジオキソ−エストラー５−エン−１８，
１１β−ラクトン３，１７−ジニチレンアセタール又は
別の３．１７−ジアセタールを出発物質として、アミノ
フェニル↓ｊを含有するグリニヤール試薬と反応させて
アミノフェニル基を導入させる。この反応では、１１位
にＯＨＭ及び１８位にケトン１５が形成される。ジメチ
ルアミノフェニル暴を導入するためには、１列えぼ臭化
ジメチルアミノフェニルマグネシウムが使用される。次
いで１８−オン呈を完全に還元すると、１１β−ヒドロ
キシ−１８−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３
，１７−ジオン−３，１７−ジニチレンアセタール又は
別の３．１７−ジアセタールが形成される。
前記化合物は、ステロイド骨格の９位と１０位の炭素原
子間に二重結合を有する本発明化合物を製造するために
も、前記二重結合を持たない本発明化合物を製造するた
めにも使用され得る。
子間に二重結合を有する本発明化合物を製造するために
も、前記二重結合を持たない本発明化合物を製造するた
めにも使用され得る。
前記二重結合を持たない本発明化合物を製造するために
は、まず１１位のヒドロキシ基を対応する１１−ケトン
に変換させた後完全に還元する。こうして得られた１８
−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３，１１−ジ
オン３，１７−ジエブレンアセクールのジエチレンアセ
タール基を除去し脱保護すると、４−エン−３，１７−
ジオンが形成される。３位のケトン基を（例えばエーテ
ル化又はア廿タール化により）保護した後、１７α位に
炭化水素基を１７β−ヒドロキシ基の形成と同時に導入
することかできる。３位のケトン基を脱保護すると、本
発明化合物である１７α−ヒドロカルビル−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−アミノフェニル・−エストラ−４−エ
ン−３−オンが得られる。
は、まず１１位のヒドロキシ基を対応する１１−ケトン
に変換させた後完全に還元する。こうして得られた１８
−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３，１１−ジ
オン３，１７−ジエブレンアセクールのジエチレンアセ
タール基を除去し脱保護すると、４−エン−３，１７−
ジオンが形成される。３位のケトン基を（例えばエーテ
ル化又はア廿タール化により）保護した後、１７α位に
炭化水素基を１７β−ヒドロキシ基の形成と同時に導入
することかできる。３位のケトン基を脱保護すると、本
発明化合物である１７α−ヒドロカルビル−１７β−ヒ
ドロキシ−１８−アミノフェニル・−エストラ−４−エ
ン−３−オンが得られる。
９位と１０位の炭素原子間に二重結合を有する本発明化
合物を製造するためには、まず１１−ヒドロキシ−１８
−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３，１７−ジ
オン３．１７−ジエブレンアセタール又は別の３．１７
−ジアセタールを対応のアルカンスルホニルクロリドと
反応させて対応の１１β−アルカンスルホン酸エステル
に変換させ、次いでスルホン酸エステルを１８−アミノ
フェニル−エストラ−５，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン３，１７−シエチレンアセタールに変換させ
る。３位及び１７位を脱保護すると、１８−アミノフェ
ニル−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンが
得られる。３位のケトン基を対応の５（１０）、９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン３−エチレンアセター
ル又は別の３−アセタールを形成することによって再保
護した侵、所要の炭化水素基を１７α位に１７β位のヒ
ドロキシ基の形成と同時に導入する。３位のケトン基を
脱保護すると本発明化合物である１７α−ヒトＯカルビ
ルー１７β−ヒドロキシ−１８−アミノフェニル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オンが得られる。
合物を製造するためには、まず１１−ヒドロキシ−１８
−アミノフェニル−エストラ−５−エン−３，１７−ジ
オン３．１７−ジエブレンアセタール又は別の３．１７
−ジアセタールを対応のアルカンスルホニルクロリドと
反応させて対応の１１β−アルカンスルホン酸エステル
に変換させ、次いでスルホン酸エステルを１８−アミノ
フェニル−エストラ−５，９（１１）−ジエン−３，１
７−ジオン３，１７−シエチレンアセタールに変換させ
る。３位及び１７位を脱保護すると、１８−アミノフェ
ニル−エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンが
得られる。３位のケトン基を対応の５（１０）、９（１
１）−ジエン−３，１７−ジオン３−エチレンアセター
ル又は別の３−アセタールを形成することによって再保
護した侵、所要の炭化水素基を１７α位に１７β位のヒ
ドロキシ基の形成と同時に導入する。３位のケトン基を
脱保護すると本発明化合物である１７α−ヒトＯカルビ
ルー１７β−ヒドロキシ−１８−アミノフェニル−エス
トラ−４，９−ジエン−３−オンが得られる。
本明細書中、アミノフェニル基とは式
（式中、Ｒ及びＲ２は前記と同義である）を有する基を
指す。
指す。
こうして得られた本発明化合物の１７β −ヒドロキシ
基のニスアル化は、対応の有機カルボン酸又はその官能
誘導体例えばハライド又は無水物と反応させる公知の方
法に従って実施され得る。
基のニスアル化は、対応の有機カルボン酸又はその官能
誘導体例えばハライド又は無水物と反応させる公知の方
法に従って実施され得る。
本発明化合物の１７β −ヒドロキシ基のエーテル化は
、ジメヂルスルホキシド又はテトラヒドロフラン中Ｊｕ
ｌ若しくはＭａｉｌの存在下でフルキルハライドと反応
させるか、テトラヒドロフランの如き適当な溶媒中ｏ−
トルエンスルホン酸の存在下でジヒドロピランと反応さ
せる公知の方法に従って実施され得る。
、ジメヂルスルホキシド又はテトラヒドロフラン中Ｊｕ
ｌ若しくはＭａｉｌの存在下でフルキルハライドと反応
させるか、テトラヒドロフランの如き適当な溶媒中ｏ−
トルエンスルホン酸の存在下でジヒドロピランと反応さ
せる公知の方法に従って実施され得る。
Ｒ３及びＲ４が０含有？！２素環基を表わず本発明化合
物も公知の方法に従って製造され１’−ｆる。例えば、
ヨーロッパ特許出願１１６，９７４及びＴｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（１９７８）、８８
３を参照されたい。
物も公知の方法に従って製造され１’−ｆる。例えば、
ヨーロッパ特許出願１１６，９７４及びＴｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（１９７８）、８８
３を参照されたい。
上記記載から明らかな如く、本発明化合物の製法の特徴
はステ［１イド骨格の３位及び所要により１１位に保護
ケトン基を有する対応する化合物を脱保護し、所望によ
り且つ存在するときには１７β−ＯＨ基をエステル化若
しくはエーテル化するか、或いは１７−ｏ基を０含有複
索環基に変換させることにある。前記した対応化合物中
、二重結合はΔ４およびΔ９以外の別の位置例えばΔ５
（１０） 。
はステ［１イド骨格の３位及び所要により１１位に保護
ケトン基を有する対応する化合物を脱保護し、所望によ
り且つ存在するときには１７β−ＯＨ基をエステル化若
しくはエーテル化するか、或いは１７−ｏ基を０含有複
索環基に変換させることにある。前記した対応化合物中
、二重結合はΔ４およびΔ９以外の別の位置例えばΔ５
（１０） 。
５ 、 ３ ５ 、 ５（１０）
９（１１）Δ 、Δ 及びΔ 、Δ 及び
Δ に存在していてもよい。これらの二重結合の位
置は３−０保護基の種類に依存しており、当業者には自
明である。
９（１１）Δ 、Δ 及びΔ 、Δ 及び
Δ に存在していてもよい。これらの二重結合の位
置は３−０保護基の種類に依存しており、当業者には自
明である。
本発明化合物は優れた妊娠中絶及び／又は避妊作用を有
する化合物であり、抗グルココルチコイド活性はほとん
ど若しくは全く認められない。従って、前記化合物並び
に前記化合物の１種以上を活性成分として含む薬剤組成
物は抗グルココルヂコイド活性に基因するｎ１作用がほ
とんど若しくは全くない妊娠中絶及び／又は避妊薬とし
て使用され得る。
する化合物であり、抗グルココルチコイド活性はほとん
ど若しくは全く認められない。従って、前記化合物並び
に前記化合物の１種以上を活性成分として含む薬剤組成
物は抗グルココルヂコイド活性に基因するｎ１作用がほ
とんど若しくは全くない妊娠中絶及び／又は避妊薬とし
て使用され得る。
以下、本発明の詳細な説明する。
友」１１ユ
マグネシウム屑５．３ｇを乾燥テトラヒドロフラン４２
ｄに懸濁させた。次に、窒素雰囲気下で十分撹拌しなが
ら乾燥テトラヒドロフラン７０ｄ中に３−ブロモジメチ
ルアニリン３６．１ｇを含む溶液を徐々に滴下した。数
滴の１，２−ジブロモエタンを添加して反応を開始させ
た模、反応混合物を還流温度で１．２５時間撹拌した。
ｄに懸濁させた。次に、窒素雰囲気下で十分撹拌しなが
ら乾燥テトラヒドロフラン７０ｄ中に３−ブロモジメチ
ルアニリン３６．１ｇを含む溶液を徐々に滴下した。数
滴の１，２−ジブロモエタンを添加して反応を開始させ
た模、反応混合物を還流温度で１．２５時間撹拌した。
＋１０℃に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン１４０１１
Ｉｌ中に３，１７−ジオキソ −エストラー５−エン１
８，１１β −ラクトン３，１７−ジエチレンアセター
ル２８．０ ｇを含む溶液を滴下した。
Ｉｌ中に３，１７−ジオキソ −エストラー５−エン１
８，１１β −ラクトン３，１７−ジエチレンアセター
ル２８．０ ｇを含む溶液を滴下した。
室温で２時間撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、水１
９５ｄ中に塩化アンモニウム３Ｇ、４ｇを含む溶液を用
いて注意深く分解した。
９５ｄ中に塩化アンモニウム３Ｇ、４ｇを含む溶液を用
いて注意深く分解した。
酢酸エチルで抽出して得られた有機層を中性になるまで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
シリカゲルりロマトグラフィーで精製すると、粗な１１
β −ヒドロキシ−１８−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）■ストクー５−エン−３，１７，１８−ｔ−リＡ゛
ン３．１１−ジエチレンアセタールが得られた。酢酸エ
チルから結晶化すると純粋な物質３０．２ ｇが得られ
た。
β −ヒドロキシ−１８−（３−ジメチルアミノフェニ
ル）■ストクー５−エン−３，１７，１８−ｔ−リＡ゛
ン３．１１−ジエチレンアセタールが得られた。酢酸エ
チルから結晶化すると純粋な物質３０．２ ｇが得られ
た。
融点１７２．４℃；
１８．１１β −ラクトン及び臭化４−ジメチルアミノ
フェニルマグネシウムから同様にして、対応のｒ、’ａ
−（４−ジメチルアミノフェニル）化合物を１９だ。
フェニルマグネシウムから同様にして、対応のｒ、’ａ
−（４−ジメチルアミノフェニル）化合物を１９だ。
融点２３３℃：
実施例３
窒素雰囲気下で十分撹拌しながら、トリエチレングリコ
ール２２５ｄ中に１１β −ヒドロキシ−１８−（３−
ジメチルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３，１
７，１８−トリオン３．１７−ジエチレンアセタール４
１．３９を懸濁させた懸濁液に、トリエチレングリコー
ル２２５ｉ中にヒドラジン水和物１３２．２ｄ及び濃塩
酸２３．３ｄを含む溶液を添加した。反応混合物を還流
温度（１３０℃）で１時間撹拌後、水（ｉＯｄ中に水酸
化カリウム５８．９ｇを含む溶液を注意深く滴下した。
ール２２５ｄ中に１１β −ヒドロキシ−１８−（３−
ジメチルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３，１
７，１８−トリオン３．１７−ジエチレンアセタール４
１．３９を懸濁させた懸濁液に、トリエチレングリコー
ル２２５ｉ中にヒドラジン水和物１３２．２ｄ及び濃塩
酸２３．３ｄを含む溶液を添加した。反応混合物を還流
温度（１３０℃）で１時間撹拌後、水（ｉＯｄ中に水酸
化カリウム５８．９ｇを含む溶液を注意深く滴下した。
反応混合物の温度を１６０℃とすると同時に低沸点留分
を留出させた。＋ １３０℃の温度でジメチルスルホキ
シド６３ｍを添加した。＋ １６０℃で３０分間撹拌し
た後反応混合物を室温に冷却し、氷水４！に注入した。
を留出させた。＋ １３０℃の温度でジメチルスルホキ
シド６３ｍを添加した。＋ １６０℃で３０分間撹拌し
た後反応混合物を室温に冷却し、氷水４！に注入した。
沈澱物を戸別し、中性になるまで水洗し、真空下で乾燥
した。こうしてｌ！Ｉられた粗な１１β −ヒドロキシ
−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５
−エン−３，１７−シオン３．１１−ジエチレンアセタ
ール３５．７ｇを塩化メチレン／エーテルから結晶化す
ると純粋なジアセタール３３、８ ｇが得られた。
した。こうしてｌ！Ｉられた粗な１１β −ヒドロキシ
−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５
−エン−３，１７−シオン３．１１−ジエチレンアセタ
ール３５．７ｇを塩化メチレン／エーテルから結晶化す
ると純粋なジアセタール３３、８ ｇが得られた。
融点１９４．８℃；
実施例４
１１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−５−エン−３，１７，１８−トリオ
ン３．１７−ジエチレンアセタールから還元後同様にし
て、１１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３
．１７−ジエチレンアセタールを得た。
ェニル）エストラ−５−エン−３，１７，１８−トリオ
ン３．１７−ジエチレンアセタールから還元後同様にし
て、１１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３
．１７−ジエチレンアセタールを得た。
融点２３４．５℃；
害護り１旦
ａ）窒素雰囲気上室温で十分撹拌しながら、乾燥ジメチ
ルスルホキシド６〇−及び乾燥トルエン６０威中に１１
β −ヒト［１キシ−？ｇ−（３−ジメチルアミノフェ
ニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３．１７
−ジニチレンアセタール１７ｇを含む溶液に、ジシクロ
へキシルカルボジイミド２２．１９及び乾燥ピリジン６
．８〆を添加した。この溶液を＋５℃に冷ｙＪ］１ｍ＋
２０℃以上の温度でジクロロ酸ｉｌｌ！２３．４ｄｊを
滴下した。室温で４５分間撹拌した俊メタノール３．４
−１次いでメタノール５５７中にシュウ酸二水和物６，
８グを含む溶液を添加して反応混合物を分解した。
ルスルホキシド６〇−及び乾燥トルエン６０威中に１１
β −ヒト［１キシ−？ｇ−（３−ジメチルアミノフェ
ニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３．１７
−ジニチレンアセタール１７ｇを含む溶液に、ジシクロ
へキシルカルボジイミド２２．１９及び乾燥ピリジン６
．８〆を添加した。この溶液を＋５℃に冷ｙＪ］１ｍ＋
２０℃以上の温度でジクロロ酸ｉｌｌ！２３．４ｄｊを
滴下した。室温で４５分間撹拌した俊メタノール３．４
−１次いでメタノール５５７中にシュウ酸二水和物６，
８グを含む溶液を添加して反応混合物を分解した。
ｉ１１合物を乾燥エーテル１２０ｄで希釈摂沈澱物を戸
別し、乾燥エーテルで十分洗浄した。ｅ液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
別し、乾燥エーテルで十分洗浄した。ｅ液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１８−（
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３
，１１，１７−トリオン３．１７−ジエヂレンアセター
ル１３．７ｇが得られた。
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３
，１１，１７−トリオン３．１７−ジエヂレンアセター
ル１３．７ｇが得られた。
融点１８１．８℃；
ＣＣｔ ］ 、 ＝ ＋２０．６° （ｃ＝１％、 ジ
オキサン）ｂ）還元後１８−（３−ジメチルアミノフェ
ニル）エストラ −５−エン −３．１１．１７−トリ
オン３．１７−ジニチレンアセタールから実施例３と同
様にして、１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エス
トラ−５−エン−３，１７−シオン３．１７−ジニチレ
ンアセタールを得た。
オキサン）ｂ）還元後１８−（３−ジメチルアミノフェ
ニル）エストラ −５−エン −３．１１．１７−トリ
オン３．１７−ジニチレンアセタールから実施例３と同
様にして、１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エス
トラ−５−エン−３，１７−シオン３．１７−ジニチレ
ンアセタールを得た。
融点１８０℃；
〔αＥ ｏ、 ＝ −３４，３” （ｃ＝ＩＬジオキ
サン）Ｃ） ア廿トン１８０ｄ中に１８−（３−ジメチ
ルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−ジ
オン３，１７−ジエヂレンアセタール３．１ｇを含む溶
液に、２Ｈ塩酸１０ｄを添加した。
サン）Ｃ） ア廿トン１８０ｄ中に１８−（３−ジメチ
ルアミノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−ジ
オン３，１７−ジエヂレンアセタール３．１ｇを含む溶
液に、２Ｈ塩酸１０ｄを添加した。
窒素雰囲気上還流温度で３０分間十分撹拌した後反応混
合物を空温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和
し、氷水１．８２に注入した。＝塩化メチレンで抽出し
て＋１られた有ｔａ層を中性になるまで水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
合物を空温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和
し、氷水１．８２に注入した。＝塩化メチレンで抽出し
て＋１られた有ｔａ層を中性になるまで水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると
、（非晶質）１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エ
ストラ−４−エン−３，１７−シオン２．５ｇが得られ
た。
、（非晶質）１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エ
ストラ−４−エン−３，１７−シオン２．５ｇが得られ
た。
［α］Ｄ＝＋１０９° （Ｃ＝１％、ジオキサン）ｄ）
０〜５℃で、１００％エタノール５５ｄ中に１８−
（３−ジメチル７ミノフエニル）エストラ−４−エン−
３，１７−シオン２．４ｇを懸濁させた冷加懸濁液に、
オルトギ酸トリエチル２．０７ｄ及びｐ−トルエンスル
ホン酸９■を順次添加した。、室温で２．７５時間撹拌
後反応混合物にトリエチルアミンを添加して中和し、氷
水６００ｒｒ１．に注入した。沈澱物を戸別し、中性に
なるまで水洗し、真空下で乾燥すると、３−ヒドロキシ
−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ −
３，５−ジエン−１１−オン３−エチルエーテル２．５
グが得られた。
０〜５℃で、１００％エタノール５５ｄ中に１８−
（３−ジメチル７ミノフエニル）エストラ−４−エン−
３，１７−シオン２．４ｇを懸濁させた冷加懸濁液に、
オルトギ酸トリエチル２．０７ｄ及びｐ−トルエンスル
ホン酸９■を順次添加した。、室温で２．７５時間撹拌
後反応混合物にトリエチルアミンを添加して中和し、氷
水６００ｒｒ１．に注入した。沈澱物を戸別し、中性に
なるまで水洗し、真空下で乾燥すると、３−ヒドロキシ
−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ −
３，５−ジエン−１１−オン３−エチルエーテル２．５
グが得られた。
ｅ） こうして得られた粗な３−ヒドロキシ−１８−（
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−３，５−ジエ
ン−１７−オン３−エチルエーテルを乾燥テトラヒドロ
フラン４０ｄ中に溶解させ、これを窒素雰囲気下、室温
で十分撹拌しながら乾燥エーテル中に臭化アリルマグネ
シウムを含む溶液に添加した。
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−３，５−ジエ
ン−１７−オン３−エチルエーテルを乾燥テトラヒドロ
フラン４０ｄ中に溶解させ、これを窒素雰囲気下、室温
で十分撹拌しながら乾燥エーテル中に臭化アリルマグネ
シウムを含む溶液に添加した。
マグネシウムｏ、７ｇ、乾燥エーテル１５艷及び臭化ア
リル１．４ｍからグリニヤール溶液を調製した。
リル１．４ｍからグリニヤール溶液を調製した。
反応混合物を室温で１時間十分撹拌し、０℃に冷却し、
＋１０℃以上の温度で飽和塩化アンモニウム溶液を用い
て注意深く分解した。
＋１０℃以上の温度で飽和塩化アンモニウム溶液を用い
て注意深く分解した。
酢酸エチルで抽出して（９られた有機層を中性になるま
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸プトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
で飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸プトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で蒸発濃縮させた。
粗なグリニヤール生成物をアセトン１５ｄに溶解させた
。この溶液に窒素雰囲気下、゛全温で十分撹拌しながら
ｍ塩ＭＯ１５−及び水０．５Ｍ１を添加した。
。この溶液に窒素雰囲気下、゛全温で十分撹拌しながら
ｍ塩ＭＯ１５−及び水０．５Ｍ１を添加した。
室温で４５分間撹拌後反応混合物を氷水５００ｄに注入
し、飽和重炭酸プトリウム溶液で中和した。
し、飽和重炭酸プトリウム溶液で中和した。
沈澱物を戸別し、中性になるまで水洗し、二塩化メチレ
ンに導入し、真空下で蒸発濃縮さゼた。
ンに導入し、真空下で蒸発濃縮さゼた。
シリカゲルクロマトグラフィーで精製少エーテルから結
晶化すると、純粋な１１α −アリル−１７β −ヒド
ロキシ−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）ニス１
ヘラ−４−エン−３−オン１゜３びが得られた。
晶化すると、純粋な１１α −アリル−１７β −ヒド
ロキシ−１８−（３−ジメチルアミノフェニル）ニス１
ヘラ−４−エン−３−オン１゜３びが得られた。
融点１４１．９℃：
［α］。＝＋４６．４° （Ｃ＝１％、ジオキサン）実
施例６ １１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３．１
１−ジエチレンアセタールから実施例５と同様にして、
融点１３４．５℃の純粋な１７α −アリル−１７β
−ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフェニル）
エストラ−５−エン−３，１１−ジオン３，１７−ジエ
チレンアセタールを（りだ。
施例６ １１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−５−エン−３，１７−シオン３．１
１−ジエチレンアセタールから実施例５と同様にして、
融点１３４．５℃の純粋な１７α −アリル−１７β
−ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフェニル）
エストラ−５−エン−３，１１−ジオン３，１７−ジエ
チレンアセタールを（りだ。
実施例７
ａ）０℃で撹拌しながら、乾燥ピリジン２１５ｒＩｒｌ
中に１１β −ヒドロキシ−１ｇ−（３−ジメチルアミ
ノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−ジオン３
，１７−ジエチレンアセタール２１．９！？を含む溶液
に、塩化メタンスルホニル５０．４−を添加した。
中に１１β −ヒドロキシ−１ｇ−（３−ジメチルアミ
ノフェニル）エストラ−５−エン−３，１７−ジオン３
，１７−ジエチレンアセタール２１．９！？を含む溶液
に、塩化メタンスルホニル５０．４−を添加した。
０℃で５時間撹拌後反応混合物を飽和重炭酸す１−リウ
ム溶液５００威に注入した。
ム溶液５００威に注入した。
沈澱物を戸別し、水洗し、二塩化メチレンに導入した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸
発濃縮させた。
発濃縮させた。
ｂ） こうして得られた生成物（２６，５ｇ）を乾燥ピ
リジン２００−に溶解させた。
リジン２００−に溶解させた。
１００℃で１．５時間撹拌後反応混合物を室温に冷却し
、水２ｆ！に注入した。
、水２ｆ！に注入した。
二塩化メチレンで抽出して得られた有機層を中性になる
まで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発濃縮させた。
まで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発濃縮させた。
シリカゲルりロマトグラフィーで精製すると、１８−（
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ −５゜９（Ｉ
ｔ）−ジエン−３，１７−シオン３．１７−ジエチレン
アセタール１（ｉ、 ４ Ｊが１ｑられた。
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ −５゜９（Ｉ
ｔ）−ジエン−３，１７−シオン３．１７−ジエチレン
アセタール１（ｉ、 ４ Ｊが１ｑられた。
融点 ６８℃；
［α］ ｏ＝ −６７，７０° （Ｃ−１％、ジオキサ
ン）Ｃ）アセトン３５０ｄ中に１８−（３−ジメチルア
ミノフェニル）ニス１−ラー５．９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン３，１７−ジエチレンアセタール１６
．４ｇを含む溶液に、水２８ｍ及び２Ｈ塩Ｍ ２８ｄを
添加した。
ン）Ｃ）アセトン３５０ｄ中に１８−（３−ジメチルア
ミノフェニル）ニス１−ラー５．９（１１）−ジエン−
３，１７−ジオン３，１７−ジエチレンアセタール１６
．４ｇを含む溶液に、水２８ｍ及び２Ｈ塩Ｍ ２８ｄを
添加した。
還流温度で１．５時間撹拌した後反応混合物を室温まで
冷却し、真空下で蒸発濃縮して １５０ｄ容吊とし、飽
和重炭酸ナトリウム溶液５００ｄに注入した。
冷却し、真空下で蒸発濃縮して １５０ｄ容吊とし、飽
和重炭酸ナトリウム溶液５００ｄに注入した。
沈澱物を戸別し、中性になるまで水洗し、二塩化メチレ
ンに導入した。
ンに導入した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸
発濃縮させた。乾燥残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製すると、１１す１８−＜３−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−４，９−ジエン−３．１７−シオン
１３．７ｇが得られた。
発濃縮させた。乾燥残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製すると、１１す１８−＜３−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−４，９−ジエン−３．１７−シオン
１３．７ｇが得られた。
ヘキサンから結晶化すると、純粋な生成物が単離された
。
。
融点 ６５．５℃：
［α］。−−７８，１° （Ｃ＝１％、ジ第４ナン）ｄ
）室温で、乾燥オルトギ酸トリメチル４５．１ｄ中に１
８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４゜９
−ジエン−３，１７−シオン４．７ｇ及びｐ−トルエン
スルホン酸２ｇを含む溶液を３．５時間撹拌した。
）室温で、乾燥オルトギ酸トリメチル４５．１ｄ中に１
８−（３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４゜９
−ジエン−３，１７−シオン４．７ｇ及びｐ−トルエン
スルホン酸２ｇを含む溶液を３．５時間撹拌した。
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、二塩
化メチレンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製すると、１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エ
ストラ−５（１０）、９（１１）−ジエン３．１７−ジ
オン３−エチレンアセタール４．７ｇが得られた。
化メチレンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製すると、１８−（３−ジメチルアミノフェニル）エ
ストラ−５（１０）、９（１１）−ジエン３．１７−ジ
オン３−エチレンアセタール４．７ｇが得られた。
［（Ｚ］Ｄ＝＋ １４９．３” （ｃ＝１％、ジオ
キサン）ｅ）窒素雰囲気下、室温で１分撹拌しながらこ
うして得られた １８−（３−ジメチルアミノフェニル
）エストラ−５（１０）、 ９（１１）−ジエン３．１
７−ジオン３−エチレンアセタール４．７！？を乾燥テ
トラヒドロフラン４５ｄに溶解させ、これを乾燥エーテ
ル中に臭化アリルマグネシウムを含む溶液に滴下した。
キサン）ｅ）窒素雰囲気下、室温で１分撹拌しながらこ
うして得られた １８−（３−ジメチルアミノフェニル
）エストラ−５（１０）、 ９（１１）−ジエン３．１
７−ジオン３−エチレンアセタール４．７！？を乾燥テ
トラヒドロフラン４５ｄに溶解させ、これを乾燥エーテ
ル中に臭化アリルマグネシウムを含む溶液に滴下した。
マグネシウム１．３ＬＪ、乾燥エーテル３５−及び臭化
アリル２．ａｄからグリニヤール溶液を調製した。
アリル２．ａｄからグリニヤール溶液を調製した。
エチレンアセタールとの反応混合物を室温で３０分間十
分撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５
０ｆｆｉｅを用いて注意深く分解した。
分撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５
０ｆｆｉｅを用いて注意深く分解した。
二塩化メチレンで抽出後単離された粗なグリニヤール生
成物をアセトン３８ｔｅに溶解さゼた。この溶液に窒素
雰囲気下、撹拌しながら水３ｄ及び濃塩酸３ｄを添加し
た。
成物をアセトン３８ｔｅに溶解さゼた。この溶液に窒素
雰囲気下、撹拌しながら水３ｄ及び濃塩酸３ｄを添加し
た。
室温で５．５時間撹拌侵反応混合物を氷水４００ｍに注
入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。
入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。
沈澱物を戸別し、中性になるまで水洗し、二塩化。
メチレンに導入し、真空下で恐発濃縮させた。シリカゲ
ルク「１マドグラフイーでＶＪ’Ｈすると、純粋な非晶
質１７α −アリル−１１β −ヒドロキシ−１８−（
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン２，１ｇが得られた。
ルク「１マドグラフイーでＶＪ’Ｈすると、純粋な非晶
質１７α −アリル−１１β −ヒドロキシ−１８−（
３−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４，９−ジエ
ン−３−オン２，１ｇが得られた。
［（Ｘ ］ 、 ＝−２２０，８° （ｃ＝ ０．５％
、シｔ−１１ｔン）実施例８ １１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−５−エン−３，１１−ジオン３，１
１−ジエチレンアセタールから実施例７と同様にして、
純粋な非晶質１７α −アリル−１７β −ヒドロキシ
−１８−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４
，９−ジエン−３−オンを１４だ。
、シｔ−１１ｔン）実施例８ １１β −ヒドロキシ−１８−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）エストラ−５−エン−３，１１−ジオン３，１
１−ジエチレンアセタールから実施例７と同様にして、
純粋な非晶質１７α −アリル−１７β −ヒドロキシ
−１８−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−４
，９−ジエン−３−オンを１４だ。
［α］０−＝−２０４，５° （Ｃ＝１％１クロロホル
ム）実施例９ １８−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５（
１０）−エン−３，１７−シオンー３−エチレンアセタ
ールからＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １
０（１９７８） ８８３に記載されている如き方法で、
１８−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ −エストラ −４−エン−１７−ブ
ロビオン酸−γ −ラクトンを得た。
ム）実施例９ １８−（４−ジメチルアミノフェニル）エストラ−５（
１０）−エン−３，１７−シオンー３−エチレンアセタ
ールからＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １
０（１９７８） ８８３に記載されている如き方法で、
１８−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７−ヒドロ
キシ−３−オキソ −エストラ −４−エン−１７−ブ
ロビオン酸−γ −ラクトンを得た。
Claims (6)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は夫々Ｈ又は（１−４Ｃ）炭
化水素基を表わすか、又は一緒になって（２−６Ｃ）炭
化水素基を表わし、 Ｒ＿３はＨ又は適宜ＯＨ置換基を有する（１−４Ｃ）炭
化水素基を表わし、 Ｒ＿４はＯＨ、エステル基又はエーテル基であるか、又
はＲ＿３と一緒になってＯ若しくはＯ含有複素環基を表
わし、 破線は骨格の９位と１０位の炭素原子間に任意に存在す
る二重結合を表わす） を有する新規なエストラン系１８−フェニルステロイド
。 - （２）Ｒ＿３が適宜ＯＨ置換基を有する（２−３Ｃ）炭
化水素基であり、Ｒ＿４はＯＨである特許請求の範囲第
１項に記載のステロイド。 - （３）Ｒ＿４が炭素数１〜３の飽和アルキル基である特
許請求の範囲第１項又は第２項に記載のステロイド。 - （４）Ｒ＿２が炭素数１〜３の飽和アルキル基である特
許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のステロ
イド。 - （５）ステロイド骨格の３位及び所要により１７位に保
護ケトン基を有する対応の化合物を脱保護し、所望によ
り且つ存在するときには、１７β−ＯＨ基をエステル化
若しくはエーテル化するか、又は１７−Ｏ基をＯ含有複
素環基に変換させることを特徴とする特許請求の範囲第
１項〜第４項のいずれかに記載の化合物の製法。 - （６）特許請求の範囲第１項に記載の少なくとも１種の
化合物を活性成分として含むことを特徴とする妊娠中絶
及び／又は避妊作用を有する薬剤組成物。
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