FI84274C - Nya 18-fenylsteroider av estranserien. - Google Patents

Nya 18-fenylsteroider av estranserien. Download PDF

Info

Publication number
FI84274C
FI84274C FI873193A FI873193A FI84274C FI 84274 C FI84274 C FI 84274C FI 873193 A FI873193 A FI 873193A FI 873193 A FI873193 A FI 873193A FI 84274 C FI84274 C FI 84274C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
ether
carbon atoms
estr
steroids
Prior art date
Application number
FI873193A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873193A (fi
FI84274B (fi
FI873193A0 (fi
Inventor
Jongh Hendrik Paul De
Den Heuvel Martinus Johann Van
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of FI873193A0 publication Critical patent/FI873193A0/fi
Publication of FI873193A publication Critical patent/FI873193A/fi
Publication of FI84274B publication Critical patent/FI84274B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84274C publication Critical patent/FI84274C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

84274
Uudet estraanisarjan 18-fenyylisteroidit
Keksintö koskee uusia 18-fenyyliestraanijohdannaisia, erityisesti uusia 18-fenyyli-A4-estreeni-3-oni-johdan-5 naisia, jotka on substituoitu lisäksi 17a- ja 176-asemissa ja joilla on kaava I
/R1 ςβ 15 jossa Ri ja R2 merkitsevät kumpikin erikseen H:ta tai (1-4C)-hiilivetyryhmää, 20 R3 merkitsee H:ta tai (1-4C)-hiilivetyryhmää, jossa mahdollisesti on OH-substituentti, R4 merkitsee OH:ta, esteriryhmää, joka on johdettu 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta, tai eetteriryhmää, joka on johdettu alkyylieetteristä, 25 jossa on 1-12 hiiliatomia, aromaattisesta eetteristä tai heterosyklisestä eetteristä, tai R3 ja R4 merkitsevät yhdessä 0:ta tai 5-jäsenistä heterosyklistä rengassysteemiä, joka sisältää happiatomin, ja katkoviiva merkitsee steroidirungon 9- ja 10-asemissa ole-30 vien hiiliatomien välillä mahdollisesti läsnäolevaa kak-soissidosta. Keksintö koskee myös menetelmää, jolla valmistetaan näitä yhdisteitä.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on raskauden päättävää ja/tai raskautta estävää vaikutusta.
35 Antiprogestatiivit ovat aineita, joilla on taipumus liittyä keltarauhashormonireseptoriin, mutta jotka eivät 2 84274 toimi, tai toimivat rajoitetummin kuin keltarauhashormoni. Keltrauhasahormoni on muun muassa mukana, kun hedelmöitynyt munasolu kiinnittyy kohdun limakalvoon. On mahdollista estää munasolun kiinnittyminen antamalla antiprogestatii-5 vien kiinnittyä reseptorikohtiin kohdun soluissa, jolloin raskaus voidaan päättää hyvin aikaisessa vaiheessa.
Antiprogrestatiivit ovat tuttuja eurooppalaisesta patenttihakemuksesta EP 0 057 115.
Eurooppalaisesta patenttihakemuksesta EP 0 186 834 10 ja suomalaisista patenttijulkaisuista FI 77 872 ja 78 709 tunnetaan antiprogestatiivisia steroideja, joissa on 11-aminofenyylisubstituentti. Uudet kaavan I mukaiset 18-aminofenyylisteroidit eroavat eurooppalaisesta patenttihakemuksesta EP 0 186 834 ja suomalaisesta patenttijulkai-15 susta FI 78 709 tunnetuista steroideista lisäksi siten, että niillä on toisenlainen konfiguraatio asemassa C-13. Suomalaisessa patenttijulkaisussa FI 77 872 esitetyt yhdisteet omaavat voimakkaan antiglukokortikoidisen aktiivisuuden, kun taas uudet kaavan I mukaiset 18-aminofenyyli-20 steroidit omaavat antiglukokortikoidisen aktiivisuuden, joka vaihtelee erittäin vähäisestä aktiivisuudesta olemattomaan aktiivisuuteen.
(1-4C)-hiilivetyryhmä R:: ssä ja R2:ssa voi olla muun muassa metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 25 2-propenyyli, allenyyli, 1-propynyyli, butyyli tai niiden haaroittunut analogi. Rx ja R2 merkitsevät kumpikin edullisesti tyydyttynyttä alkyyiryhmää, jossa on 1-3 hiiliatomia, ja vielä edullisemmin metyyli.
(1-4C)-hiilivetyryhmä R3:ssä voi olla muunmuassa 30 metyyli, etyyli, vinyyli, etynyyli, propyyli, 2-propenyy-li, allenyyli, 1-propynyyli, butyyli tai niiden analogi, joka on haaroittunut ja/tai jossa on OH-substituentti, kuten esimerkiksi 3-hydroksi-l-propynyyli.
Jos R3 yhdessä R4:n kanssa ei merkitse 0:ta tai he-35 terosyklistä rengassysteemiä, joka sisältää happiatomin, R3 on edullisesti tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 2 3 84274 tai 3 hiiliatomia, joissa voi valinnaisesti olla OH-subs-tituentti, 17-asemassa mahdollisesti oleva esteriryhmä on johdettu orgaanisesta karboksyylihaposta, jossa on 1-18 hii-5 liatomia, kuten etikkahaposta, propionihaposta, voihapos-ta, trimetyylietikkahaposta, fenyylietikkahaposta, syklo-pentyylipropionihaposta, fenyylipropionihaposta, valeriaana-haposta, kapronihaposta, pelargonihaposta lauriiniha-posta, palmitiinihaposta bentsoehaposta tai meripihkaha-10 posta.
17- asemassa mahdollisesti oleva eetteriryhmä on johdettu alkyylieetteristä, jossa on 1-12 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyylieetteristä, etyylieetteristä, syklopentyylieetteristä tai sykloheksenyylieetteristä, tai 15 aromaattisesta eetteristä, kuten bentsyylieetteristä, tai heterosyklisestä eetteristä, kuten tetrahydropyranyylieet-teristä. Jos R4 yhdessä R3:n kanssa ei merkitse 0:ta tai heterosyklistä rengasssyteemiä, jossa on happiatomi, R4 on edullisesti OH. Jos R3 ja R4 yhdessä merkitsevät heterosyk-20 listä rengassysteemiä, jossa o happiatomi, rengassystee- meissä on edullisesti 5 atomia ja erityisesti edullinen on rengassysteemi, jossa renkaan sitoo steroidirungon 176-asemaan happiatomi, joka muodostaa osan renkaasta.
Kaikkein edullisimpia ovat seuraavat heterosykliset 25 rengassysteemit: .d°, -6 30 (Hiiliatomi, joka on varustettu *:llä, on steroidirungon 17-asemassa oleva hiiliatomi).
18- asemassa olevan fenyyliryhmän aminosubstituentti 35 voidaan sitoa fenyyliryhmän orto-, meta- tai para-asemaan.
Edullisesti se on meta- tai para-asemassa.
4 84274
Sidos, joka on 9- ja 10-asemissa olevien hiiliatomien välillä, voi olla yksinkertainen sidos tai kaksoissi-dos.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa si-5 nänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten, lähtien 3,17-diokso-estr-5-eeni-18,118-lak-toni-3,17-dietyleeniasetaalista tai jostakin toisesta 3,17-diasetaalista, voidaan halutun aminofenyyliryhmän valmistaminen aloittaa reaktiolla aminofenyyliryhmän si-10 sältävän Grignardin reagenssin kanssa. Tässä reaktiossa muodostuu myös OH-ryhmä 11-asemaan ja ketoniryhmä 18-ase-maan. Valmistettaessa dimetyyliaminofenyyliryhmää voidaan käyttää esimerkiksi dimetyyliaminofenyylimagnesiumbromi-dia. 18-oniryhmä pelkistetään sitten kokonaan, jolloin 15 muodostuu 118-hydroksi-18-aminofenyyli-estr-5-eeni-3,17- dioni-3,17-dietyleeniasetaali tai jokin toinen 3,17-diase-taali.
Tätä yhdistettä voidaan käyttää sekä valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissidos 20 steroidirungon 9- ja 10-asemissa olevien hiiliatomien vä lillä, että valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa ei ole mainittua kaksoissidosta.
Valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa ei ole mainittua kaksoissidosta, 11-asemassa oleva 25 hydroksyyliryhmä muutetaan ensin vastaavaksi 11-ketoniksi, joka pelkistetään sen jälkeen kokonaan. Näin saadusta 18-aminofenyyli-estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalista poistetaan sitten suojaus poistamalla dietyleeni-asetaaliryhmät, jolloin muodostuu 4-eeni-3,17-dioni. Kun 30 3-asemassa oleva ketoniryhmä on suojattu (esimerkiksi muodostamalla eetteri tai asetaali), 17a-asemassa olevan hii-livetyryhmän valmistus voidaan aloittaa samanaikaisesti 17B-hydroksyyliryhmän muodostamisen kanssa. Kun 3-asemassa olevan ketoniryhmän suojaus on poistettu, saadaan keksin-35 nön mukaisia yhdisteitä: 17a-hydrokarbyyli-178-hydroksi- 18-aminofenyyli-estr-4-eeni-3-oneja.
5 84274
Valmistettaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa on kaksoissidos 9- ja 10-asemissa olevien hiiliatomien välillä, ll-hydroksi-l8-aminofenyyli-estr-5-eeni- 3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaali tai jokin toinen 3,17-5 diasetaali muutetaan ensin vastaavaksi llfi-alkaanisulfoni-happoesteriksi reaktiolla vastaavan alkaanisulfonyyliklo-ridin kanssa. Sulfonihappoesteri muutetaan sitten 18-ami-nofenyyli-estr-5,9(11)-dieeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeni-asetaaliksi. Kun 3- ja 17-asemista on poistettu suojaus, 10 saadaan 18-aminofenyyli-estra-4,9-dieeni-3,17-dioni. Kun 3-asemassa olevan ketoniryhmän suojaus on poistettu muodostamalla vastaava 5(10),9(11)-dieeni-3,17-dioni-3-ety-leeniasetaali tai jokin toinen 3-asetaali, halutun hiili-vetyryhmän muodostaminen 17a-asemassa voidaan aloittaa 15 samanaikaisesti 17B-asemassa olevan hydroksyyliryhmän muodostamisen kanssa. Kun 3-asemassa olevan ketoniryhmän suojaus on poistettu, saadaan keksinnön mukaisia yhdisteitä: 17a-hydrokarbyyli-17B-hydroksi-18-aminofenyyli-estra-4,9-dien-3-oneja.
20 Kun edellä on puhuttu aminofenyyliryhmästä, on tar koitettu aminofenyyliryhmiä, joilla on kaava XR1 od jossa R^llä ja R2:lla on aikaisemmin määritetyt merkityk-30 set.
Näin valmistettujen keksinnön mukaisten yhdisteiden 17S-hydroksyyliryhmän esteröiminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä, reaktiolla vastaavan orgaanisen karboksyylihapon tai sen funktionaalisen johdan-35 naisen, kuten halogenidin tai anhydridin kanssa.
6 84274
Saatujen yhdisteiden 17B-hydroksyyliryhmän eetterin muodostaminen voidaan myös suorittaa tunnetuilla menetelmillä, reaktiolla alkyylihalogenidin kanssa emäksen tai dimetyylisulfoksidissa tai tetrahydrofuraanissa olevan 5 NaH:n läsnäollessa, tai reaktiolla dihydropyraanin kanssa p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, joka on sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R3 ja R4 merkitsevät heterosyklistä rengassysteemiä, joka sisältää 10 happiatomin, voidaan myös valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Katso esimerkiksi EP-patenttihakemus 116 974 ja Tetrahedron Letters 10(1978) 883.
Edellä olevan perusteella on selvää, että esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen valmistus on tunnettu 15 siitä, että vastaavasta yhdisteestä, jossa on suojattu ketoniryhmä 3-asemassa ja mahdollisesti steroidirungon 17-asemassa, poistetaan suojaryhmät ja haluttaessa mahdollisesti läsnäoleva 17B-0H-ryhmä esteröidään tai eetteröidään tai 17-0-ryhmä muutetaan heterosykliseksi rengassysteemik-20 si, jossa on happiatomi. Mainitussa vastaavassa yhdisteessä kaksoissidos (-sidokset) voi (voivat) olla muussakin asemassa kuin Δ4- ja A9-asemassa. Tällaisia muita asemia voivat olla δ5(10>; Δ5; Δ3 ja δ5;Δ5(10) ja δ9(11). Näiden kak-soissidosten asema riippuu 3-0-suojaryhmien luonteesta, 25 mikä on selvää alan asiantuntijoille.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yhdisteitä, joilla on hyvä raskauden päättävä ja/tai raskautta ehkäisevä vaikutus ja erittäin matala tai ei lainkaan antiglukokor-tikoidista vaikutusta. Mainittuja yhdisteitä ja tuotteita, 30 jotka sisältävät yhden tai useamman mainituista yhdisteis tä aktiivisena aineosana voidaan siten erittäin tarkoituksenmukaisesti käyttää raskauden päättävänä ja/tai raskautta ehkäisevänä aineena, ja samalla on mahdollista rajoittaa tai välttää antiglukokortikoidivaikutukseen liittyvät 35 sivuvaikutukset.
84274
Keksintöä selostetaan seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 5,3 g magnesiumlastuja suspendoitiin 42 ml:aan kui-5 vaa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin hitaasti tipoittaan ja samanaikaisesti sekoittaen, typpiatmosfäärissä, liuos, jossa oli 36,1 g 3-bromidimetyylianiliinia 70 ml:s-sa kuivaa tetrahydrofuraania. Reaktio aloitettiin lisäämällä muutamia tippoja 1,2-dibromietaania. Sitten reak-10 tioseosta sekoitettiin 1,25 tuntia palautusjäähdytysläm-pötilassa. Kun seos oli jäähdytetty +10°C:seen, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 28,0 g 3,17-diokso-estr-5-eeni-18,116-laktoni-3,17-dietyleeniasetaalia 140 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania.
15 Kun oli sekoitettu huoneen lämpötilassa kaksi tun tia, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja hajotettiin sitten varovasti liuoksella, jossa oli 36,4 g ammoniumklori-dia 195 ml:ssa vettä.
Uuttamalla etyyliasetaatilla saatiin orgaaninen 20 kerros, joka pestiin neutraalisti kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä.
Kun oli puhdistettu kromatografoimalla silikageelin läpi, saatiin 35,6 g raakaa 116-hydroksi-18-(3-dimetyyli-25 aminofenyyli )estr-5-eeni-3,17,18-trioni-3,17-dietyleeniasetaalia. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 30,2 g puhdasta ainetta. Sulamispiste 172,4°C; [a]p°= +71,8° (c = 1 % dioksaani).
Esimerkki II
30 Samalla tavalla kuin esimerkissä I saatiin vastaava 18-(4-dimetyyliaminofenyyli)-yhdiste 18,HB-laktonista ja 4-dimetyyliaminofenyylimagnesiumbromidista. Sulamispiste 233°C; [a]*° -29,2° (c = 1 %, kloroformi).
Esimerkki III
35 Liuos, jossa oli 132,2 ml hydratsiinihydraattia ja 23,3 ml väkevää suolahappoa 225 ml:ssa trietyleeniglyko- \ 8 84274 lia, lisättiin suspensioon, jossa oli 41,3 g 118-hydroksi-18- ( 3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17,18-trioni- 3,17-dietyleeniasetaalia 225 ml:ssa trietyleeniglykolia, samanaikaisesti sekoittaen perusteellisesti typpiatmosfää-5 rissä. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan palautus jäähdytyslämpötilassa (130°C), lisättiin varovasti ti-poittain liuos, jossa oli 58,9 g kaliumhydroksidia 60 ml:ssa vettä. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin 160°C:seen samanaikaisesti tislaamalla pois alempana kiehu-10 via fraktiota. 63 ml dimetyylisulfoksidia lisättiin lämpötilassa 130°C. Kun sekoitusta oli jatkettu 30 minuuttia 160°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 4 litraan jäävettä. Saostuma suodatettiin pois, pestiin neutraalisti vedellä ja kuivattiin tyhjössä. 35,7 15 g näin saatua raakaa 118-hydroksi-18-(3-dimetyyliaminofenyyli )estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia kiteytettiin metyleenikloridi/eetteristä. Saatiin 33,8 g puhdasta diasetaalia. Sulamispiste 194,8°C; [a]*0 = -4,9° (c = 1 %, dioksaani).
20 Esimerkki IV
Samalla tavalla kuin esimerkissä III saatiin 118-hydroksi-18-( 4-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 118-hydroksi-18-(4-dimetyyliaminofenyyli )estr-5-eeni-3,17,18-trioni-3,17-diety-25 leeniasetaalista pelkistämisen jälkeen. Sulamispiste 234,5°C; [a] j;0= +8,7° (c = 1 %, kloroformi).
Esimerkki V
a) 22,1 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 6,8 ml kuivaa pyridiiniä lisättiin liuokseen, jossa oli 17 g 118-30 hydroksi-18-( 3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 60 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia ja 60 ml:ssa kuivaa tolueenia, huoneen lämpötilassa ja samanaikaisesti perusteellisesti sekoittaen typpiatmosfäärissä. Tämä liuos jäähdytettiin +5°C:seen ja 35 4,3 ml dikloorietikkahappoa lisättiin sitten tipoittain lämpötilassa, joka oli < +20°C. Kun reaktioseosta oli se- 9 84274 koitettu 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, seos harjoitettiin lisäämällä 3,4 ml metanolia ja sen jälkeen liuos, jossa oli 6,8 g oksaalihappodihydraattia 55 ml:ssa metanolia.
5 Kun seos oli laimennettu 120 ml:11a kuivaa eette riä, saostuma suodatettiin pois ja huuhdeltiin hyvin kuivalla eetterillä. Suodos pestiin kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla 10 tyhjössä. Kun yhdiste oli puhdistettu kromatografoimalla silikageelin läpi, saatiin 13,7 g 18-(3-dimetyyliamino-fenyyli)estr-5-eeni-3,11,17-trioni-3,17-dietyleeniasetaa-lia. Sulamispiste 181,8°C, [a]^0 = +20,6° (c = 1 %, dioksaa-ni).
15 b) Vastaavalla tavalla kuin mitä on kuvattu esi merkissä III saatiin 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 18-(3-dimetyyliaminofenyyli )estr-5-eeni-3,11,17-trioni-3,17-dietyleeni-asetaalista pelkistämisen jälkeen. Sulamispiste 180°C, 20 [cGd° = -34,3° (c = 1 %, dioksaani).
c) 10 ml 2M suolahappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 3,7 g 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 180 ml:ssa asetonia. Kun oli sekoitettu perusteellisesti 30 minuuttia palautusjääh-25 dytyslämpötilassa typpiatmosfäärissä, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutraloitiin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja kaadettiin 1,8 litraan jäävettä. Uuttamalla metyleenidikloridilla saatiin orgaaninen kerros, joka pestiin neutraalisti vedellä, kuivat-30 tiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelin läpi. Saanto 2,5 g (amorfista) 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)estr-4-eeni-3,17-dio-nia, [a]p° = +109° (c = 1 %, dioksaani).
35 d) 2,0 ml trietyyliortoformiaattia ja 9 mg p-tolu- eenisulfonihappoa lisättiin peräkkäin 0-5°C:ssa kylmään 10 84274 suspensioon, jossa oli 2,4 g 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)-estr-4-eeni-3,17-dionia 55 ml:ssa 100 % etanolia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 2,75 tuntia huoneen lämpötilassa, se neutraloitiin lisäämällä trietyyliamiinia, ja 5 sitten se kaadettiin 600 ml:aan jäävettä. Saostuma suodatettiin pois, pestiin neutraalisti vedellä ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 2,5 g 3-hydroksi-18-(3-dimetyyliamino-fenyyli)estr-3,5-dien-17-oni-3-etyylieetteriä.
e) Näin saatu raaka 3-hydroksi-18-(3-dimetyyliami-10 nofenyyli)estra-3,5-dien-17-oni-3-etyylieetteri liuotettiin 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittaan huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli allyy-limagnesiumbromidia kuivassa eetterissä, samanaikaisesti sekoittaen hyvin typpiatmosfäärissä.
15 Grignardin liuos valmistettiin 0,7 g:sta magnesiu mia, 15 ml:sta kuivaa eetteriä ja 1,4 ml:sta allyylibro-midia.
Reaktioseosta sekoitettiin hyvin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten se jäähdytettiin 0°C:seen ja ha-20 joitettiin lisäämällä varovasti 3,5 ml kyllästettyä ammo-niumkloridiliuosta (t < +10°C).
Uuttamalla etyyliasetaatilla saatiin orgaaninen kerros, joka pestiin neutraalisti kyllästetyllä natrium-kloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suoda-25 tettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä.
Raaka Grignardin tuote liuotettiin 15 ml:aan asetonia. 0,5 ml väkevää suolahappoa ja 0,5 ml vettä lisättiin tähän liuokseen huoneen lämpötilassa ja samanaikaisesti sekoittaen hyvin typpiatmosfäärissä.
30 Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpöti lassa 45 minuuttia, se kaadettiin 500 ml:aan jäävettä ja neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-la.
Saostuma suodatettiin pois, se pestiin neutraalisti 35 vedellä, laitettiin metyleenidikloridiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Puhdistamalla kromatografoimalla 11 84274 silikageelin läpi ja sen jälkeen kiteyttämällä eetteristä, saatiin 1,3 g puhdasta 17a-allyyli-17B-hydroksi-18-(3-di-metyyliaminofenyyli)estr-4-en-3-onia. Sulamispiste 141,9°C; [a]*°= +46,4° (c = 1 %, dioksaani).
5 Esimerkki VI
Esimerkissä V kuvatulla tavalla saatiin puhdasta 17a-allyyli-17B-hydroksi-18-( 4-dimetyyliaminofenyyli )estr-4-en-3-onia llB-hydroksi-18-(4-dimetyyliaminofenyyli)-estr-5-eeni-13,7-dioni-3,17-dietyleeniasetaalista, sula-10 mispiste 134, 5°C.
Esimerkki VII
a) 50,4 ml metaanisulfonyylikloridia lisättiin samanaikaisesti sekoittaen 0°C:ssa liuokseen, jossa oli 21,9 g llB-hydroksi-18-(3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5-eeni- 15 3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 215 ml:ssa kuivaa py- ridiiniä.
Kun reaktioseosta oli sekoitettu 0°C:ssa viisi tuntia, se kaadettiin 500 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta.
20 Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja siirrettiin sitten metyleenidikloridiin. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä.
b) Näin saatu tuote (26,5 g) liuotettiin 200 ml:aan 25 kuivaa pyridiiniä.
Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1,5 tuntia 100°C:s-sa, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 2 litraan vettä.
Uuttamalla metyleenidikloridilla saatiin orgaani-30 nen kerros, joka pestiin neutaalisti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä.
Puhdistamalla kromatografoimalla silikageelin läpi saatiin 16,4 g 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)estr-5,9(11 )-35 dieeni-3,17-dioni-3,17-dietyyliasetaalia. Sulamispiste 68°C, [a] o°* -67,70° (c = 1 %, dioksaani).
12 84274 c) 28 ml vettä ja 28 ml 2M suolahappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 16,4 g 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)-estr-5,9(11)-dieeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniasetaalia 350 mlrssa asetonia.
5 Kun reaktioseosta oli sekoitettu 1,5 tuntia palau tus jäähdy tyslämpötilassa, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä tilavuuteen 150 ml, ja sitten se kaadettiin 500 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta.
10 Saostuma suodatettiin pois, pestiin neutraalisti vedellä ja siirrettiin metyleenidikloridiin. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla tyhjössä. Kromatografoimalla kuiva jäännös silikageelin läpi saatiin 13,7 g raakaa 18-(3-15 dimetyyliaminofenyyli)estr-4,9-dieeni-3,17-dionia.
Heksaanista kiteyttämällä saatiin puhdas tuote eristettyä. Sulamispiste 65,5°C, [a]j;0= -78,1° (c = 1 %, di-oksaani).
d) Liuosta, jossa oli 4,7 g 18-(3-dimetyyliamino-20 fenyyli)estr-4,9-dieeni-3,17-dionia ja 2 g p-tolueenisul- fonihappoa 45 ml:ssa kuivaa trietyyliortoformiaattia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia.
Reaktio suoritettiin neutraloimalla kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, uutettiin metyleenidiklo-25 ridilla ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelin läpi, ja näin saatiin 4,7 g 18-(3-dimetyyliaminofenyyli)-estr-5(10),9(11)-dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniasetaalia [a)p°= +149,3° (c = 1 %, dioksaani).
e) Näin saatu 4,7 g:n erä 18-(3-dimetyyliaminofe- 30 nyyli )estra-5( 10),9(11) -dieeni-3,17-dioni-3-etyleeniase- taalia liuotettiin 45 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania huoneen lämpötilassa ja samanaikaisesti sekoittaen hyvin typpiatmosfäärissä, ja se lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli allyylimagnesiumbromidia kuivassa eetterissä.
35 Grignardin liuos valmistettiin 1,38 g:sta magne siumia, 35 ml:sta kuivaa eetteriä ja 2,8 ml:sta allyyli-bromidia.
ia 84274
Reaktioseosta, jossa oli etyleeniasetaalia, sekoitettiin hyvin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten se jäähdytettiin 0°C:seen ja hajoitettiin varovasti lisäämällä 50 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta.
5 Kun oli suoritettu uuttaminen metyleenidikloridil- la, raaka eristetty Grignardin tuote liuotettiin 38 ml:aan asetonia ja tähän liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa 3 ml vettä ja 3 ml väkevää suolahappoa samanaikaisesti sekoittaen typpiatmosfäärissä.
10 Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5,5 tuntia huo neen lämpötilassa, se kaadettiin 400 ml:aan jäävettä ja neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Saostuma suodatettiin pois, pestiin neutraalista vedellä siirrettiin metyleenidikloridiin ja väkevöitiin 15 haihduttamalla tyhjössä. Kun jäännös oli puhdistettu kro-matografoimalla silikageelin läpi, saatiin 2,1 g puhdasta, amorfista 17a-allyyli-178-hydroksi-18-(3-dimetyyliamino-fenyyli)estra-4,9-dien-3-onia, [a]£° = -220,8° (c = 0,5 %, dioksaani).
20 Esimerkki VIII
Esimerkissä VII kuvatulla tavalla saatiin puhdasta, amorfista 17a-allyyli-17B-hydroksi-18-(4-dimetyyliamino-fenyyli)estra-4,9-dien-3-onia 118-hydroksi-18-(4-dimetyy-liaminofenyyli)estr-5-eeni-3,17-dioni-3,17-dietyleeniase-25 taalista; [α]β°= -204,5° (c = 1 %, kloroformi).
Esimerkki IX
Julkaisussa Tetrahedron Letters 10 (1978) 883 kuvatulla tavalla saatiin 18-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17-hyd-roksi-3-okso-estr-4-en-17-propionihappo- -laktonia 30 [a]o° = 31,9° (c = 1/2 %, dioksaani), 18-(4-dimetyyliami nofenyyli )estr-5(10)-en-3,17-dion-3-etyleeniasetaalista.

Claims (5)

14 84274
1. Uudet estraanisarjan 18-fenyylisteroidit, joilla on yleinen kaava I 5 /-Rl 10 ' 3 XXj jossa Rj ja R2 merkitsevät kumpikin erikseen vetyatomia tai (1-4C)-hiilivetyryhmää, R3 merkitsee vetyatomia tai (l-4C)-hiilivetyryhmää, jossa mahdollisesti on OH-substituentti,
20 R4 merkitsee 0H:a, esteriryhmää, joka on johdettu 1-18 hiiliatomia sisältävästä orgaanisesta karboksyylihaposta, tai eetteriryhmää, joka on johdettu alkyylieetteristä, jossa on 1 - 12 hiiliatomia, aromaattisesta eetteristä tai heterosyklisestä eetteristä, tai R3 ja R4 merkitsevät yh-25 dessä 0:a tai 5-jäsenistä heterosyklistä rengassysteemiä, joka sisältää happiatomin, ja katkoviiva merkitsee steroidirungon 9- ja 10-asemissa olevien hiiliatomien välillä mahdollisesti läsnäolevaa kak-soissidosta. 30
2, Patenttivaatimuksen 1 mukaiset steroidit, joissa R3 on (2-3C)-hiilivetyryhmä, jossa mahdollisesti on OH-substituentti, ja R4 on OH.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset steroidit, joissa Rx on tyydyttynyt alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hii-35 liatomia. 15 84274
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukaiset steroidit, joissa R2 on tyydyttynyt alkyyliryhmä, jossa on 1 -3 hiiliatomia.
5. Menetelmä patenttivaatimusten 1-4 mukaisten 5 yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaavasta yhdisteestä, jossa on suojattu ketoniryhmä 3-asemassa ja mahdollisesti steroidirungon 17-asemassa, poistetaan suojaryhmät ja haluttaessa mahdollisesti läsnäoleva 17B-0H-ryhmä esteröidään tai eetteröidään tai 17-0-10 ryhmä muutetaan hetrosykliseksi rengassysteemiksi, joka sisältää happiatomin. i6 84274
FI873193A 1986-07-23 1987-07-20 Nya 18-fenylsteroider av estranserien. FI84274C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8601903 1986-07-23
NL8601903 1986-07-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873193A0 FI873193A0 (fi) 1987-07-20
FI873193A FI873193A (fi) 1988-01-24
FI84274B FI84274B (fi) 1991-07-31
FI84274C true FI84274C (fi) 1991-11-11

Family

ID=19848343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873193A FI84274C (fi) 1986-07-23 1987-07-20 Nya 18-fenylsteroider av estranserien.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4808710A (fi)
EP (1) EP0254341B1 (fi)
JP (1) JPS6335595A (fi)
KR (1) KR880001693A (fi)
CN (1) CN87106126A (fi)
AU (1) AU598836B2 (fi)
CA (1) CA1284318C (fi)
DE (1) DE3761308D1 (fi)
DK (1) DK383887A (fi)
ES (1) ES2015047B3 (fi)
FI (1) FI84274C (fi)
GR (1) GR3001005T3 (fi)
NZ (1) NZ221019A (fi)
PT (1) PT85395B (fi)
ZA (1) ZA874863B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992485A (en) * 1988-10-11 1991-02-12 The Dow Chemical Company Microporous peek membranes and the preparation thereof
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
ZA929315B (en) * 1991-12-20 1993-05-24 Akzo Nv 17-spirofuran-3'-ylidene steroids.
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
ES2152671T3 (es) * 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US20060111577A1 (en) * 2003-02-28 2006-05-25 Kim Hyun K Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates
CN102358750B (zh) * 2004-01-07 2015-11-25 恩多研究公司 螺旋12定向的甾族药品
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US11103514B2 (en) 2010-05-26 2021-08-31 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
EP3265127B1 (en) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
EP3405101B1 (en) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
EP3641780A4 (en) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
EP4263807A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255345A (en) * 1916-05-20 1918-02-05 Arthur L Shaw Conveyer.
US3100204A (en) * 1960-04-20 1963-08-06 Merck & Co Inc Haloethisterone compounds
US3074978A (en) * 1961-01-11 1963-01-22 Roussel Uclaf Process for the preparation of 13beta-n-propyl-delta4-gonene-17beta-ol-3-one and the intermediates in the preparation thereof
US3177205A (en) * 1963-03-01 1965-04-06 Syntex Corp 19-lower-alkyl-10alpha-derivatives of cortical hormones
JPS4118820Y1 (fi) * 1965-09-22 1966-09-02
BE697838A (fi) * 1966-11-11 1967-10-02
US3725439A (en) * 1971-01-07 1973-04-03 Merck & Co Inc 13-carbocyclic-3-keto-4-gonenes
US4167517A (en) * 1976-06-14 1979-09-11 Veb Jenapharm Gona-4,9(10)-dienes and process of producing the same
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Also Published As

Publication number Publication date
DK383887A (da) 1988-01-24
US4808710A (en) 1989-02-28
FI873193A (fi) 1988-01-24
GR3001005T3 (en) 1991-12-30
CN87106126A (zh) 1988-05-11
DK383887D0 (da) 1987-07-22
ES2015047B3 (es) 1990-08-01
KR880001693A (ko) 1988-04-26
CA1284318C (en) 1991-05-21
FI84274B (fi) 1991-07-31
PT85395B (pt) 1990-04-30
EP0254341B1 (en) 1990-01-03
JPS6335595A (ja) 1988-02-16
AU7596987A (en) 1988-01-28
DE3761308D1 (de) 1990-02-08
AU598836B2 (en) 1990-07-05
FI873193A0 (fi) 1987-07-20
EP0254341A1 (en) 1988-01-27
PT85395A (en) 1987-08-01
NZ221019A (en) 1989-12-21
ZA874863B (en) 1988-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84274B (fi) Nya 18-fenylsteroider av estranserien.
KR960010793B1 (ko) 9-알파-히드록시 스테로이드 및 그의 제조방법
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
US5292878A (en) 17-spirofuran-3&#39;-ylidene steroids
EP0289073B1 (en) Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives
HU176164B (en) Process for preparing delta up 15 steroids
IE860088L (en) Proligestone intermediates
GB1565680A (en) Method for the preparation of carboxylic acid esters
US5030627A (en) Δ4 -19-sulfur substituted-androstene derivatives having aromatase-inhibiting activity
US3944576A (en) Novel steroids of the oestrane series substituted in 7-position
US3960842A (en) Process for the preparation of 17β-oxalyl steroids
US4052421A (en) 13-ethinyl-steroids and processes for their manufacture
US3264331A (en) Androstane hydrazone derivatives and methods for their manufacture
FI85709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 11-metylensteroider.
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
CA2069880A1 (en) 14-alpha, 17-alpha-bridged 16-hydroxyestratrienes
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
CA1254883A (en) Process for the preparation of 17-haloethynyl steroids, and 17-haloethynyl steroids
US5236913A (en) 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions
US3325481A (en) 3-(optionally substituted)amino-estra-1, 3, 5(10), 8(9), 14-pentaen - 17 - ones and derivatives thereof
IE43105B1 (en) Process for the manufacture of 16-20-keto-steroids
FI89053B (fi) Nya 11-metylenestr-15-ener och kompositioner innehaollande desamma foer anvaendning som preventivmedel
RICHARDS et al. CONVERSION OF [4-14C] 5α-PREGNANE-3, 20-DIONE TO 5αC19-STEROIDS BY THE PREPUBERTAL RAT TESTIS

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: AKZO N.V.