PT85395B

PT85395B - Processo de preparacao de 18- fenilesteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85395B
Application number: PT85395A
Authority: PT
Inventors: Hendrik Paul De Jongh; Martinus Johannes Van D Heuvel
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1986-07-23
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1990-04-30
Also published as: GR3001005T3; JPS6335595A; EP0254341A1; FI84274B; FI873193A0; CA1284318C; CN87106126A; US4808710A; AU598836B2; FI873193A; ZA874863B; NZ221019A; DK383887D0; DE3761308D1; KR880001693A; EP0254341B1; ES2015047B3; PT85395A; DK383887A; FI84274C

Description

-'4EMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo ae preparação de novos derivados do 18-fenilestrano e em particular a proces sos de preparação de novos derivados ao 18-fenil-Z\^-estreno-3-ona os quais são substituídos por adição nas posições 17/k_e 17β· 0 presente invento refere-se também a processos ae preparação de produtos farmacêuticos contendo esses derivados como constituinte activo.

Os antiprogestativos são substâncias que têm afinidade com o receptor da progesterona, substâncias estas não exercendo ou exercendo numa extensão reduzida a acção da progesterona. A progesterona está envolvida, inter alia, na nidação de um óvulo fertilizado na parede do útero. E possível evitar a nidação ocupando os pontos receptores nas células uterinas com antiprogestativos pouendo assim interromper-se a gravidez num estádio muito inicial.

Os antiprogestativos são conhecidos do Pedido de Patente Suropeia O.O57«H5·

Obteve-se agora um novo grupo de compostos possuindo acti vidade interruptora e/ou preventiva da gravidez, sendo esses compostos em particular os novos 18-fenilesteróides da série do estrano, possuindo a fórmula geral:

em que e R₂ representam independentemente um do outro, H ou um radical hidrocarboneto Cj__4 ou, em conjunto, representam um radical hidrocarboneto θ2-6’ ^reP^resent^a H ou um radical hidrocarboneto possuindo opcionalmente um substituinte OH,

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-3ou um grupo éster ou éter ou em conjunto com um sistema anelar heterocíclico contendo 0 tracejado indica uma ligação dupla, opcional e R^ representa OH R^ representa o ou e em que a linha a mente presente entre os átomos de carbono nas posições 9 e 10 do esaueleto esteróide.

C grupo hidrocarboneto

em R·^ e Rg pode ser, metilo, etilo, vinllo, etinilo, propilo, 2-propenilo, inter alia alen ido,

1-propinilo, butilo e seus análogos ramificados. Se Ry e R2 ew conjunto formarem um grupo hidrocarboneto contendo 2 a 6 átomos de carbono, esse grupo hidrocarboneto pode ser saturado ou insaturado. De preferência o grupo hidrocarboneto contém 4 ou 5 átomos de carbono. R^ e Rg representam de preferência um grupo alouilo saturado contendo 1 a 3 átomos de carbono e mais preferivelmente representam metilo. 0 grupo hidrocarboneto eir

R~ pode ser, inter alia, metilo, etilo, vinilo, etinilo, propilo, 2-propenilo, alenilo, 1-propinilo, butilo,e seus analogos que são ramificados e/ou providos de um substitulnte CH, como por exemplo, 3-hidroxi-l-proplnllo·

Se em conjunto com R4 não representar 0 ou um sistema anelar heterocíclico contendo 0, então é de preferência um grupo hidrocarboneto insaturado contendo 2 ou 3 átomos de carbono, opcionalmente provido de um substituinte OH.

grupo éster, opcionalmente presente na posição 17, e de preferência derivado de um ácido orgânico carboxílico contendo 1 a 18 átomos de carbono como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butírico, o ácido trimetilacético, 0 ácido fenil acético, o ácido ciclopentilpropiónico, o ácido fenilpropiónico, o ácido valérico, o ácido caproico, o ácido pelargónico, o ácido laurico, o ácido palmítico, o ácido benzoico ou o ácido sue-, cínico.

C grupo éter, opcionalmente presente na posição 17, é dè preferência derivado de um éter alquílico contendo 1 a 1? átomos de carbono, como por exemplo eter metílico, éter etílico, éter ciclopentílico ou éter ciclo-hexenílico, ou derivado de um éter aromático copo o éter benz ílie o ou de um éter heterocíclico como éter tetra-hidropiranílico. Se R^ não representar 0 ou - em conjunto com R^ - um sistema anelar heterocíclico contendo

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-40, então R^ é de preferencia OH. Se e R^ em conjunto representarem um sistema anelar heterocíclico contendo 0, são preferíveis os sistemas anelares contendo 5 átomos no anel e são particularmente preferíveis os sistemas anelares em que o anel se liga à posição 17 βdo esqueleto esteróide por meio de um átomo de oxigénio que forma parte do anel. Os sistemas anelares heterocíclicos mais preferidos são os seguintes:

(0 átomo de carbono assinalado com um * e o átomo de carbono na posição 17 do esqueleto esteróide).

substituinte amino no grupo fenilo na posição 18 pode li gar-se à posição orto, meta ou para do grupofenilo. As posições preferidas são as posições meta ou para.

A ligação entre os átomos de carbono nas posições 9 e 10 pode ser simples ou dupla.

presente invento refere-se também a composições farmacêu ticas contendo como ingrediente activo um ou mais dos compostos de acordo com o invento, 0s novos compostos podem ser administrados oral ou parentericamente de maneira usual, em. combinação com substâncias farmacêuticas auxiliares, na forma de comprimidos, pílulas, drageias e outras formas de dosagem usuais. As formas de dosagem podem ser preparadas por processos galénicos conhecidos .

Assim, partindo do 3,17-dioxo-estra-5-eno-18, 11 ^-lactona-3,17-dletllenoacetal ou outro 3,17-diacetal, o grupo aminofenil pretendido pode ser Introduzido por reacção com o reagente de Grignard que contenha o grupo aminofenil. Nesta reacção formam -se também um grupo 0H em 11 e um grupo cetona em 18. Para introduzir um grupo dimetilaminofenil pode utilizar-se por exemplo o brometo de dimetilaminof enilmagnésio· 0 grupo 18-ona é então completamente reduzido para formar um ll(3-hidroxí-18-aminofenil-estra-5-eno-3,17-diona-J,17-dietilenoacetal ou outro

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-5’

3,17-di-acetal.

Este composto pode ser utilizado tanto na preparação dos comnostos de acordo com o invento com uma ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 9 e 10 do esqueleto esteróide , como na preparação dos compostos de acordo com o invento sem a referida ligação dupla.

Para preparar os compostos de acordo com o invento sem a referida ligação dupla, o grupo hidroxilo na posição 11 é primeiramente convertido na 11-cetona correspondente a qual é então completamente reduzida, o 18-amlnof enil-estra-5~eno-3,17diona-3,17-dietilenoacetal assim obtido e então desprotegido, por remoção dos grupos dietilenoacetal para formar a 4-eno-3,17-diona.

Após protecção do grupo cetona na posição 5 (por meio de eterificação ou acetalização, por exemplo) pode introduzir-se o grupo hidrocarboneto na posição 17 Λ- , com formação simultânea do grupo 17 β -hidroxilo. Depois de se desproteger o grupo cetona na posição 3, obtêm-se os compostos de acordo com o Invento: lT^-hidrocarbil-17ê-hidroxi-18-amlnofen il-estra-4-enο-3-cnas.

Para preparar os compostos de acordo com o invento possuidores de uma ligação dupla entre os átomos de carbono nas posições 9 e 10, o ll-hidroxi-18-aminofenil-estra-5-eno-3,17-diona-5,17-dietilenoacetal ou outro 5,17-di-acetal é primeiramente convertido no éster do ácido lK^-alcano-sulfónico correspondente, por reacção com o cloreto alcano-sulf onilico correspondente. 0 éster de ácido sulf ónico é então convertido no 18-aminofenil-estra-5,9(11)-dieno-3,17-diona-5,17-dietilenoacetal. Depois de se desprotegerem as posições J e 17, obtém-se a 18-amlnofenil-estra-4,9-dieno-5,17-diona. Depois de se efectuar a repro-. tecção do grupo cetona em 5 pela formação do correspondente 5 (1C),9(11)-dieno-5,17-diona-5-etilenoacetal ou outro 3-acetal, introduz-se o grupo hidrocarboneto pretendido na posição'17^ , com a formação simultânea de um grupo hidroxilo na posição 17(5. Depois de se desproteger o grupo cetona na posição 3, obtêm-se os compostos de acordo com o invento: 17°t-hidrocarbil-17^-hidroxi- 18-aminof en il-estra-4,9-dieno-3-cnas

Quando anteriormente se mencionou aminof enil, pretendeu-se

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Ref: cA/ 0792-243 referir grupos aminofenil com a fórmula:

em que e R£ têm os significados já descritos.

A esterificação do grupo 17j^-hidroxilo dos compostos de acordo com n Invento, assim preparados pode ser efectuado por um processo conhecido per se, por reacção com o ácido orgânico carboxílico correspondente ou um seu derivado funcional como o haleto ou n anidrido.

A eteriflcação do grupo 170-hidróxilo dos compostos obtidos pode ser também efectuada por processos conhecidos através de reacção c^m um haleto de alquilo na presença de uma base ou na presença de NaH em dimetilsulf óxido ou tetra-hidrofurano, ou através da reacção com di-hidropipáno na presença de ácido p-tolueno-sulfónico num solvente adequado como tetra-hidrofurano.

Os compostos de acordo com o invento em que R^ e representam um sistema anelar heterocíclico contendo o, podem também ser preparados por processos conhecidos per se. Veja-se por exemplo a Patente Europeia 116,974 e a publicação tetrahedron Letters lo(1978) , 883.

Do que acima ficou exposto, torna-se claro que a preparação de um composto de acordo com o presente invento é caracterizada por se desproteger um composto correspondente possuindo um grupo cetona protegido na posição 3 e, opcionalmente, na posição 17 do esqueleto esteróide e por, se desejado e presente, se esterificar ou eterlficar 0 grupo 17β-ΟΗ ou por se converter o grupo 17-0 num sistema anelar heterocíclico contendo 0· No referido composto correspondente, a(s) ligação(ões) dupla(s) pode localizar-se noutras posições que não asZ^· _e Q_Utras posições podem ser A e Δ5.Δ5 hO) _βΔ9(11).

A posição destas ligações duplas depende da natureza do grupo protector 3~0 e é óbvia para os peritos na especialidade.

Os compostos,de acordo com o invento são compostos que exi

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-7bem uma boa actividade interruptora e/ou preventiva de gravidez e com uma actividade antiglucocorticólde muito baixa ou quase nula. Esses referidos compostos e os produtos farmacêuticos que contêm um ou mais desses compostos como um ingrediente activo, podem portanto ser utilizados de forma oportuna, como agentes interruptores e/ou preventivos de gravidez, tornando possível limitar ou evitar os efeitos secundários que se encontram associados à actividade antiglucocorticoide .

invento é seguidamente explicado com base nos seguintes exemplos.

Exemplo I

Suspenderam-se 5,3 g de aparas de magnésio em 42 ml de tetra-hidrofurano seco. Adicionou-se então gota a gota, lentamen te, uma solução de 56,1 g de 5-bromodimetilanilina ew 7o ml de tetra-hidrofurano seco,com agitação vigorosa em atmosfera de azoto. A reacção foi iniciada pela adição de algumas gotas de 1,2-dibromoetano. A mistura reaccional foi então agitada duran te 1,25 horas à temperatura de refluxo. Após arrefeciwanto para +lo°C, adici-nou-se gota a gota uma solução de 5,17-dioxo-estra-5~eno-18,lip-lactona-5,17-dietilenoacetal em 14o ml de tetra-hidrofurano seco. Depois de agitada durante duas horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi arrefecida para 0°G e então cuidadosamente decomposta_t -com uma solução de 56,4g de cloreto de amónio ew 195 ml de água.

A extracção com acetato de etilo originou uma camada orgânica que foi neutralizada por lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo.

Após purificação por cromatografia através de sílica gel, obtiveram-se 55,6 g de ll(3-hidroxi-18-(5-dimetilamÍnofenil)-estra-5~eno-5 ,17,18-triona-5,17-dietilenoacetal bruto. Por cristalização em acetato de etilo obtiveram-se 50,2 g de substância pura. Ponto de fusão 172,4°C; +71,8° (c = 1$, dioxano) .

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-8Exemplo II

Por um processo semelhante obteve-se o composto 18-(4-dimetilamlnof enil) correspondente, a partir de 18,llP-lactona e de brome^g de 4-dimetilaminof enilmagnésio. Ponto de fusão 233°C;

-29,2° (c = 1/, clorofórmio)

Exemplo III

Adicionou-se uma solução de 132,2 ml de hidrato de hidrazina e 23,3 ml de ácido clorídrico concentrado em 225 ml de trietileno-glicol a uma suspensão de . 41,3 g de 11 &-hidroxi-18-(3^1metilamin of en i 1) estra~5-eno-3,17,18-tr iona-3,17-dietilen oacetal em 225 rol de trietileno-glicol,com agitação vigorosa em atmosfera de azoto. Depois de se agitar a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura de refluxo (13o°C), adicionou-se cuidadosamente, gota a gota uma solução de 5θ,9 g de hidróxido de po tássio em 6o ml de água. A temperatura da mistura reaccional foi então elevada para 16o°C enquanto se efectuava simultaneamente a destilação das fracções mais voláteis. Adicionaram-se 63 ml de dimetil^sulfóxido a uma temperatura de +130°C. Arós agitação durante 30 minutos a +16o°C, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em 4 litros de água gelada. Separou-se o precipitado por filtração, neutralizou-se por lavagem com água e secou-se em vácuo, os 35,7 g de 11fo-hidroxi-18-(3-dimet ilamlnofen il)estra-5-eno-3,17-diona-3, 17-dietileno-acetal bruto assim obtidos, foram cristalizados em cloreto de metileno/éter. Obtiveram-se 35,8 g de dlacetal puroPonto de fusão 194,8°C; “4,9° (c = 1/, dioxano) .

Exemplο IV

Por um processo semelhante obteve-se llfc-hidroxi-18-(4-dimetilaminofenil)-estra-5-θηo-3,17-diona-3,17-dietilenoacetal, a partir de 11β -hidroxi-18-(4-dimetilaminofenil)estra-5-eno-3, 17,18-triona-3,17-^etilenoacetal, após redução. Ponto de fusão 234,5°C; = +8,7° (c = 1/, clorofórmio).

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-9Exerrplo v

a) Adicionararr.-se 22,1 g de diciclo-hexilcarbodiimlda e

6,8 ml de piridina seca a uma solução de 17 g de ll^-hidroxl-lS -(3-dimetil-aminof enil)estra-5-eno-3,17-diona-3,17-dietilenoacetal em 6c ml de dimetil-sulf óxido seco e 60 ml de tolueno seco à temperatura ambiente com agitação vigorosa em atmosfera de azoto. Esta solução foi então arrefecida para +5°C e adicionaram-se, gota a gota, 3,4 ml de ácido dicloroacético a uma temperatura inferior a +2o°C. Depois de agitado durante 45 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi decomposta pela adição de 3,4 ml de metanol seguida da adição de uma solução de 6,8 g de ácido oxálico di-hidratado em 55 t«1 de metanol.

Após diluição de mistura com 12o ml de éter seco, o precipitado foi filtrado e bem lavado com éter seco. 0 filtrado foi lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e água e seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado por evaporaçao ern vacuo.

Após purificação por cromatografia através de silica gel obtiveram-se 13,7 g de 18-(3“dimetilaminofenil)estra-F-eno -3, 11,17-triona-3,17-dietilenoacetal. P^nto de fusão 181,8°C;

+20,6° (c = 1$, dioxano) .

b) Por um processo semelhante ao descrito no Exemplo III, obteve-se 18-(3-dimetilaminof enil) estra-5~eno-3,17-diona-3,17-

-dietilenoacetal a partir da redução do 18-(3-dimetilaminofenil) estra-5-eno-3,11,17-triona-3,17-dietilenoacetal. P_onto de fusão 18o°G; -34,3° (c = 1$, dioxano) .

c) Adicionara^-se 10 ml de acido clorídrico 2M a uma solução de 3,7 g de 18-(3-dimetilaminofenil)estra-5-eno-3,17-dlona-3,17-dietilenoacetal em 18o ml de acetona.

Depois de agitação vigorosa durante 30 minutos à temperatura de refluxo em atmosfera de azoto, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução saturada de carbonato de sódio e então vertida sobre 1,8 1 de água gelada. A extracção com dicloreto de metileno originou uma fase orgânica que foi neutralizada por lavagem com água,

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-10seoa sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia através de silica gel. Rendimento: 2,5g de 18-(5-dimetilaminofenil)estra-4-eno-5,17-diona(amorfa); + 109° (c= 1$, dioxano).

c) Adiclonaram-se consecutivamente, a uma temperatura de 0-5°C, 20 ml de ortoformato de trietilo e 9 mg de ácido p-tolueno-sulfónico a uma suspensão fria de 2,4g de 18-(3-dimetilaminofenil)estra-4-eno-5,17-diona em 55 ml de etanol a 100$. Depois de agitado durante 2,75 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi neutralizada pela adição de trietilamina e verteu-se a solução resultante em 600 ml de água gelada. Separou-se o precipitado por filtração, neutralizou-se por lavagem com água e secou-se em vácuo. Rendimento: 2,5g de eter 5-hidroxi-18-(5-dimetilaminofenil)estra-5,15-dieno-17-ona-5-etílico.

e) o éter 3-hidroxi-18-(5-dim.etilaminofenil)estra-5,5-dieno-17-ona-3-etílico bruto, assim obtido foi dissolvido em 40 ml de tetra-hidrofurano seco e adicionado gota a gota à temperatura ambiente a uma solução de brometo de alilmagnésio em éter se co com agitação vigorosa em atmosfera de azoto.

A solução de Grignard foi preparada a partir de 0,7g de magnésio, 15 ^l de éter seco e 1,4 ml de brometo de alilo.

A mistura reaccional foi bem agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e então arrefecida para o°C e cuidadosamente decomposta com 5,5 ml de uma solução saturada de cloreto de amó nio (t <(, +10°C) ·

A extracção com acetato de etilo originou uma fase orgânica que foi neutralizada por lavagem com uma solução saturada de cloreto de sódio e foi seco sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo.

Dissolveu-se o produto de Grignard bruto em 15ml de .acetona, Adicionaram-se a esta solução, à temperatura ambiente, 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado e 0,5 ml de água, com agitação vigorosa em atmosfera de azoto.

Depois de agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida sobre 500 ml de água gelada e neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de

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-11sódio· precipitado foi separado por filtração, neutralizado por lavagem com água, retomado em dicloreto de metileno e concentra do por evaporação em vácuo. Após purificação por cromatografia através de sílica gel, seguida de cristalização em éter, obtiveram-se 1,5 g de 17í^-alil-17 (2r-hidroxi-18-(5-dimetilaminofenil) estra-4-en o-5“ona pura.

Ponto de fusão 141,9°C; ^{e +4}'⁶»⁴’° (^c = ^di oxano)

Exemplo VI

Por um processo semelhante ao descrito no Exemplo V, obteve-se 17 <X-alil-17 β -hidroxl-18-(4-dimetilaminof enil )estra-4-eno-5-ona pura a partir de lljb-hidroxi~18-(4-dimetilaminofenil)estra-5-eno~5,17-diona-5,17-dietilenoacetal. Pnnto de fusão 154,5°G.

Exemplo VII

Adicionaram-se com agitação a 0°0, 50,4- wl de cloreto de metanosulfonllo a uma solução de 21,9g de ll/> -hidroxi-18(5-dimet ilamin ofen il) estra-5*-eno-5,17-diona-5,17-dletllenoacetal em 215 ml de piridina seca.

Depois de agitada durante 5 horas a o°G, a mistura reaccional foi vertida em 500 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio.

precipitado foi separado por filtração,-lavado com água e em seguida retomado em dicloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por . evaporação em vácuo·

b)Dissolveu-se o produto assim obtido (26,5g) em 200 ml de plridIna.

Depois de agitada durante 1,5 horas a 100°C, a mistura reaccional foi arrefecida ate à temperatura ambiente e vertida sobre 2 1 de água.

A extracção com dicloreto de metileno originou uma fase orgânica que foi neutralizada por lavagem com água, seca sobre

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-12sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo

Após purificação por cromatografia através de sílica gel, obtiveram-se 16,4g de 18-(5~di^etllaTninofenil)estra-5,9(H)~dieno-3,17-diona-3,17-dietilenoacetal.

Ponto de fusão: 68°C > = -67,70° (c = 1$, dioxano) .

c) Adicionaram-se 28 ml de água e 28 ml de ácido clorídri co 2M a uma solução de 16,4g de 18(5-dimetilaminofenil)estra-5,9(ll)-dieno-3,17-diona-5,17-dietilenoacetal em 550 ml de acetona.

Depois de agitado durante 1,5 horas à temperatura de refluxo, a mistura reaccional foi arrefecida ate à temperatura ambien te e concentrada, por evaporação em vácuo, para um volume de I50 wl e então vertida sobre 500 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio· precipitado foi separado por filtração, neutralisado por lavagem com água e tomado em dicloreto de metileno·

A fase orgáncia foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo. Após cromatografia do resíduo seco através de silica gel, obtiveram-se 15>7g de 18-(5-dimetila^inofenil) estra-4,9-dieno-3,17-dlona bruta.

Após cristalização em hexano isolou-se o produto puro.

Ponto de fusão: 65,5°C . ₌ -78,1° (c = 1%, dioxano).

d) Agitou-se à temperatura ambiente durante 5,5 horas uma solução de 4,7g de 18-(5-dimetllaminofenil)estra-4,9-dieno-3,17 -diona e 2g de ácido p-tolueno-sulfónico em 45 ml de ortoformato de trietilo seco.

A neutralização de mistura reaccional com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida de extracção com dicloreto de metileno e purificação por cromatografia através de sílica gel originou 4,7g de 18- (5-dimetllaminofenil)estra-5(10·), 9(ll)-dieno-3,17-dlona-5-etilenoacetal = +149,5°, (c « = 1%, dioxano) .

e) Os 4,7g de 18-(5-dimetilaminof enil)estra-5 (10) ,9(11)-dieno-3,17-diona-5-etilenoacetal assim obtidos foram dissolvidos em 45 ml de tetra-hidrofurano seco, à temperatura ambiente, com agitação forte em atmosfera de azoto, e adicionados gota a

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Ref: OA/ 0792-243 gota a uma solução de brometo de alilmagnesio ew éter seco.

A solução de Grignard foi preparada a partir de l,38g de magnésio, 35 ™1 de éter seco e 2,8 ml de brometo de alilo.

A mistura reaccional com o etilenoacetal foi fortemente agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e então arrefecido para 0°C e cuidadosamente decomposto com 50 ml de solução saturada de cloreto de amónio.

Após extracção com dicloreto de metileno dissolveu-se o produto de Grignard bruto isolado, em 33 ml de acetona, adicionaram-se à solução obtida 3ml de água e 3 ml de ácido clorídrico concentrado, à temperatura ambiente com forte agitação em atmosfera de azoto.

Depois de agitado durante 5 >5 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi vertida sobre 4θΟ ml de água gelada e neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. 0 precipitado foi separado por filtração, neutralizado por lavagem com água, retomado em dicloreto de metileno e concentrado por evaporação em vácuo. Após purificação por cromatografia através de sílica gel obtiveram-se 2,lg de 17°6-alil-17P^>-hidroxi-18-(3-dimetilamlnnfenil)estra-4,9mdieno-3-ona nura, amorfa, -22o,8° (c _s c,5%, dioxano).

Exemplo VIII

Por um processo semelhante ao descrito no Exemplo VII, obteve-se 17^-alil-17 P-hidroxi-18-(4-dimetilaminofenil)estra-4,9-dieno-3-ona pura amorfa, a partir de Ιΐβ-hidroxi-18-(4-dimetil-aminofenil)-estra-5-eno-3,17-diona-3,17-dietileno-acetal; = ~2o4,5° (c = 1%, clorofórmio).

Exemplo IX

P_or um processo semelhante ao descrito em Tetrahedron Let ters 10 (1978) 883, obteve-se 18-(4-dimetilaminofenil)-17-hidroxi-3-0xo-estra-4-eno-17-ácido propiónico- \ -lactona, = 31,9° (c = 1/2 $, dioxano), a partir de 18-(4-dimetilaminofenil)estra-5(10)-eno-3,17-diona-3-etilenoacetal.

Claims

- R EI V I K D I C A Q Õ E S 1?. - Processo de preparação de novos 18-fenilesteróides da série estrano com a fórmula geral:

em que R^ e Rp, independentemente um do outro, representam H ou um radical hidrocarboneto ou em conjunto representam nm radical hidrocarboneto ^-6 ’

R^ representa H ou um radical hidrocarboneto 0χ_4 possuindo opcinnalmente um substituinte oH,

R^ representa OH ou um grupo éster ou eter, ou e» conjunto com R^ representa 0 ou um sistema anelar heterocíclico contendo 0, e a linha a tracejado indica uma ligação dupla, opcionalmente presente, entre os átomos de carbono nas posições 9 e 10 do esqueleto, processo caracterizado por se desproteger um composto correspondente possuindo um grupo cetona protegido na posição 3 s, opcionalmente, na posição 17 do esqueleto esteróide e por, se desejado e se estiver presente, se esterificar ou etereficar o grupo 17Ç)-0H ou se converter o grupo 17-0 num sistema anelar heterocíclico contendo 0.
2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo hidrocarboneto Cn ?, possuindo opcio3 ^2 nal^ente um substituinte 0H e por R^ ser 0H.
3?. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac terizado por ser um grupo alquilo saturado contendo 1 a 3

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Ref: CA/ 0792-243

-15átornos de carbono.
4?. - Processo de acordo co^ as reivindicações 1 a 3, caracterizado por Rn ^{ser lw} grupo alquilo saturado contendo 1 a 3 átomos de carbono·
5-· - Processo de preparação de composições farmacêuticas possuindo actividade interruptora e/ou preventiva da gravidez caracterizado por se associar como ingrediente activo, pelo menos um dos compostos preparados de acordo com a reivindicação 1, com substâncias farmacêuticas auxiliares.