NO770560L - Steroidderivater, samt fremgangsm}te ved fremstilling av disse. - Google Patents
Steroidderivater, samt fremgangsm}te ved fremstilling av disse.Info
- Publication number
- NO770560L NO770560L NO770560A NO770560A NO770560L NO 770560 L NO770560 L NO 770560L NO 770560 A NO770560 A NO 770560A NO 770560 A NO770560 A NO 770560A NO 770560 L NO770560 L NO 770560L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diene
- steroid
- dien
- trien
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 steroid enol ester Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HFJJFVWDQNSUGH-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 4
- XNOGVXAXZQINLI-ZPOLXVRWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 XNOGVXAXZQINLI-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- HIQVDECUIIZANU-ZPOLXVRWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,12,14,15,16-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 HIQVDECUIIZANU-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- LFGPOYRCQQAAEF-YFWFAHHUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 LFGPOYRCQQAAEF-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 4
- HYSDKFPHBHMBJZ-LEKSSAKUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HYSDKFPHBHMBJZ-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- JVQRIUUIJIGHDM-YFWFAHHUSA-N 2-hydroxy-1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 JVQRIUUIJIGHDM-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- DHYMIGDMHYMJAQ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 DHYMIGDMHYMJAQ-BYZMTCBYSA-N 0.000 claims description 3
- WGBUTJCBIKWVDA-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CCC[C@]2(CC[C@@H]11)C)CC2=C1CCC=C2 WGBUTJCBIKWVDA-BDXSIMOUSA-N 0.000 claims description 3
- KNYFHPYFRDKBIT-CEGNMAFCSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KNYFHPYFRDKBIT-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 3
- YXRFQWKNFFQPAQ-LEKSSAKUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 YXRFQWKNFFQPAQ-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- SHHRTQZHYMJFPS-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 SHHRTQZHYMJFPS-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 2
- XMZASOTWFOTBQO-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 XMZASOTWFOTBQO-QXUSFIETSA-N 0.000 claims description 2
- NCULQPYCKPJVEO-CBZIJGRNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC(O)=CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)(C(CC3)=O)[C@@H]3[C@@H]1CC2 NCULQPYCKPJVEO-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 2
- GNHAWRYSMNHFTJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CC2=CC=CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 GNHAWRYSMNHFTJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 claims description 2
- JBFVIKZAURYSRE-KJQYFISQSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 JBFVIKZAURYSRE-KJQYFISQSA-N 0.000 claims description 2
- IGJGDNGVVSKWKG-DXUGQKIESA-N (9s,10r,13r,14r,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H](CC)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 IGJGDNGVVSKWKG-DXUGQKIESA-N 0.000 claims description 2
- LFHJOEACXVPKCX-CEGNMAFCSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 LFHJOEACXVPKCX-CEGNMAFCSA-N 0.000 claims description 2
- ZKTSKPGFWLVJPX-SXYSDOLCSA-N 1-[(9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@](C(=O)C)(O)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 ZKTSKPGFWLVJPX-SXYSDOLCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XOFOOPVNDALPEZ-UXMGNZLBSA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC=1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC=1)C)O XOFOOPVNDALPEZ-UXMGNZLBSA-N 0.000 claims 1
- JWYFBDXKKQXBKW-GCOKGBOCSA-N (5S,8S,9S,10S,13R,14S,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]4CC=CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C JWYFBDXKKQXBKW-GCOKGBOCSA-N 0.000 claims 1
- UPVNJOUINDANKT-UGCZWRCOSA-N (5S,8S,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1CC2)=CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 UPVNJOUINDANKT-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims 1
- MBKYAJNPVNKMIP-IMRIKWHGSA-N (5r,8r,9r,10r,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-2,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MBKYAJNPVNKMIP-IMRIKWHGSA-N 0.000 claims 1
- SHNZTMPRCBXYMT-WZNAKSSCSA-N (5s,8r,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 SHNZTMPRCBXYMT-WZNAKSSCSA-N 0.000 claims 1
- REWRPWNDGYFELW-WZNAKSSCSA-N (5s,8r,9s,10s,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)=CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 REWRPWNDGYFELW-WZNAKSSCSA-N 0.000 claims 1
- FOAWKLBWEPTYCP-GCOKGBOCSA-N (5s,8s,9s,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1CC2)=CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 FOAWKLBWEPTYCP-GCOKGBOCSA-N 0.000 claims 1
- NTDNQJMXFXTZLE-UGCZWRCOSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1CC2)C=CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 NTDNQJMXFXTZLE-UGCZWRCOSA-N 0.000 claims 1
- MHPLORJVSXEWIZ-ZPOLXVRWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-8,9,12,14,15,16-hexahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=CC=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MHPLORJVSXEWIZ-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- BLYDDOAEUXLBIG-ZPOLXVRWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-8,9,12,14,15,16-hexahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=C(O)C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 BLYDDOAEUXLBIG-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UZTMUWPZCPYSEB-PNKHAZJDSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-methyl-1,2,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound OC1=CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@H]2CC1 UZTMUWPZCPYSEB-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 5
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYRTWTNLESKYDS-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 FYRTWTNLESKYDS-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NUPLBTPPIOMJPG-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1C=C2C=CCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 NUPLBTPPIOMJPG-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 2
- GFLFYGQMMWGKMN-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-8,9,11,12,14,15,16,17-octahydro-7h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2C=CC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 GFLFYGQMMWGKMN-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 2
- 150000004865 1,3-dithiolanes Chemical class 0.000 description 2
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical class C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAYJHDFJRHROBJ-CEGNMAFCSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-3,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C=C2C=C(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 NAYJHDFJRHROBJ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 2
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000009971 Walker Carcinoma 256 Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical class OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGOPBSDZCOCOX-IMRIKWHGSA-N (5s,8r,9r,10s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C(O)=CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 WSGOPBSDZCOCOX-IMRIKWHGSA-N 0.000 description 1
- NEOPUPKGVJWORM-RABCQHRBSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-3,10,13-trimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)CC=C(C)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CCC[C@]21C NEOPUPKGVJWORM-RABCQHRBSA-N 0.000 description 1
- NINLAYUXSUKKHW-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 NINLAYUXSUKKHW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- OHBNEDJJNFZTEB-KJQYFISQSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-one Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 OHBNEDJJNFZTEB-KJQYFISQSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNUSHSUUZZSOV-BJMCWZGWSA-N 1-[(5s,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C([C@@H]1CC2)=C(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AZNUSHSUUZZSOV-BJMCWZGWSA-N 0.000 description 1
- KCNMFSIJHPHXSA-NWFSVNAMSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1C(C)=C2C=CCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KCNMFSIJHPHXSA-NWFSVNAMSA-N 0.000 description 1
- GYOXSQSZOOPOEJ-NWFSVNAMSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=C(C)C2=CC=CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 GYOXSQSZOOPOEJ-NWFSVNAMSA-N 0.000 description 1
- FBQJZHYDGWCIDI-TTYLFXKOSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,8,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 FBQJZHYDGWCIDI-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- HLEOOCVGNHLKDT-COOGFRGXSA-N 1-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-8,9,11,12,14,15-hexahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC=CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 HLEOOCVGNHLKDT-COOGFRGXSA-N 0.000 description 1
- MBHGCNGKGXSQOK-YFNVTMOMSA-N 1-[(9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-16-methylidene-2,9,11,12,14,15-hexahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@](C(=O)C)(O)C(=C)C[C@H]33)C)C3=CC=C21 MBHGCNGKGXSQOK-YFNVTMOMSA-N 0.000 description 1
- OZMIMYFQKHRWSW-YFNVTMOMSA-N 1-[(9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-6,10,13-trimethyl-1,2,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@](C(=O)C)(O)CC[C@H]33)C)C3=CC(C)=C21 OZMIMYFQKHRWSW-YFNVTMOMSA-N 0.000 description 1
- UISOUALCHYZTAH-BQEVRZRTSA-N 1-[(9s,10r,13s,14s,17r)-6-chloro-17-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,9,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical compound C1=CCC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@](C(=O)C)(O)CC[C@H]33)C)C3=CC(Cl)=C21 UISOUALCHYZTAH-BQEVRZRTSA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLPXYDNRSRSQC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyl 4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C1CCCC(=O)OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SZLPXYDNRSRSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000158147 Sator Species 0.000 description 1
- FEYKKRYEEWOVTG-CKOZHMEPSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-10,13-dimethyl-16-methylidene-2,3,8,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 FEYKKRYEEWOVTG-CKOZHMEPSA-N 0.000 description 1
- RZXNRBIPXYNKDV-GLVHTUAPSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-[bis(2-chloroethyl)amino]-4-methylbenzoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C=C1C=C2OC(=O)C1=CC=C(C)C(N(CCCl)CCCl)=C1 RZXNRBIPXYNKDV-GLVHTUAPSA-N 0.000 description 1
- CJVQCRDOESKESO-GOKZJXRRSA-N [(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-acetyloxyacetyl)-10,13-dimethyl-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)CC2)C)C(=O)COC(=O)C)C=C1C=C2OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 CJVQCRDOESKESO-GOKZJXRRSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- NINLAYUXSUKKHW-UHFFFAOYSA-N androsta-3,5(6)-dien-17-one Natural products C1=CCCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 NINLAYUXSUKKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007278 cyanoethylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N gonane Chemical group C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CCC[C@H]4[C@@H]3CCC21 UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrbrer nye enolestere av steroider
med antitumorvirkning og fremstilling av disse. Oppfinnelsen vedrbrer også farmasbytiske komposisjoner som inneholder disse forbindelsene og metoder for behandling med disse.
ViSse karboksylsyrer som inneholder en fenylgruppe substituert
med en bis(2-kloretyl)aminogruppe er velkjente antitumormidler.
Ved reaksjon av slike syrer med steroider med lett forestrebare hydroksylgrupper er karboksyisyreestere fremstilt som i tillegg til antitumorvirkningen av syredelen, kan ha verdifulle hormonegen-skaper avledet fra steroiddelen. Slike estere er beskrevet i eksempelvis J. Med. Chem. 11 (1968) 1106, ibid 12 (1969) 810,
ibid 15 (1972) 1158 og U.S. patent 3.732.260.
Alkoholdelen av de ovennevnte estrene har tidligere vært be-grenset til steroider som inneholder hydroksylgrupper bundet
til mettede eller aromatiske karbonatomer.
En tredje og helt forskjellig type steroidestere er enolestere.
Det er kjent at slike estere kan fremstilles ved enolisering
av karbonylgrupper i. steroidene, men,ifblge sbkerens kjennskap,
er ingen slike enolestere kjente som i sin syredel inneholder en alkylerende gruppe som bis(2-kloretyl)aminogruppen, og ingen sådan ester er heller blitt foreslått.
Slike estere har nå blitt fremstilt ifblge sbknaden, og det
er videre funnet at slike enolestere ifblge foreliggende oppfinnelse er meget, aktive mot animalske tumorer. Estrene er også funnet å ha en bemerkelsesverdig lav toksisitet som resulterer i meget fordelaktige terapeutiske indekser.
Avhengig av steroidets natur viser disse forbindelsene også
slike farmakologiske virkninger som avledes fra steroidene selv, dvs. androgene, anaboliske, gestogéne og kortikoide virkninger. Da mange steroider anvendes i forbindelse med behandling av kreftsykdommer, kan steroiddelen av molekylet velges under hensyntagen til den type tumor som skal behandles
Forbindelsene ifblge denne oppfinnelsen er derfor verdifulle
ved behandlingen av tumorer, spesielt sådanne som sitter i or-ganer som er gjenstand for steroidhormoner.
De nye enolesterne av steroider ifolge foreliggende oppfinnelse svarer til den generelle formel I som nedenfor angitt.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har vist virkning ved å inhi-bere veksten av tumorer, f.eks. Ehrlich ascites, Melanoma Har-ding-Pass.ey, Hepatoma AH 130, Lymphocytic leukemia (L 12l0) og
Walker carcinoma 256 ifolge fremgangsmåtene angitt av Cancer Chemotherapy National Service Center (se:'Cancer Chemotherapy Reports, January 1959 and December 1962).
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan anvendes.ved sykdommer
som reagerer på behandling med antitumormidler og med immunosuppressive midler som sådanne eller kombinert med enten faste eller flytende bæremidler eller fortynningsmidler og kan gjbres til-gjengelige i forskjellige mengder i slike farmasøytiske former som f.eks. tabletter, piller, kapsler, pellets, pulvere, sal-
ver, suppositorer, vandige eller ikke-vandige suspensjoner og ikke-vandige losninger.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således nye forbindelser med den generelle formel:
hvor. R"*" er en (3- eller y-halogensubstituert alkylgruppe méd 2-4 karbonatbmer, halogenet er klor eller brom, ;hvor R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere, alkyl, lavere alkoksy og halogen, ;hvor A er en rett hydrokarbonkjede med minst 4 karbonatomer og er mettet eller inneholder en dobbeltbinding. Hbyden 2 hydrogenatomer i A kan erstattes ved lavere alkyl og hbyien 1 av hydrogenatomene som befinner seg på karbonatomet ved siden av en $ -gruppe kan erstattes av en gruppe valgt fra gruppen bestående av amino- eller lavere alkanoylamino, ;hvor X er -0- eller -S-,;hvor k og m er uavhengig valgt fra gruppen bestående av 0 eller én, og k alltid er en når m er 0, ;hvor St er en rest av et steroid med et cyklopentanfenantren^karbon-karbon-skjelett som inneholder opptil maksimalt 40 karbonatomer inklusive substituenter, og karbon-karbon-skjelettet innbefatter en kjede som er en umettet gonankjede med opptil maksimalt 4 dobbeltbindinger idét nevnte steroidrest er bundet til R i 3-stillingen, og stillingen hvor dette steroidet er knyttet til R befinner seg alltid på enden av en olefinisk binding i nevnte gonankjerne, idet nevnte stilling angis ifblge steroidnomenklaturen. Således vil substituenten R i forbindelsen ifblge oppfinnelsen alltid være tilstede i A-ringen i steroidet i 3-stillingen sammen med en dobbeltbinding i en av 2- og 3-stillingene i Å-ringen i steroidet. ;■ Således er St en rest av et steroid,hvori enhver hydroksylgruppe som er tilstede i steroidmolekylet enten er fri, forestret med en representant fra karboksylsyrene, mono-lavere alkyl- ;og mono-fenylfosforsyrer, og uorganiske flerbasiske syrer, eller foretret med en alifatisk eller cykloalifatisk alkohol. Ved forestring med en flerbasisk syre som resulterer i en eller flere syreestere kan slike syreestere ha form av frie syrer eller salter derav. Enhver forestrende eller foretrende gruppe inneholder maksimalt 15 karbnnatnmer. ;Når St som ovenfor definert har hydroksylgrupper i både 16-;og 17-stillingene, kan disse hydroksylgruppene ha form av et 16-,17-acetonid.. ;I foreliggende fremstilling betyr "lavere" at gruppen som det refereres til inneholder 1-4 karbonatomer. ;Den i foreliggende fremstilling anvendte nomenklatur er i overensstemmelse med I.U.P.A.C. 1957 regler for nomenklatur av steroider. Den generelle formel I ng symbolene A, X, R, R^", R 2, St, k og m har ved anvendelse heri den ovenfor angitte betydning . ;Det er foretrukket at halogenatomet i R1 er i P-stilling og;at alkylgruppen i R er etyl , n-propyl eller n-butyl. Forbindelser hvori R"*" er -C^-CI^-Cl er særlig foretrukket.
Gruppen NR"1" er fortrinnsvis i m- eller p-stilling, særlig når k og m er 0, og i p-stilling når k er 1.
2
Det foretrekkes at R er hydrogen eller lavere alkyl.
Når gruppen NR 1 2 er i m-stilling foretrekkes at R 2er i p-stilling og forskjellig fra hydrogen., spesielt når k og m er O.
Når A er substituert med en amino- eller en lavere alkanoylaminogruppe foretrekkes det at m er 0 og at A er en mettet kjede som inneholder 2 karbonatomer.
Det er foretrukket at m er 0.
Når X ér tilstede er den fortrinnsvis oksygen.
Nevnte rest, St, av et steroid som ovenfor nevnt har et karbon-karbon-skjelett, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av karbon-karbon-skjelettene av: 5oc-estr-2-en, 5oc-estr-3-en, estra-3 ,.5-dien, estra-3 ,5 (10)-dien , 5oc-androst-2-en , 5cx-an-drost-3-en, androsta-3,5-dien, 5a-pregn-2-en, 5oc-pregn-3-en, pregna-3,5-dien, pregna-1,3,5-trien, pregna-2 ,4 , 6-trien , pregna-3 ,5 , 7-trien , 19-norpregna-3 , 5 ,9-trien , 17oc-pregna-3 , 5-dien og 17a-pregna-3,5-dien-20-yn.
Blant de ovennevnte karbon-karbon-skjeletter er de folgende særlig foretrukne: karbon-ka.rbon-skj elettene av estra-3 , 5-dien , estra-3 ,5 (10)-dien, 5oc-androst-2-en , 5a-androst-3-en , androsta-3,5-dien, pregna-3,5-dieh og pregna 1,3,5-trien.
De mest foretrukne karbon-karbon-skjeletter er karhon-karbon-skjelettene til estra-3 , 5-dien •, 5a-androst-2-en , androsta-3 , 5-dien , pregna-3,5-dien og pregna-1,3,5-trien.
Foretrukne kjerner for disse typene av steroidrestene er som folger: 3 ,17-dihydroksy-5a-estr-2-en,
3-hydroksy-5a-estr-2-en-17-on, 3 ,17-dihydroksy-5a-estr-3-en,
3-hydroksy-5a-estr-3-eh-17-on, 3 ,17p>-dihydroksyestra-3 , 5-dien , 3-hydroksyestra-3,5-dien-17-on, 3 ,17(3-dihydroksyestra-3 , 5 (lo) -dien ,
3-hydroksyestra-3,5(10)-dien-17-on, 3 ,17-dihydroksy-5oc-androst-2-en ,
3-hydroksy-5a-androst-2-en-l7-<->n, 3 ,17-dihydroksy-5a-androst-3-en, 3-hydroksy-5a-androst-3-en-l7-on, 3 ,17(3-dihydroksyandrosta-3 , 5-dien , 3 ,11(3- ,17p-trihydroksyandrosta-3 , 5-dien , 3-hydroksyandrosta-3,5-dien-17-on,
3-.hydroksy-5a-pregn-2-en-20-on, • 3 ,17-dihydroksy-5oc-pregn-2-en-20-on ,
3-hydroksy-5a-pregn-3-en-20-on, .3,17-dihydroksy-5a-pregn-3-en-20-on,
3,17-dihydroksy-17a-pregna-3,5-dien, 3-hydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3,17-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3 ,lip ,21-trihydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3 ,11(3 ,17 , 21-tetrahydroksypregna-3 , 5-dien-20-on , 3 ,11(3 ,16a , 17 , 21-pentahydroksypregna-3 ,5-dien-20-on , 3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 3,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 3 ,17-dihydroksy-l7a-pregna-3,5-dien-20-yn, 3 ,11(3 ,17 , 21-tetr.ahydroksypregna-l ,3 ,5-trien-20-on , 3 ,11(3 ,16a , 17 ,21-pentahydroksypregna-l, 3 , 5-trien-20-on , 3 ,17 , 21-trihydroksy'pregna-l , 3 ,5-trien-ll , 20-dion , 3,17-dihydroksypregna-2,4,6-trien-20-on, 3 ,17-dihydroksypregna-3 , 5 , 7-trien-20-on og 3-hydroksy-19-norpregna-3,5,9-trien-20-on.
Blant de ovennevnte kjerner er de folgende spesielt foretrukne: 3 ,17[3-T-dihydroksyestra-3 , 5-dien , 3 ,17(3-dihydroksyestra-3 , 5 (10)-dien , 3 ,17(3-dihydroksy-5a-androst-2-en , 3 ,17(3-dihydroksyandrosta-3 , 5-dien , 3 ,11(3 ,17(3-trihydroksyandrosta-3 , 5-dien , 3-hydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3,17-dihydrbksypregna-3,5-dien-20-on, 3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on, 3 ,11(3 ,17 , 21-tetrahydroksypregna-3 , 5-dien-20-on , 3,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-ll, 20-dion, 3 ,11(3 ,17 , 21-tetrahydroksypregna-l ,3 ,5-trien-20-on , 3 ,11(3 ,16a , 17 ,21-pentahydroksypregna-l , 3 ,5-trien-20-on og .3,17,21-trihydroksypregna-l,3,5-trien-ll,20-dion. D.e mest spesielt foretrukne kjerner er: 3 ,17(3-dihydroksyestra-3 , 5-dien , 3 ,17(3-dihydroksy-5a-androst-2-én, 3 ,17(3-dihydroksyandrosta-3 , 5-dien ,
3-hydroksypregna-3,5-dien-20-on,
3,17-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on;og 3 ,11(3 ,17 ,21-tetrahydroksypregna-l ,3 ,5-trien-20-on.
Nevnte steroidrest, St, har nevnte steroidkjerne med en hydroksylgruppe fjernet fra sin 3-stilling, idet nevnte rest, R, er knyttet til nevnte steroidkjerne i denne stilling. Fortrinnsvis er enhver substitusjon som foreligger i karbon-karbon-skjelettene i nevnte steroidkjerne hoyst en trisubstitusjon hvor stillingene i steroidkarbon-karbon-skjelettet som
er valgt fra stillingene i-, 2-^4-, 6-,. 7-, 9-, 16-, 17-,' 18-og 21-stillingene, innbefatter minst en substituent fortrinnsvis va]gt fra gruppen bestående av metyl, etyl, metylen,allyl, etynyl ,
fluor og klor.
Når denne steroidkjernen har sådan videre substitusjon er det særlig foretrukket: at umettede estranskjeletter har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av 17a-etyl., 17a-allyl , 17oc-etynyl og 18-metyl,
at umettede androstanskjeletter har en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av 2-metyl, 4-metyl, 6-metyl, 7a-metyl, 9a-fluor og 17a-metyl,
at umettede pregnan- og norpregnanskjeletter har eri eller flere,
men hbyden tre substituenter valgt fra gruppen bestående av 1,2-me_tylen, 6-fluor, 6-klor , 6-metyl, 9a-fluor, 16-metyl, 16-metylen, 17-metyl og 21-metyl.
Foretrukne steroidrester St er de folgende: Androqenbeslektede når det levende animalske legeme lider av kreftsykdommer som er kjent for å reagere ved behandling med anrogenhbrmoner, fortrinnsvis
17f3-hydroksyestra-3 ,5-dien, 17a-etyl-17|3-hydroksyestra-3 ,5-dien,
l7a-hydroksy-5a-androst-2-en, 17(3-hydroksy-5a-androst-2-en,
5a-androst-2-en-l7-on,
17p-hydroksy-2-metyl-5a-androst-2-en,
17p-hydroksy-4-metyl-5a-androst-3-en,
17(3-hydroksy-6a-metyl-5a-androst-2-en,
17|3-hydroksy-6(3-metyl-5a-androst-2-en, .
17(3-hydroksy-17a-metyl-5a-androst-2-en,
17(3-hydroksyandrosta-3 , 5-dien ,
androsta-3,5-dien-l7-on,
17(3-hydroksy-4-metylandrosta-3,5-dien,
17(3-hydroksy-6-metylandrosta-3,5-dien,
17(3-hydroksy.-17a-metylandrosta-3,5-dien, 17(3-hydroksy-7a,17a-dimetylandrosta-3,5-dien,
9oc-f luor-ll|3 ,17(3-dihydroksy-17a-metylandrosta-3 , 5-dien og
17-hydroksy-l7a-pregna-3,5-dien-rester.
Blant de ovennevnteandrogenbeslektede steroidrestene er de f 6' 1-gende særlig foretrukne: 17(3-hydroksyestra-3,5-dien, 17(3-hydroksy-5oc-androst-2-en,
17(3-hydroksyandrosta-3,5-dien,
17p-hydroksy-17a-metylandrosta-3,5-dien og 9a-f luor-ll(3 ,17(3-dihydroksy'-17a-metylandrosta-3 ,5-rdien-rester.
De folgende androgenbeslektede steroidrester er helt spesielt foretrukne:
17(3-hydroksyestra-3,5-dien,
17p-hydroksy-5a-androst-2-en og
• 17(3—hydroksyandrosta-3 ,5-dien-rester .
Gestoqenbeslektede når det levende animalske legemet lider
av kreftsykdommer som er kjente for å reagere ved behandling med gestogenhormoner, fortrinnsvis: 17aTetynyl-l 7(3-hydroksyestra-3 ,5-dien ,
17a-allyl-17(3-hydroksyestra-3,5-dien,
17oc-etynyl-17(3-hydroksy-18-metylestra-3,5-dien, 17a-etynyl-17(3-hydroksyestra-3 , 5 (10)-dien ,
17-hydroksy-l7a-pregna-3,5-dien-20-yn,
pregnå-3,5-dien-20-on,
17-hydroksypregna-3,5-dien-20-on,
17-hydrok.sy-6-metylpregna-3 , 5-dien-20-on , 17-hydroksy-6-metylpregna-2,4,6-trien-20-on,
6-klor-l7-hydroksypregna-2,4,6-trien-20-on, 17-hydroksy-16-metylenpregna-2',4 ,6-trien-20-on, 6-klor-17-hydroksy-16-metylenpregna-2,4,6-trien-20-on, 17-hydroksy-6-metylpregna-3,5,7-trien-20-on, 6-klor-l7-hydroksypregna-3,5,7-trien-20-on, 17-hydroksy-l6-metylenpregna-3,5,7-trien-20-on', 6-klor-l 7-hydroksy-16-metylenpregna-3 ,5 ,.7-trien-20-on , 17,21-dimetyl-19-norpregna^3,5,9-trien-20-on og 6-klor-l7-hydroksy-la,2a-metylenpregna-3,5,7-trien-20-on-, rester.
Blant de ovenfornevnte gestogenbeslektede steroidrestene er
de folgende særlig foretrukne: 17oc-etyny 1-17(3-hydroksyestra-3 , 5-dien ,
17a-etynyl-17|3-hydroksyestra-3 , 5 (10) -dien , pregna-3,5-dien-20^on og 17-hydroksypregna-3,5-dien-20-on-rester.
Kortikoidbeslektede når det levende animalske legemet lider av kreft- eller autoimmune sykdommer som er kjent for å reagere ved behandling med kortikoidhormoner, fortrinnsvis: 21-hydroksypregna-3,5-dien-20-on, . 11(3 , 21-dihydroksypregna-3 ,5-dien-20-on ,
21-hydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion,
17,21-dihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 11)3 ,17 , 21-trihydroksypregna-3 , 5-dien-20-on ,
9oc—f luor-ll(3 ,17 , 21-trihydroksypregna-3 , 5-dien-20-on , 6-f luor-17|3 ,16a , 17 , 21-tetrahydroksypregna-3 , 5-dien-20-on , 17,?l-dihydroksypregna-l,3,5-trien-ll,20-dion, 11(3 ,17 ,21-trihydroksypregna-l ,3 , 5-trien-20-on , ■ 11(3 ,17 , 21-trihydrdksy-6-metylpregna-l , 3 ,5-trien-20-on , 11(3 ,17 ,21-trihydroksy-16-metylenpregna-l , 3 , 5-trien-20-on , 6-fluor-lip,17,21-trihydroksy-16a-metylpregna-l,3,5-trien-20-on, 6-fluor-ll(3 ,16a ,17 ,21-tetrahydroksypregna-l ,3 ,5-trien-20-on,
9a-f luor-ll(3 ,17 ,21-trihydroksy-16a-metylpregna-l ,3,5--trien-20-on,
9a-f luor-ll("3 ,17 ,21-trihydroksy-16p-metylpregna-l ,3,5--trien-20-on,
9a-f luor-lip ,16a ,17 ,21-tetrahydroksypregna-l ,3,5-trien--20-on,
6,9a-difluor-llp,17,21-trihydroksy-16a-metylpregna-l , 3 , 5-trien-20-on,
6 , 9a-difluor-lip,16a,17,21-tetrahydroksypregna-l,3,5--trien-20-on og
6-fluor-lip,17,21-trihydroksy-16-metylenpregna-l,3,5--t:ILien-20-on-rester .
Blant de ovennevnte kortikoidbeslektede steroidrestene er de folgende spesielt foretrukne: 21-hydroksypregna-3,5-dien-20-on, 17,21-dihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 11(3 ,17 , 21-trihydroksypregna-3 ,5-dien-20-on , 17 , 21-dihydroksypregna-l, 3 , 5-trien-ll , 20r-dion ,
11(3 ,17 ,21-trihydroksypregna-l ,3 , 5-trien-20-on , 9a-f luor-ll(3 ,17 ,21-trihydroksy-16a-metylprégna-l ,3 ,5--trien-20-on,
9a-f luor-ll)3 ,17 , 21-trihydroksy-16(3-metylpregna-l ,3 ,5--trien-2b-on og 9 a-f luor-ll(3 ,16a ,17 ,21-tetrahydroksypregrø -1,3', 5-trien--20-on-rrester.
Særlig foretrukne kortikoidbeslektede steroidrester er de folgende: 21-hydroksypregna-3,5-dien-20-on, 17 ,21-dihydroksypregna-3 ,5-dien-ll , 20-dion'f lip ,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-20-on, 17,21-dihydroksypregna-l,3,5-trien-ll,20-dion og lip ,17 , 21-trihydroksypregna-l ,3 ,5-trien-20-on-rrester . Når en eller flere hydroksylgrupper er knyttet til ikke-ole-finiske karbonatomer.i steroidskjelettet av St, som ovenfor nevnt, dvs. ikke-enoliske hydroksylgrupper, foretrekkes det at slike hydroksylgrupper er forestret eller foretret, spesielt forestret; særlig slike hydroksylgrupper som er anbrakt i en eller flere av 16-, 17- og 21-stillingene foretrekkes å være forestret eller foretret.
i Blant syrer som kan anvendes for å danne estere med en eller flere av nevnte hydroksylgrupper er de folgende foretrukne: alkanomonokarboksylsyrer med hbyden 10ekarbonatomer, slik som eddiksyre, propionsyre, valeriansyre, dimetylpropansyre,. heksansyre, heptansyre, dekansyre og cykloheksankarboksylsyre.
Særlig foretrukket.er lavere alkanmonokarboksylsyrer, som eddiksyre og propionsyre.
Alkandikarboksylsyrer med hbyden 4 karbonatomer som ravsyre.
Aromatiske karboksylsyrer som benzosyre.
Uorganiske sflerbasiske syrer som fosforsyre og svovelsyre.
For å oppnå lipofile estere er de folgende syrer særlig foretrukne: valeriansyre, heksansyre, heptansyre og dekansyre.
For å oppnå hydrofile estere med syreestergrupper er de folgende syrer spesielt foretrukne: ravsyre og fosforsyre.
Blant alkoholer som kan anvendes for å danne etere med en eller flere av nevnte hydroksylgrupper foretrekkes folgende: alifatiske og cykloalifatiske alkoholer som inneholder hbyden 6 karbonatomer som metanol, etanol, cyklopentanol og cyklo-héksanol.
Særlig foretrukne alkoholer blant de ovenfor angitte er metanol og cyklopentanol.
Når St ovenfor inneholder en eller flere hydroksylgrupper forestret med en flerbasisk syre er enhver gjenværende syregruppe eller -grupper fortrinnsvis i form av farmasbytisk fordragelige salter med egnede uorganiske eller organiske kationer, slik som avledet fra de folgende metaller og aminer:
metaller: kalsium, kalium og natrium.
aminer: monoetanolamin, dietanolamin, dimetylaminoetanol, N-metylglukamin, trishydroksymetylmetylamin, morfolin o.l..
i'
I det folgende er det anfort litteraturreferanser med opphoyde,
17
understrekne tall, f.eks. "denne metode er". Tallene hen-viser til litteraturkilder som er anfbrt etter eksemplene.
Fremstillingsmétoder En generell fremgangsmåte (metode I) for fremstilling av forbindelser med struktur I er som folger i
Metode 1
Forbindelse I fremstilles ved å omsette en syre II eller et reaktivt derivat derav og et steroid B som foreligger i ketoformen av forbindelsen St-OH, hvor sistnevnte er alkoholdelen av esteren I.
I det folgende har B samme betydning som ovenfor angitt.
Blant andre metoder for å fremstille forbindelsen med struktur I kan folgende nevnes:
Metode 2
Omsetning av en steroidenolester III og syre II eller et reaktivt derivat derav gir I.
I struktur TII on i det fbl ående betvr Z en renresentant' fnr gruppen bestående av
3 og R betyr en representant
fra gruppen bestående av lavere alkyl, eventuelt substituert med fluor eller klor, og fenyl, eventuelt substituert med alkyl, klor eller brom.
Metode 3
Forbindelse I, hvori k og m er 1, fremstilles ved omsetning av et steroidenolester IV og en forbindelse V eller et reaktivt derivat derav.
I struktur IV og i det folgende betyr R 4en gruppe som sammen med gruppen -HX i forbindelsen V eller et reaktivt derivat derav i ett eller flere trinn kan danne gruppen -A-X-.
Under syntesen av forbindelsene med struktur I ved hver av
de ovennevnte metoder må hver gruppe i de involverte utgangsmaterialer være forenlige med gjeldende metode, eller om nod-vendig være beskyttet ved ett eller flere reaksjonstrinn og
12
overfort til den onskede gruppen —'—. Aktuelle eksempler på grupper som kan beskyttes er hydroksyl- eller karbonylgrupper i steroidet og en aminogruppe i A.
Eksempler på beskyttelsesgrupper for karbonylgrupper i steroidet er ketaler, f.eks. 1,3-dioksolaner, hemitioketaler, f.eks. 1,3-oksatiolaner, og ditioketaler, f.eks. 1, 3-ditiolaner. 1,3-dioksolanderivater kan fremstilles ved behandling av.kar-bonylf orbindelser med etylenglykol i nærvær-av en syrekataly-8
sator,— og karbonylgruppene kan regenereres ved behandling med
9
syrer som saltsyre i aceton—. 1,3-oksatiolaner kan dannes ved syrekatalysert omsetning mellom 2-merkaptoetanol .og karbonyl-forbindelser— og de kan tilbakefores til ketoner ved behandling med syrer som saltsyre i dioksan— eller ved påvirkning av Raney-nikkel—9. 1,3-ditiolaner kan fremstilles ved syrekatalysert omsetning av karbonylforbindelser med etanditiol— og karbonylfunksjonene kan deretter regenereres ved påvirkning 12
av kvikksolv. (II) salter—.
Metodene 1-3 ovenfor er illustrert ved de folgende prosesser
(a - c) :
, r
a Fremgangsmåte ifblge metode 1,karakterisert vedå omsette
i ett eller flere trinn steroid B og syre II eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator eller et anhydrid.
Eksempler på reaktive derivater av syre II er dets anhydrid, blandet anhydrid og syrehalogenid, f.eks. syreklorid.
Egnede, katalysatorer er f.eks. sterke organiske eller uorganiske syrer som arylsulfonsyrer eller perklorsyre. Et egnet anhydrid er f.eks. trifluoreddiksyreanhydrid.
b Fremgangsmåte ifblge metode 2,karakterisert vedå omsette i ett eller flere trinn steroidenolésteren III og syren II
eller et.reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator.
Forbindelsen II er fortrinnsvis i form av den frie syre. Eg-, nede katalysatorer er f.eks. sterke syrer, som perklorsyre eller arylsulfonsyrer, metallsalter, som kvikksblv(II)oksyd—3 eller kombinasjoner av sterke syrer og metallsalter, som en blanding av kvikksblv(II)acetat og svovelsyre—<4>.
Esteren III kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved å omsette steroid B og syren VI eller et reaktivt derivat derav, som dets anhydrid, syrehalogenid eller ester med lavere alke-noler, fortrinnsvis i nærvær av et anhydrid som trifluoreddiksyreanhydrid eller en katalysator, f.eks. en sterk organisk eller uorganisk syre som en arylsulfonsyre eller perklorsyre VI med formelen:
hvori Z og R 3 er som forut definert.
c Fremgangsmåte ifolge metode 3,karakterisert vedå omsette
i ett eller flere trinn steroidenolesteren IV og forbindelsen V eller et reaktivt derivat derav med eller uten en katalysator.
Esteren IV kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved å omsette steroid B og syren VII eller et reaktivt derivat derav som dets anhydrid eller syrehalogenid, fortrinnsvis i nærvær av et anhydrid som trifluoreddiksyreanhydrid, eller en katalysator, f.eks. en sterk organisk eller uorganisk syre som en arylsulfonsyre eller perklorsyre.
Gruppen R 4kan være et alkylhalogenid eller en vinylgruppe.
Eksempler på reaktive derivater av forbindelsen V når R4- er
et alkylhalogenid er ionepar som f.eks. oppnås ved å anvende en ekvivalent eller en katalytisk mengde av et kvaternært am-moniumkation som motion— 5 og metallsalter av f.eks. solv eller
6
et alkalimetall-.
Når R 4er en vinylgruppe er reaksjonen mellom forbindelsene
IV og V av cyanoetyleringstypen— 7 og reaksjonen u-tfores fortrinnsvis i nærvær av en alkalisk katalysator som pyridin eller et alkalimetall.
De folgende eksempler er ment å illustrere, men ikke å begrense omfanget av beskrivelsen, skjont de nevnte forbindelser er av særlig interesse for de tilsiktede formål. Disse forbindelsene er utstyrt med understrekne tall som anvendes i de biolo-giske eksemplene etterpå. De NMR-data som er gitt i eksemplene er oppnådd fra losninger i deutrert kloroform ved anvendelse av et .60 MHz-instrument (Perkin-Elmer R 12).
EKSEMPEL 1
En blanding av 4-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl]-butan-syreanhydrid (82,6 g), 17-acetoksypregn-4-en-3,20-dion (18,6 g) og 4-toluensulfonsyre (3,8 g) oppvarmes ved 100°C under nitro-genatmosfære i 3 timer og helles så i en blanding av pyridin (200 ml) og is (60 g). Etter 3 timer tilsettes 5 M HCl (1000
ml) under kjoling, og losningen ekstraheres med 1:1-blanding av etylacetat/eter (3 x 500 ml). Den organiske fasen vaskes med en: o, 5 M vandig losning av K2CO3og med H20, torkes og inndampes og gir en olje som kromatograferes på kiselgelkolonne ved bruk av toluen/etylacetat (2:1) som elueringsmiddel. Eluatfraksjonen med Rf = 0,5 gir 17-acetoksy-3-[4-(4-N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)butanbyloksy/pregna-3,5-dien-20-on (1), s.p. 151-52°C etter omkrystallisasjon fra eter/heksan.
Strukturen bekreftes NMR, IR og analyse av Cl og N. De karakteristiske signaler i NMR-spektret er som folger: <5 (ppm) 0,67
(s, 3H, H-18), 1,02 (s, sH, H-19), 1,04 og 1,11 (singletter,
3H hver, 2-C0C<H>3), 3,68 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,42 (bred s, 1H, H-6), 5,72 (bred s, 1H, H-4), 6,70 og 7,09 (dubletter med J
9 Hz, 2H hver, aromatisk H).
På hovedsakelig samme måte oppnåes de folgende.. forbindelser fra de tilsvarende utgangsmaterialer. Forbindelsenes strukturere fastslås som ovenfor. 2. 3- (.4- ( 4- (N, N-bis ('2-kloretyl) amino) f enyl) butanoyloksy ] pregna-3,5-dien-20-on, 3. 17(3-acetoksy-3 [4-(N,N-bis ( 2-kloretyl) amino) f enyl)-acetoksy]androsta-3,5-dien, 4. 17[3-acetoksy-3-[3-( 4-(N ,N-bis ( 2-kloretyl) amino) f enoksy)-propanoyloksy]-17a-metylandrosta-3,5-dien, 5. 11(3 ,'17p-diacetoksy-3-[4-(N,N-bis (2-kloretyl) amino) f e-nyltioacetoksy]-9a-fluor-17a-metylandrosta-3,5-dien, 6. 17(3-acetoksy-3- [3- (N,N-bis( 2-klorpropyl) amino) - 4-metyl-benzoyloksyJ-7a,17a-dimetyl-androsta-3,5-dien, 7. 17f3-acetoksy-17a-allyl-3-[5-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)pehtanoyloksy)estra-3,5-dien, 8. 17(3-acetoksy-3- [3- ( 2- (N,N-bis( 2-kloretyl) amino) fenyl-propenoyloksy]-17a-etynyl-18-metylestra-3,5-dien, 9. 21-acetoksy-3-[2-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-2-metyl-propanoyloksy]-6-fluor-ll(3-hydroksy-16a ,17-iso-
propylidendio.ksypregna-3 , 5-dien-20-on ,
10. 3- [4- (4- (N,N-bis.( 2-kloretyl) amino) f enyl) butanoylqksy ]-17(3-propanoyloksyestra^ 3 , 5-dien, 11. 17(3-acetoksy- 3- [4- (4- (N,N-bis( 2-kloretyl) amino) f enyl) - .butanoyloksyJandrosta-3,5-dien 12. ■ 17(3-acetoksy-3-[4-(4-(N,N-bis (2-kloretyl) amino) f enyl)-butanoyloksyjandrost-2-en, 13. 3[(2S)-2-acétoamido-3-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl) propanoyloksy]-17(3-propanoyloksyandrosta- 3 , 5-dien, 14. 17-acetoksy-3-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenylacet-oksyjpregna-3,5-dien-20-on, 15. 17,21-diacetoksy-3-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fe-.
nyl)butanoyloksyJpregna-3,5-dien-ll,20-dion, 16. 17,21-diacetoksy-3-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)butanoyloksy]-pregna-3,5-dien-20-on, og' 17. 21-acetoksy-3-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)-butanoyloksy]-pregna-3,5-dien-20-on.
EKSEMPEL 2
Til en blanding av 3-[n,N-bis(2-kloretyl)amino]-4-metylbenzo-syre (26,2 g) og trifluoreddiksyreanhydrid (21,0 g). settes 17(3-acetoksy-5a-androstan-3-on (16,6 g). Etter 24 timer ved romtem-peratur tilsettes toluen og losningen vaskes med H20, vandig losning av NaHCO^og H20. Torking og inndampning gir en olje som kromatogråferes på en silikagelkolonne under anvendelse av toluen/etylacétat (2:1) som eluent. Eluatfraksj onen med R f = 0,5 gir 17(3-acetoksy-3-[3-(N,N-bis ( 2-kloretyl) amino) -4-metyl-.benzoyloksyjandrost-2-en (1).
Strukturen bekreftes ved NMR, IR og analyse av Cl og N. De ka-mkter istiske signaler i NMR-spektret er folgende: S (ppm) 0,79 og 0,81 (singletter, 3H hver, H-18 og H-19), 2,02 (s, 3H, -C0CH3), 3,42 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 4,63 (bred t, 1H, H-17), 5,18 (bred s, 1H, H-2), 7,27 og 7,78 (dubletter med J = 8, 1H hver, aromatisk H), 7,87 (s, 1H, aromatisk H).
Hovedsakelig på samme måte oppnåes folgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmaterialer. Forbindelsens strukturer bekreftes som ovenfor.
2. 17(3-acetoksy-3-)4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl-butanoyloksy ]-l-7a-etylestra-3 , 5-dien , 3. 3-[3-(N,N-bis(2-kloretyl) amino)- 4-metylbenzoy loksy ] 17(3-metoksyestra-3 , 5-rdien, ,< 4. 17(3-acetoksy-3- [3- (N,N-bis( 2-kloretyl) amino) benzoyloksy]-17a-etylestra-3,5-dien, 5. 3-[5-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)pentanoyloksyj-2-metyl-17(3-propanoyloksyandrost-2-en, 6. 3- [3- (N,N-bis( 2-brometyl) amino)-4-metylbenzoyloksy ]-17(3-heksanoyloksy-4-metylandrost-3-en, 7 . 17(3-acetoksy-3- [3- (N,N-bis ( 2-kloretyl) amino) - 4-metyl-benzoyloksy J17a-etynylestra-3,5(10)-dien, 8. 3-[3-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-4-metylbenzoyloksy]-21-cyklopentyloksypregha-3,5-dien-20-ori, - 9. 3-|_3-( 4-(N ,N-bis ( 2-kloretyl) amino) f enoksy) propanoyloksy]-17,21-dipropanoyloksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 10. 11(3 ,17 , 21-tr iacetoksy-3-[4-(N,N-bis ( 2-kloretyl) amino)-fenylacetoksy)-pregna-3,5-dien-20-on, 11. , 17-acetoksy-3-[3-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-4-metylben-zoyloksy ]-pregna- 3 , 5-dien- 20-on , og 12. 17-acetoksy- 3- [4-klor- 3- (N, N-bis- ( 2-kl or etyl) amino) ben-zoyloksy ]-pr egna-3 , 5-dien-20-on.
E KSEMPEL 3
En blanding av 17-acetoksy-16-metylenpregna-4,6-dien-20-on (19,1
g), 3-[n?N-bis(2-kloretyl)amino]-4-metylbenzoylklorid (24,4 g) . og pyridin (80 ml) oppvarmes ved 50°C i 4 timer. Etter kjoling
helles reaksjonsblandingen i isvann og losningen ekstraheres med en 1:1 blanding og toluen/etylacetat (3 x 100 ml). De sammen-slåtte ekstrakter vaskes med 2 M HC1, f^O, vandig losning av NaHCO^og H20, torkes og inndampes og gir en olje som kromatograferes på en kiselgelkolonne ved bruk av toluen/etylacetat 2:1 som eluent. Eluatfraksjonen Rf = 0,5 gir 17-acetoksy-3-[3-(N,N-bis ( 2-kloretyl) amino- 4-metylbenzoyloksy ]-16-metylenpregna- 3 , 5 ,7-trien-20-on (1)..
Strukturen ble fastslått ved NMR, IR og analyse av Cl og N. De karakteristiske signaler i NMR-spektret er folgende: . 5 (ppm) 0,76 (s, 3H, H-18), 1,12 (s, 3H, H-19), 2,05 og 2,15 (singletter, 3H hver, 2-COCH3) , 3,43 (s, 8H, 2-CH2CH2Cl), 5,35 - 6,30 (bred s, 5H, H-4 + H-6 + H-7 + CK2- 16) , 7,27 og 7,77 (dubletter med J = 8, 1H hver, aromatisk H), 7,85 (s, 1H, aromatisk H). Hovedsakelig på samme måte oppnåes de folgende forbindelser fra de tilsvarende utgangsmaterialer. Forbindelsenes strukturer fastslåes som ovenfor.
i
2. 17-benzoyloksy-3-[4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl-acetoksy j-6-metylpregna- 3,5, 7-tr ien-. 20-on, 3. 17-acétoksy-6-klor-3-[4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)-fenyl)butanoyloksy]-la,2a-metylenpregna-3,5,7-trien-20-on, 4 . 11(3 ,17 , 21-triacetoksy-3- [3- (N,N-bis ( 2-klorpropyl)amino)-4-metylbenzoyloksy]-9a-f luor-16(3-metylpregna-l, 3 , 5-trien-20-on, 5. 17 , 21-d.iacetoksy-3- [4- (N,N-bis( 2-kloretyl)amino) fenyl-tioacetoksy]pregna-1,3,5-trien-ll,20-dion,
' 6. 11(3-,17, 21-triacetoksy-3-[4- (N,N-bis.(2-kloretyl)amino)-fenyl)butanoyloksy]pregna-1,3,5-trien-20-on, 7 . 11(3 ,17 , 21-triacetoksy-3- [3- (N,N-bis ( 2-brometyl) amino) -
4-metyl-benzoyloksy]- 9a-f luor-16a-metylpregna-l, 3 , 5-tr ien-20-on., 8. 11(3 , 21-diacetoksy-3- [3- ( 2-N,N-bis( 2-kloretyl) amino) fe-ny1)propenoyloksy]-9a- fluor-16a,17-i sopropylidendioksy-pregna-1,3,5-trien-20-on. 9. 3-L4-(4-(N,N-bis(2-kloretyl)amino)fenyl)butanoyloksy]-
androsta-3. 5-dien-17(3-f osf at, og r /bis-10. 3- L3- (N,N- ( 2-kloretyl) amino) -4-metylbenzoyloksyJ-an-dro sta-3 , 5-dien-17(3-fos fat.
EKSEMPEL 4
Dette eksempel illustrerer virkningen av forbindelsene med den generelle formel I ved inhibering av veksten av tumorer.
LD 50 er den dose som forårsaker en 50% dodelighet av dyrene?og ED 50 er den dosen som forårsaker en 50%'ig reduksjon av tumo-rens storrelse.
Fra de folgende data fremgår det at forbindelsene har en meget lav toksisitét, og at de terapeutiske indekser (T.I.), dvs. forholdene LD50/ED50 er meget hoye.
Den eksperimentelle utforelse er i overensstemmelse med de fast-satte standarder av CCNSC (Cancer Chemotherapy Reports, January 1959 and December 1962).
Visse av resultatene som er oppnådd oppgis i tabellene 1 og 2 nedenfor. Forbindelsene er navngitt ved en nummerkode, a:b, hvor a betyr eksemplet, hvor fremstillingen av nevnte forbin-deise er beskrevet, og b refererer til rekkefolgen av forbindelsene som er fremstilt ifolge dette eksempel. Forbindelse 1:2 ér således den andre forbindelsen som er fremstilt ifolge eksempel 1. De systematiske navnene til forbindelsene er angitt i eksemplene.
Dette eksemplet viser at de nye forbindelsene er anvendelige for å påvirke og undertrykke veksten av tumorer og i noen tilfeller også forårsake en fullstendig stans av tumorer og kan derfor anvendes ved behandling av levende dyrelegemer som lider av sykdommer som.reagerer ved behandling med antikreftmidler og med immunosuppressive midler.
Tabell 1. Walker carcinosarcoma 256
Eksperimentdyr:Sprague-Dawley-rotter.
Påsatt tumor: Tumor stykker på 2-4 mm diameter, subkutant. Terapi: Daglig peroral administrasjon i 5 dogn, begynte på
dognet etter implantasjon.
Avslutning: Dyrene ble avlivet den niende dagen.
Vurdering: Vekten av tumorene hos forsoksdyrene - sammenlignes
med den hos kontrolldyr.
Preliminære resultater:
De folgende ytterligere forbindelsene viser antitumorvirkningen i den foregående test: 1:3 - 1:9, 2:1, 2:3 - 2:11 og 3:11 -3:8.
Tabell 2. Hepatoma AH 130 F orsoksdyr: Sprague-Dawley-rotter
Påsatt tumor: 5 x 10 tumorceller i.p.
Terapi: En injeksjon i.p. dagen etter implantasjon. i Avslutning: Dyrene ble avlivet den åttende dagen. Vurdering: Vekten av tumorer hos forsoksdyr sammenlignes med
den for kontrolldyr.
Forelopiqe resultater:
Folgende ytterligere forbindelser viser antitumoraktivitet i de forgående forsok: 1:1, 1:8 1:10, 1:13, 1:.15 1:17, 2:9 - 2:10 og 3:5 - 3:10.
Tabell 3. Ehrlic h ascites tumor, ELD hyperdiploid
(46 kromosomer)
For soksdyr : SPF NMRI-mus .
Påsatt tumor: 2 x 10 6 tumorceller i.p.
Terapi: En injeksjon i.p. dagen etter implantasjon. Avslutning: Dyrene ble avlivet den åttende dagen.
Vurder ing: Vekten av forsøksdyrenes tumorer sammenlignes med.
med den hos kontrolldyr.
Resultat:
De folgende videre forbindelser viser antitumorvirkning i det foregående, forsok: 1:2 - 1:6, 1:14 - 1:17, 2:1 - 2:5, 3:1 - 3:3 og 3:9 - 3:10.
EKSEMPEL 5
Dette eksempel viser at forbindelser ifolge foreliggende oppfinnelse ennå viser denne aktiviteten når de er avledet fra et
f steroid med hormonaktivitet.
Mange typer tumorer i levende dyrelegemer, f.eks. brystkreft, prostatakreft og leukemi, reagerer på hormonbehandling. Det. er derfor en verdifull egenskap ved de nye forbindelsene at steroiddelen i molekylet kan velges med henblikk på den type tumor som skal behandles.
Den androqene virkningen, som nedenfor beskrevet, bestemmes ved etablerte metoder (se f.eks. Dorfman, R: Methods in Hormone Re-search, bind II, Acad. Press, New York og London 1962, side 275).
Eksperimentalle metoder.
Den androgene virkning undersokes i kastrerte hanrotter. 2 uker etter kastreringen får dyrene én gang daglig injeksjon av forbindelsen i 7 dager. Vekten av den ventrale prostata bestemmes på den åttende dagen.
I forelopige eksperimenter viser forbindelsene 1:3, 1:11 og 1:12 en betraktelig virkning både etter subkutan og, intraperitoneal administrering.
Tymolytisk aktivitet:
I forelopige eksperimenter ved undersokeise av den tymolytiske virkning ifolge A.C. Hilger, Endocrine Bioassay Data, del IV, Issue 2, mai 1968 (assay 8) ble forbindelsene 1:15/ 1:16 og 1:17 funnet å ha en betydelig virkning.
P roqestional virkning:
De progestionale virkninger av forbindelsene 1:1, 1:2,1:14, 2:2 og 2:11 ble undersokt i Clauberg-forsoket ved å bruke hovedmetodikken som er beskrevet av Elton og Edgreh (Endocri-nology 63 (1958) 464) og anvendeMcPhails standardskala (J. Physiol., London, 8 (1934) 145).
Forelopige' eksperimenter viser at forbindelsene besitter en
1
betydelig virkning.
Referanser:,
1. McOmie, J.F.W. Protective Groups in Organic Chemistry.
Plenum Press, London 1973.
2. Djerassi, C. Steroid Reactions. Holden-Day, SanFran-cisco 1963, chapter 1,. 3. Hermann, W.O., Baum, E., and Haehnel, W. German Pat. 654,282 (1937). 4. Toussaint, W.J. and MacDowell, L.G. U.S. Pat. 2.299.862
(1942); Adelman, R.L. J. Org. Chem. 14 (1949) 1057.
'5. Brandstrom, A. Preparative Ion Pair Extraction.
Apotekarsicieteten/Hassle Lakemedel, Sweden 1974, s. 109. -
6. Sandler, S.R. and Karo, W. Organic Functional Group Pre-parations. Academic Press, New York 1971, s. 25 2. 7.. Bruson, H.A. in Adams, R. (Ed.) . Organic Reactions, bind
■ V (1949) 79. 8. Sulzbacher, M., Bergmann, E.D., and Pariser, E.R. J. Amer.
Chem. Soc. 70 (1948) 28 27. 9. Rosenkranzj G.J., Pataki, J., and Djerassi, C. J. Org.
Chem. 17 (1952) 290.
10. Fiser, L.F. J. Amer.Chem. Soc. 76 (1954) 1945.
1-1. Mazur, R.H. and Brown, E.A. J. Amer. Chem. Soc. 71 (1955)
6670.
12. Corey, E.J. and Mitra, R.B. J. Amer. Chem. Soc. 84
(1962) 2938.
13. Wunsch, E. in Muller E. (Ed.). Methoden der organischen
Chemie (Houben-Weyl), bind XV/1, s. 47.
14. Levin, Y., Berger, A., and Katchalski, E. Biochem. J.
63 (1956) 308.. 15. Baer, E., Maurukas, J., and Russell, M. J. Amer. Chem.
Soc. 2i (1952) 152.
16. Haas, H.J. Chem. Ber. 94 (1961)' 2442.
17. Corey, E.J. and Venkateswarlu, A. J. Amer. Chem. Soc.
94 (1972) 6190. 18. Corey, E.J. and Bock, M.G. Tetrahedron Letters 38 (1975) 3269.
Claims (15)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en ny forbindelse
med den generelle formel
hvor R"V er en (3- eller Y"hal.°nensut)Stituert alkylgruppe med 2 til 4 karbonatomer, hvor halogenet er klor eller brom;
hvor R 2 er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;
hvor A er. en rett hydrokarbonkjede med maksimalt 4 kar
bonatomer og er mettet eller inneholder en dobbeltbinding, hvorved maksimalt .2 hydrogenatomer av A er erstattet med lavere alkyl og i. hbyden 1 av de hydrogenatomene som er knyttet til karbonatomene med en -gruppe er erstattet med en amino- eller lavere alkanoylaminogruppe;
hvor X er -0- eller -S-;
hvor k og m uavhengig er null eller en, hvorved k alltid er en når m er en;
hvor St er resten av et steroid med et cyklopentanofenantren-karbon-karbon-skjelett som inneholder maksimalt 40 karbonatomer innbefattet substituenter, hvorved nevnte karkon-kar bon- skj elett innbefatter en kjede som er en umettet gonankjede med maksimalt 4-dobbelte bindinger, hvorved nevnte steroidskjelett er knyttet til R i sin 3-stilling, hvorved nevnte stilling der steroidet er knyttet til R. alltid befinner seg ved enden av en olefinisk binding av nevnte gonankjerne og identifiseres ifolge steroid-nomenklatur,
karakterisert ved at man
a) omsetter et steroid B, som er ketoformen av forbindelsen St-CH , hvorved den sistnevnte utgjor alkaholdelen av den 'briskede
esteren, og en syre med den generelle formel
12
hvor A, X, R- , R , k og m har ovenfor angitte betydning, /eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av et an-
hydrid, som trifluoreddiksyreanhydrid, eller en katalysator, eksempelvis en sterk organisk eller uorganisk syre, slik som en arylsulfonsyre eller perklorsyre, hvorved omtfintlige grupper i B og II, om nb dv endig, er beskyttet under ovenstående reaksjon; og siden omdannes til de onskede grupper:eller b) omsetter en steroidenolester med den generelle, formel:
hvor St har ovenfor angitte betydning.,
Z er_^_ eller -S- , og
3 •
R er lavere alkyl, eventuelt substituert med fluor eller klor, eller fenyl, eventuelt substituert med alkyl, klor eller brom,
og en syre med den generelle formel:
12
hvor A, X, R , R , k og m har ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk organisk eller uorganisk syre, som en arylsulfonsyre eller perklorsyre, et metallsalt, som
. kvikksblv(II)oksyd eller en kombinasjon av en sterk syre og og et metallsalt, som en blanding av kvikksb lv(II)acetat og svovelsyre; hvorved bmtfintlige grupper i II og III, hvis nbdvendig, er beskyttet under ovenstående reaksjon og siden omdannes til onskede grupper; eller'c) når m er én omsetter en steroidenolester. med den generelle formel
hvor St har ovenfor angitte betydning, og R 4 er en gruppe som sammen med gruppen HX- i forbindel
sen V nedenfor eller et reaktivt derivat derav, i ett eller flere trinn kan danne gruppen -A-X-, hvorved A og X har foran angitte betydning,
og en forbindelse med den generelle formel
12
hvor X, R og R har foran angitte betydninger,
der et reaktivt derivat derav med eller uten katalysator, eksempelvis et kvaternært ammoniumsalt, som et tetråbutylammonium-salt, eller en base, som pyridin, eller et alkalimetall,. for dannelse av den onskede forbindelser; hvorved bmtfintlige grupper i IV og V, hvis nbdvendig, er beskyttet under ovenstående reaksjon og siden omdannes til de onskede grupper.
2. Fremgangsmåte ifblge krav 1, trinn c), ka r a k t e-
4 r i s e r t ved at R er en halogenalkyl- eller en vinylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifblge krav 2, karakterisert ved at R er en halogenalkylgruppe og forbindelsen V foreligger i form av et ionepar, eksempelvis med et kvaternært
ammoniumion som motion, eller i form av et metallsalt, eksempelvis av et alkalimetall ellér av sblv..
4. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at R 4 er en vinylgruppe og forbindelsen V foreligger i fri form; hvorved reaksjonenfortrinnsvis utfores i nærvær av
i en base, eksempelvis pyridin eller et alkalimetall.
5. Fremgangsmåte ifolge ett åv kravene 1-4, karakterisert ved at nevnte rest, St, av et steroid har et karbon-karbon-skjelett valgt blant skjelettene av 5a-estr-2-en, 5a-estr-3-en, estra-3,5-dien, estra-3,5(10)-dien, 5a-androst-2-en, 5a-androst-3-en, androsta-3,5-dien, 5a-pregn-2-en, 5a —pregn-3-en, pregna-3,5-dien,.pregna-1,3,5-trien, pregna-2,4,6-trien, pregna-3,5,7-trien, 19-norpregna-3,5,9-trien, 17a-pregna-3,5-dien og 17a-pregna-3,5-dien-20-yn,
hvor en eventuell hydroksylgruppe i tilslutning til ikke-ole-finiske karbonatomer i steroidskjelettet av St, dvs. ikke-enoliske hydroksylgrupper, kan være forstret med en syre valgt fra alkanmonokarboksylsyrer med maksimalt 10 karbonatomer, alkandikarboksylsyrer med maksimalt 4 karbonatomer, aromatiske karb-oksyl syrer med maksimalt 10 karbonatomer og uorganiske f ler ba-siske syrer, og hvorved en eller flere av de gjenværende frie syregruppene av nevnte flerbasiske syrer foreligger i fri form eller et salt derav med et farmasoytisk fordragelig organisk eller uorganisk kation eller foretret med en alkohol valgt blant alifa.tiske og cykloalifatiske alkoholer med maksimalt 6 karbonatomer .
6. Fremgangsmåte ifolge krav 5, karakterisert ved at nevnte steroidrest har en kjerne valgt blant kjernene av:
3,17-dihydroksy-5a-estr-2-en,
.3-hydroksy-5a-estr-2-en-17-on
3,17-dihydroksy-5a-estr-3-en,
3-hydroksy-5a-estr-3-en-17-on,
3 ,17(3-dihydroksyestra-3 , 5-dien,
3-hydroksyestra-3,5-dien-17-on,
3 ,17(3-dihydroksyestra-3 ,5 (10)-dien ,
3-hydroksyestra-3,5(10)-dien-17-on,
3,17-dihydroksy-5a-androst-2-en,
3-hydroksy-5a-androst-2-en-17-on,
3,17-dihydroksy-5a-androst-3-en,
3-hydroksy-5a-androst-3-en-17-on,
3,17(3-dihydroksyandrosta-3 ,5-dien.,
3 ,11(3 ,17(3-trihydroksyandrosta-3 , 5-dien ,
3-hydroksyandrosta-3,5-dien-17-on,
3-hydroksy-5a-pregn-2-en-20-on,
3,17-dihydroksy-5a-pregn-2-en-20-on,
3-hydroksy-5a-pregn-3-en-20-on,
3,17-dihydroksy-5a-pregn-3-en-20-on,
3,17-dihydroksy-17a-pregna-3,5-dien,
3-hydroksypregna-3,5-dien-20-on,
3,17-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on
3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on,
3 ,1] (3 , 21-tr ihydroksypregna- 3 ,5-dien- 20-on,
3 ,11(3 ,17 , 21-tetrahydroksypregna-3 , 5-dien-20-on, ,3 ,11(3 ,1.6a , 17 , 21-pentahydroksypr egna-3 , 5-dien-20-on, 3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion,
3,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion, 3,17-dihydroksy-17a-pregna-3,5-dien-2o-yn,
3 ,11(3 ,17 , 21-tetrahydroksypregna-l, 3 ,5-trien-20-on, 3,lip,16a,17,21-pentahydroksypregna-1,3,5-trien-20-on,
3,17-21-trihydroksypregna-1,3,5-trien-ll,20-dion,
3 ,17-dihydroksypregna- 2,4, 6-tr ien- 20-on,-,
3,17-dihydroksypregna-3,5,7-trien-20-on og
3-hydroksy-19-norpregna-3,5,9-trien-20-on,
og hvorved nevnte steroidrest, St, har nevnte steroidkjerne med en hydroksylgruppe fjernet fra 3-stillingen, hvorved nevnte rest, R, er knyttet til nevnte steroidkjerne i nevnte stilling.
7. Fremgangsmåte ifolge krav 6, karakterisert ved åt eventuell ytterligere substitusjon i karbon-karbon-skjelettet av nevnte steroidkjerne er hoyst trisubstitusjon,
der stillingene av steroid-karbon-karbon-skjelettet som er substituert er valgt blant 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 16-, 17-, 18- og 21-stillingene, hvor substitusjonen i forekommende tilfelle omfat-ter minst en substituent valgt blant metyl, etyl, metylen, allyl, etynyl, fluor og klor.
8. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at R1 er en (3-halogensubstituert alkylgruppe valgt blant (3-halogensubstituert etyl, n-propyl. og n-butyl;
2
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl,
hvor m er null;
hvor gruppen -NR2 er i m- eller p-stilling når k er null og. i p-stilling når k er en;
hvor R 2 når gruppen -NR 12 er i m-stilling er i p-stilling; og hvor A når den er substituert med en amino- eller lavere alkanoylaminogruppe dannes av en mettet hydrokarbonkjede som inneholder to karbonatomer.
.9. Fremgangsmåte ifolge krav 8, karakterisert ved at R1 er (3-kloretyl.
10. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-9, karakterisert ved at nevnte steroidkjerne velges blant kjernene av:
3 ,17(3-dihydroksyestra- 3 , 5-dien,
3 ,17(3-dihydroksy-5a-androst-2-en,
3 ,17(3-dihydroksyandrosta-3 , 5-dien og
3,11(3 ;17(3-trihydroksyandrosta-3, 5-dien, "
hvorved eventuell ytterligere substitusjon i karbon-karbon-skje-1 ett et av nevnte steroidkj erne er basert på substitusjon i noen av 9- og 17-stillingene og med substituenter som er metyl eller fluor .
11. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1.-9, karakterisert ved at nevnte steroidkjerne er valgt fra kjernene av:
3 ,17(3-dihydroksyestra- 3 , 5-dien,
3 ,17(3-dihydroksyestra- 3 , 5 (10)-dien , 3-hydroksypregna-3,5-dien-20-on og 3,17-hydroksypregna-3,5-dien-20-on,
hvorved eventuell ytterligere substitusjon i karbon-karbon-skjelettet av nevnte steroidkjerne er basert på substitusjon i noen av 6- og 17-stillingene og med substituentene valgt blant metyl, etynyl og klor ....
12. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-9, karakterisert ved at nevnte steroidkjerne er valgt fra kjernene av:
3,21-dihydroksypregna-3,5-dien-20-on,
3, 11(3-17 , 21-tetrahydr oksypregna- 3 , 5-dien- 20-on, 3,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion,
3 ,11(3 ,17 , 21^tetrahydroksypregna-l, 3 , 5-trien- 20-on, 3,lip,16al7,21-pentarl ydroksypregna-1,3,5-trien-20-on og 3,17,21-trihydroksypregna-1,3,5-trien-ll,20-dion,
hvorved eventuell ytterligere substitusjon i karbon-karbon-skjelettet av nevnte steroidkjerne er basert på substitusjon i noen av 9- og 16-stillingene og med substituenter valgt blant metyl og fluor.
13., Fremgangsmåte ifolge krav 10, karakterisert ved at nevnte steroidrest, St, er valgt blant restene av:
17p-hydroksyestra-3,5-dien,
17p-hydroksy-5a-androst-2-en, j 17p-hydroksyandrosta-3,5-dien,
17p-hydroksy-17a-metylandrosta-3,5-dien og
9Q-fluor-lip,17p-dihydroksy-17a-metylandrosta-3,5-dien.
14. Fremgangsmåte ifolge krav 11, karakterisert . ved at nevnte steroidrest, St, er valgt blant restene av:
17cr-etynyl-17p-hydroksyestra- 3 , 5-dien,
17a-etynyl-17p-hydroksyestra-3,5(10)-dien,
pregna-3,5-dien-20-on og
17-hydroksypregna-3,5-dien-20-on.
15. Fremgangsmåte ifolge krav 12, karakterisert ved at nevnte steroidrest, St, er valgt blant restene av:
21-hydroksypregna-3,5-dien-20-on,
17,21-dihydroksypregna-3,5-dien-ll,20-dion,
lip,17,21-trihydroksypregna-3,5-dien-20-on,
17,21-dihydroksypregna-1,3,5-trien-ll,20-dion, lip,17,21-trihydroksypregna-1,3,5-trien-20-on,
9a-f luor-lip , 17 , 21-tr ihydroksy-16oc-metylpregna-l, 3 , 5-trien-20-on,
9a-f luor-.llp ,17 , 21-trihydroksy-16p-metylpregna-l, 3 , 5-trien-20-on og
9a-f luor-lip , 16a., 17 , 21-tetrahydroksypregna-l, 3 ,.5-trien-20-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB6512/76A GB1527161A (en) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Enol esters of steroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770560L true NO770560L (no) | 1977-08-22 |
Family
ID=9815869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770560A NO770560L (no) | 1976-02-19 | 1977-02-18 | Steroidderivater, samt fremgangsm}te ved fremstilling av disse. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150126A (no) |
| JP (1) | JPS52100458A (no) |
| AT (1) | AT358200B (no) |
| AU (1) | AU511532B2 (no) |
| BE (1) | BE851649A (no) |
| CA (1) | CA1087167A (no) |
| DE (1) | DE2707121A1 (no) |
| DK (1) | DK71977A (no) |
| ES (1) | ES456057A1 (no) |
| FI (1) | FI57114C (no) |
| FR (1) | FR2341594A1 (no) |
| GB (1) | GB1527161A (no) |
| HU (1) | HU176558B (no) |
| LU (1) | LU76795A1 (no) |
| NL (1) | NL7701585A (no) |
| NO (1) | NO770560L (no) |
| NZ (1) | NZ183376A (no) |
| SE (1) | SE7700170L (no) |
| SU (1) | SU828970A3 (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| US4260736A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-07 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Steroid hormone-antitumor derivatives |
| US4512986A (en) * | 1983-07-26 | 1985-04-23 | Research Triangle Institute | Progrestationally active steroids |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
| GB9003939D0 (en) * | 1990-02-21 | 1990-04-18 | Imperial College | Sulphatase inhibitors |
| WO1992003465A1 (de) * | 1990-08-18 | 1992-03-05 | Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen | 20-METHYL-5,7-PREGNADIEN-3β,21-DIOL-DERIVATIVE |
| GB9118465D0 (en) * | 1991-08-29 | 1991-10-16 | Imperial College | Steroid sulphatase inhibitors |
| GB0304927D0 (en) | 2003-03-04 | 2003-04-09 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the production of tibolone |
| AU2016286205B8 (en) * | 2015-06-29 | 2020-04-16 | Energonbio Technologies S.A. | Esters of steroidal lactam and bis(2-chloroethyl) aminophenoxy propanoic acid derivatives |
-
1976
- 1976-02-19 GB GB6512/76A patent/GB1527161A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-01-10 SE SE7700170A patent/SE7700170L/ not_active Application Discontinuation
- 1977-01-17 US US05/760,151 patent/US4150126A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-28 FI FI770296A patent/FI57114C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-02-09 AU AU22091/77A patent/AU511532B2/en not_active Expired
- 1977-02-14 SU SU772451700A patent/SU828970A3/ru active
- 1977-02-15 NL NL7701585A patent/NL7701585A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-17 CA CA271,963A patent/CA1087167A/en not_active Expired
- 1977-02-17 HU HU77LE801A patent/HU176558B/hu unknown
- 1977-02-17 LU LU76795A patent/LU76795A1/xx unknown
- 1977-02-18 AT AT111977A patent/AT358200B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-18 NO NO770560A patent/NO770560L/no unknown
- 1977-02-18 ES ES456057A patent/ES456057A1/es not_active Expired
- 1977-02-18 NZ NZ183376A patent/NZ183376A/xx unknown
- 1977-02-18 DK DK71977A patent/DK71977A/da unknown
- 1977-02-18 DE DE19772707121 patent/DE2707121A1/de not_active Withdrawn
- 1977-02-18 JP JP1633477A patent/JPS52100458A/ja active Pending
- 1977-02-21 FR FR7704960A patent/FR2341594A1/fr active Granted
- 1977-02-21 BE BE175104A patent/BE851649A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE851649A (fr) | 1977-08-22 |
| LU76795A1 (no) | 1978-10-18 |
| FR2341594B1 (no) | 1980-09-19 |
| SU828970A3 (ru) | 1981-05-07 |
| US4150126A (en) | 1979-04-17 |
| NZ183376A (en) | 1980-04-28 |
| FI770296A (no) | 1977-08-20 |
| AU2209177A (en) | 1978-08-17 |
| FI57114C (fi) | 1980-06-10 |
| ATA111977A (de) | 1980-01-15 |
| ES456057A1 (es) | 1978-06-01 |
| CA1087167A (en) | 1980-10-07 |
| SE7700170L (sv) | 1977-08-20 |
| AU511532B2 (en) | 1980-08-21 |
| DE2707121A1 (de) | 1977-09-01 |
| AT358200B (de) | 1980-08-25 |
| FI57114B (fi) | 1980-02-29 |
| HU176558B (en) | 1981-03-28 |
| JPS52100458A (en) | 1977-08-23 |
| FR2341594A1 (fr) | 1977-09-16 |
| GB1527161A (en) | 1978-10-04 |
| NL7701585A (nl) | 1977-08-23 |
| DK71977A (da) | 1977-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2130516C (en) | New 11-benzaldoxime-estradiene derivatives, processes for their production and pharmaceuticals containing these substances | |
| EP0422100B1 (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| AU779743B2 (en) | Steroid compounds with a C17-alkyl side chain and an aromatic A-ring for use in therapy | |
| CA2522784C (en) | Antiandrogens with marginal agonist activity and methods of use | |
| DK162101B (da) | 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler | |
| CA2130515C (en) | New 11-benzaldoxime-17.beta.-methoxy-17.alpha.-methoxymethylestradiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing these substances | |
| NO770560L (no) | Steroidderivater, samt fremgangsm}te ved fremstilling av disse. | |
| NO317879B1 (no) | Androgene steroidforbindelser,fremgangsmate for fremstilling av samme,farmasoytisk innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament | |
| US2759951A (en) | Cyclopentanophenanthrene derivatives and compounds | |
| DK165880B (da) | Androstan-17beta-carboxylsyreestere, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| US5866558A (en) | 6-alkynyl steroids | |
| NO791142L (no) | Corticosteroid antiinflammatoriske midler | |
| KANEKO et al. | Synthesis and Structure-Activity Relationships of 7α-Alkylthioandrostanes | |
| US3032469A (en) | Long acting steroid compounds | |
| US3773758A (en) | 7alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid ypsilon-lactone and related compounds | |
| US2744108A (en) | 3-ethylene mercaptoles of 11-oxygenated derivatives of 17, 21-dihydroxy-4-pregnene-3, 20-diones | |
| US3167547A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 19-nor, 3-keto androstanes | |
| US3465011A (en) | 11-oxygenated-8-iso steroids | |
| US3484464A (en) | Novel 19-nor-9-isosteroids | |
| US3553211A (en) | Quaternary ammonium steroids | |
| US3499081A (en) | 9-chloroprogestational agents | |
| US3518255A (en) | Acetalic ethers of estra-1,3,5(10)-trienes and process for their preparation | |
| US3054809A (en) | 1-cyano-androstanes | |
| US3629299A (en) | 1alpha 3-di lower alkoxy - 21 - carlio-lower alkoxy-pregna - 3 5 - diene and process for the production thereof | |
| US3158607A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 2-methyl, 3-keto androstanes |