DK162101B - 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler - Google Patents

11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK162101B
DK162101B DK387187A DK387187A DK162101B DK 162101 B DK162101 B DK 162101B DK 387187 A DK387187 A DK 387187A DK 387187 A DK387187 A DK 387187A DK 162101 B DK162101 B DK 162101B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compounds
hydrogen atom
isopropenylphenyl
atom
Prior art date
Application number
DK387187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK387187D0 (da
DK387187A (da
DK162101C (da
Inventor
Eckhard Ottow
Rudolf Wiechert
Guenter Neef
Sybille Beier
Walter Elger
David Henderson
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK387187D0 publication Critical patent/DK387187D0/da
Publication of DK387187A publication Critical patent/DK387187A/da
Publication of DK162101B publication Critical patent/DK162101B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162101C publication Critical patent/DK162101C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

DK 162101 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ll/3-(4-iso-propenylphenyl)-4,9-østradiener, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af 5 lægemidler.
11|8-(4-isopropyl phenyl )-4,9-østradiener og deres antiglucocorti-coide virkning er kendt fra US-patentskrift nr. 4.540.686. De hidtil ukendte 11/3- (4-i sopropenyl phenyl )-4,9-øs tr ad ienerudv iser 10 stærk antigestagen virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I: 15 JL _ R*·
H O
i } \ I .. & /γγ (I) 20 hvor r2 betegner et hydrogenatom eller en acylrest, som er afledt 25 af en carboxylsyre med 1-10 carbonatomer eller benzoesyre, R3 betegner cyanmethylgruppen, - (CH2)n-CH2Z, -CH=CH-(CH2)mz eller -CaC-Y, hvor n = 0 - 5 og 1 = 1 - 4, og Z betegner et hydrogenatom eller gruppen OR4, hvor R4 betegner et hydrogen-30 atom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1-4 carbonatomer og Y betegner et hydrogenatom, chloratom, fluoratom, jodatom eller bromatom, en alkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, alkoxyalkylgruppe eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkylgruppen henholdsvis acylgruppen, som er af -35 ledt af en carboxylsyre.
Alkyl-, alkanoyl- og a 1koxygrupperne i R4 og Y, skal hver have 1-4 carbonatomer, idet methyl grupper, ethyl grupper, propyl -
DK162101B
grupper, acetylgrupper, propionylgrupper, butyry1gruppe^# thoxygrupper og ethoxygrupper foretrækkes.
Betegner R2 en acylrest, som er afl-edt af en carboxylsyre s e •"ed 5 i til 10 carbonatomer eller benzoesyre, så foretrækkes f0 gruppen, acetylgruppen, propionylgruppen, butyrylgrupPe °9 benzoylgruppen.
Blandt alkenylgrupper foretrækkes propenylgruppen og butenyi 10 gruppen, som kan foreligge i E- eller Z-konfiguration, ^ når R3 betegner -CH=CH-(CH2)mH, da betegner m fortrinSv. *' * S *j eller 2.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er: 15 11/3- (4-isopropenylphenyl )-17/3-hydroxy-17-(prop-l-ynyl )'4, østradien-3-on, 11/3- (4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17 - (prop-1 (Z)-enyl j^ 4,9-østradien-3-on, 20 11/3- (4-isopropenylphenyl )-17/3-hydroxy-17 - (3-hydroxyprop.. j ^ enyl)-4,9-østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/5-hydroxy-17- (4-hydroxybut-j ^^ enyl)-4,9-østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17 -(3-hydroxypropy-j j^ 25 4,9-østradien-3-on eller 11β-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17-methoxymethyl-4,9^ østradien-3-on, 11/3-(4-isopropenylphenyl)-17/3-hydroxy-17-cyanomethyl-4,9-østradien-3-on, 30
De hidtil ukendte ll£-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradiener med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II foregår ud fra epoxiderne med den almene formel III: 35
DK 162101B
3 a o« , s f'xV (iii)
A JL·"0 J
(Tysk offentliggørelsesskrift DE 33 47 126 A 1), hvor R* og K har den i kravene anførte betydning, idet K især er en ketal, 10 thioketal, oxim eller methyloxim, og R3” er et hydrogenatom eller -C«C-(CH2)m-0U, hvor m = 1-4, og U er en syrelabil hy-droxybeskyttelsesgruppe.
Indføringen af 11/5-(4-isopropenylphenyl )-gruppen under dannel-15 se af 113-5a-hydroxystrukturelementet foregår analogt med de i de europæiske patentansøgninger med publikationsnummer 57.115 og 110.434 anførte fremgangsmåder ved Cu(I)-katalyseret Grignard-reaktion med det tilsvarende arylmagnesiumha lo genid (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsætning af 20 det tilsvarende homo- eller heterocuprat af typen Ar2~CuLi eller Ar2Cu(CN)Li (J. Amer.Chem.Soc. 103, (1981) 7672).
De - eventuelt efter omdannelse af C-17-substituenten R3" til C-17-substitutionsmønsteret af den til sidst ønskede betydning 25 af r2 og R3 i slutproduktet med den almene formel I - opnåede forbindelser med den almene formel II:
Η Θ A
i i ^ uA
30 κγγ di) ow hvori K har den ovenfor anførte betydning, og R3' har den samme betydning som R3, idet tilstedeværende hydroxygrupper i 35
DK 162101B
4 r3' eventuelt er beskyttet, behandles derefter til selektiv vandfraspaltning under dannelse af 4(5)-dobbeltbi ndi ngen og til samtidig fjernelse af tilstedeværende beskyttelsesgrupper med syre eller en sur ionbytter. Den sure behandling foregår 5 på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen med formlen II i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom vandig methanol, ethanol eller acetone, og lader en katalytisk mængde mineralsyre eller sulfonsyre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre 10 eller en organisk syre, såsom eddikesyre, indvirke så længe på opløsningen til vand er fraspaltet og beskyttelsesgrupper fjernet. Omsætningen, som forløber ved temperaturer fra 0°C til 100°C, kan også udføres med en sur ionbytter. Omsætningsforløbet kan følges ved hjælp af analytiske metoder, f.eks.
15 ved tyndtlagskromatografi af udtagne prøver.
De i de almene formler II og III af K og R3' eller af K og R3" omfattede beskyttelsesgrupper er i surt miljø let afspaltelige grupper, f.eks. ethylendioxyketalgruppen, ethylendithioketal-20 gruppen, 2,2-dimethyltrimethylendioxyketalgruppen, hydroxyimi-nogruppen, methoxyiminogruppen, tetrahydropyranylgruppen, me-thoxymethylgruppen eller methoxyethylgruppen.
Substitution af R31-hydrogenatom med de for R3' andre anførte 25 grupper foregår på den sædvanlige måde for C-17-sidekædesyn-tese ved hjælp af nucleofil addition til den ved Oppenauer-oxidation af C-17-hydroxyfunktionen opnåede 17-keton og følge-reaktioner ("Terpenoids og Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, bind 1-12).
30
Den nucleofile addition af HCsCY, hvori Y betegner hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer eller halogen, foregår ved hjælp af en forbindelse med den almene formel MCsCY, hvori Y har den ovenfor anførte betydning, og M er et alkalimetal.
Den metalorganiske forbindelse fremstilles ved behandling af det tilsvarende acetylen med base. Derved kan fremstilles al- 35
DK 162101B
5 kaliacetylidet, f.eks. ved indvirkning af butyl- eller methyl-lithium i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen, på det tilsvarende acetylen.
5
Til fremstilling af 17-chlorethynylforbindelsen dannes den metalorganiske chlorethynylforbindelse in situ ud fra 1,2-di-chlorethylen og en etherisk alkalimetalopløsning som f.eks. methyl- eller butyllithiumopløsning, og der omsættes med 17-10 ketonen i opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran eller diethyl ether .
17-halogenethynylforbindelser kan også fremstilles ved hjælp af halogenering af det tilsvarende ethyny1-edukt (Angew. Chem.
15 96, 720 (1984)).
Indføring af 3-hydroxypropyn eller -propen i 17-sti11 ingen foregår ved omsætning af 17-ketonen med dianionen af propargyl-alkohol, f.eks. det in situ fremstillede dikaliumsalt af pro-20 pargyl al kohol, til 17-[3-hydroxyprop-l-ynyl ]-17j3-hydroxyf or-bindelse eller med metallerede derivater af 3-hydroxypropyn, f.eks. med 1-1 i thium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)prop-l-yn-l-id, til 17-(3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l-ynyl)-17£-hy-droxyforbindelse, der derefter kan hydrogeneres. Dette opnås 25 f.eks. ved hydrogenering ved stuetemperatur og normalt tryk i opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahy-drofuran eller eddikesyreester under tilsætning af modificerede ædelmetal-katalysatorer som platin eller palladium.
30 Indføringen af de homologe hydroxyalkyn- og hydroxyalkengrup-per foregår på tilsvarende måde med propargylalkoholhomologe.
Forbindelsen med dobbeltbindingen i Z-konfiguration i hydroxy-alkenylsidekæden fremstilles ved hydrogenering af den tilsva-35 rende acetyleniske struktur med en deaktiveret ædelmetalkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134; H.O.
DK 162101B
6
House: Modern Synthetic Reactions 1972, side 19). Som deakti-verede ædelmetal-katalysatorer kommer f.eks. 10% palladium på bariumsulfat ved tilstedeværelse af en amin eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsætning af bly(II)-acetat på tale.
5 Hydrogeneringen afbrydes efter optagelsen af en ækvivalent hydrogen .
Forbindelserne med dobbeltbindingen i E-konf i guration i alke-nylsidekæden fremstilles ved reduktion af de acetyleniske 10 strukturer på i og for sig kendt måde. I litteraturen er en hel række metoder til omsætning af alkyner til trans-olefiner beskrevet, f.eks. reduktionen med 1ithiumaluminiumhydrid (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 4245), med di isobuty1 a 1uminiumhy- drid og methyllithium (J. Amer. Chem. Soc. 89, (1967) 5085) 15 eller chrom(11)-su1fat under tilstedeværelse af vand eller dimethyl formami d i svagt surt miljø (J. Amer. Chem. Soc. 86, (1964) 4358) såvel som almen reduktion ved indvirkning af overgangsmetalforbindelser under oxidationstrinsskift.
20 Indføringen af 3-hydroxypropan i 17-stillingen foregår ved hjælp af omsætning af 17-ketonen med metallerede derivater af 3-halogenpropanol, idet hydroxygruppen foreligger i metal leringstrin som alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) eller som beskyttet funktion, til 17-(3-hydroxypropyl)-17/J-hydroxy-25 forbindelsen eller til den ved den terminale hydroxygruppe beskyttede forbindelse. Der kommer de samme beskyttelsesgrupper på tale som ovenfor nævnt for R3' eller R3".
Indføringen af homologe hydroxyalkangrupper forgår på tilsva-30 rende måde med 3-halogenpropanolhomologer.
Syntesen af 17-cyanmethylsidekæden foregår på i og for sig kendt måde ud fra 17-ketonen, f.eks. over 17-spiroepoxidet og spaltning af spiroepoxidet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 35 259.
Frie hydroxygrupper i 17-stillingen og i den for R3 r betegnende gruppe kan på i og for sig kendt måde forestres og frie
DK 162101 B
7 hydroxygrupper i r3' kan forethres.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I er værdifulde lægemidler. Således disponerer de over en stærk affi-5 nitet til gestagenreceptor uden selv at besidde gestagen virkning. De er kompetitive progesteronantagonister (anti-gestage-ner) og er egnet til udløsning af abort, da de fortrænger det for opretholdelse af svangerskab nødvendige progesteron fra receptoren. De er derfor værdifulde og interessante med hensyn 10 til deres anvendelse til postcoital fertilitetskontrol.
De kan også anvendes mod hormonelle uregelmæssigheder, til menstruationsudløsning og til indledning af fødsel.
15 Derudover kan de anvendes til behandling af hormonafhængige carci norner.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I udviser også en antiglucocorticoid virkning og kan derfor også 20 anvendes som lægemiddel til terapi af corticoid-inducerede forstyrrelser (Glaukom) såvel som til bekæmpelse af bivirkninger, der optræder ved langvarig behandling med glucocorti-coider (Cushing-syndrom). De muliggør derfor også bekæmpelse af forstyrrelser, der kan føres tilbage til en supersekretion 25 af glucocorticoider, frem for alt adipositas, arteriosclerose, hypertension, osteoporose, diabetes såvel som insomnia.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I overraskende ikke kun udviser meget gode anti-30 gestagene og ant iglucocort i coi de vi rkni nger, men at der for disse forbindelser også kan observeres en adskillelse af de to vi rkn i nger.
Til karakterisering af den antigestagene virkning bestemmes 35 den abortfremkaldende virkning.
Forsøgene gennemførtes på hunrotter med en vægt på ca. 200 g. Efter at parring har fundet sted, blev svangerskabsbegyndelsen
DK 162101B
8 observeret ved påvisning af sperma i vag.ina.ludsk.rab. Den dag, hvor sperma påvises gælder som dag 1 af graviditeten (=dl p.c.).
5 Behandlingen af dyrene med henholdsvis forsøgsstofferne eller opløsningsmidlet foregår efter nidation af blastocytter på d5 p.c. til d7 p.c.. På d9 p.c. bliver dyrene aflivet, og dyrenes uterus blev undersøgt for implantat og resorptionssteder. Der blev lavet fotos af alle dyrs uterus. Manglen på implantat 10 blev vurderet som abort.
Forsøgsstofferne blev opløst i en benzylbenzoat-ricinusolie-blanding (forhold 1:9). Bærervolumenet pr. enhedsdosis var 0,2 ml. Behandlingen foregik subcutan (s.c.).
15
Overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen vises ved sammenligning af de biologiske egenskaber af forbindelsen ifølge opfindelsen 17-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-17j8-hydroxy-llø-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradien-3-on (A) med den i eu-20 ropæisk patentskrift nr. 82400025.1 beskrevne ll/3-(4-dimethyl-aminophenyl)-17/3-hydroxy-17a-(propyn-l-y 1)-4,9 (10)-øs trad i en- 3-on RU 38486 (B), med den i europæisk patentskrift nr.
84101721.3 beskrevne ll/3-(4-dimethylaminophenyl)-17β-Ι^Γθχν-17α-(3-hydroxypropyl)-4,9(10)-østradien-3-on (C) og den i eu-25 ropæisk patentskrift nr. 84730147.0 beskrevne ll|S-(4-dimethyl-aminopheny 1) 17/3-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-1 (Z)-ynyl )-4,9(10)-østradien-3-on (D).
30 35
DK 162101B
9
Tabel I.
Abortfremkaldel sesforsøg hos gravide rotter.
5 Stof Dosis mg/dyr/dag Abortantal _s. c .__n-abort-posi ti v/n-i alt_ A 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 10 _ B 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 15 C 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 0/4 D 3,0 4/4 20 1,0 4/4 0,3 0/4 25 Som det fremgår af tabel I, er det kun forbindelsen (A) ifølge opfindelsen, der fuldt ud er virksom med hensyn til abortfremkaldelse ved en dosis på 0,3 mg, dvs., at den er en faktor 3-10 mere virksom end forbindelserne ifølge den kendte teknik.
30 Forbindelsen H, 17-{4-hydroxybut-l (Z)-enyl)-17/3-hydroxy-llø-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradien-3-on var i et rotteabort-forsøg i en dosis på 1,0 mg/dyr/dag s.c. endnu fuldt abortiv virksom og er dermed noget svagere virksom end forbindelse A, men udviser stadig den gode virkning af forbindelserne ifølge 35 opfindelsen.
Til karakterisering af den antiglucocorticoide virkning blev indflydelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen på tyrosin-
DK 162101B
10 aminotransferase bestemt. Testsystemet er baseret på en må-ling af aktiviteten af leverenzymet tyrosinaminotransferase (TAT) i kulturer af RHC-celler (rotteheptatomaceller). Enzymet katalyserer det første trin i tyrosinstofskifte og kan fremkald-5 es såvel i leveren som også i hepatomceller ved hjælp af glucocorticoid. Aktiviteten er i råekstrakter let at måle (Granner og Tomkins (1970) Meth. Enzymol. 15, 633). Enzymet overfører tyrosins aminogruppe på 2-oxo-glutarsyre. Derved fremkommer glutaminsyre og p-hydroxyphenylpyruvat. I alkalisk 10 opløsning dannes ud fra p-hydroxyphenylpyruvat det stabilere p-hydroxybenzaldehyd, hvis absorption kan måles ved 331 nm. TAT-aktivi teten i RHC-celler udviser en dosisafhængig induktion med cortisol (maksimal aktivitet ved 10~6M) eller dexame-thason (maksimal aktivitet ved 10~7M). Aktiviteten kan stimu-15 leres med en faktor 4-6 over basisværdien. Samtidig behandling med corticoid og antiglucocorticoid fører til en nedgang i TAT-aktiviteten.
Forbindelsen ifølge opfindelsen (A) udviser i denne test 2% af 20 aktiviteten af RU 38.486 (B), et stof, der er anset som standard (7th Int. Congress of Endocrinology July 1-7, 1984, Quebec City, Canada; Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Prince-ton).
25 Da forbindelsen (A) virker ti gange stærkere antigestagent end (B), opnås der hermed en betydelig dissociering af de antiglu-cocorticoide og antigestagene egenskaber.
Ved hjælp af gestagen-receptor-bindingsprøven, som er nærmere 30 beskrevet i dansk patentansøgning nr. 560/86 blev affiniteten af forbindelserne ifølge opfindelsen til gestagenreceptoren undersøgt. Fortrængningen af agonisten med antagonisten måles.
Man anvender cytosol fra kaninuterushomogenat, som indeholder 35 receptormolekylet - et protein. Dette binder progesteron med høj affinitet og ringe kapacitet. Hvis disse receptorer lades med 3H-progesteron i nærværelse af det umarkerede stof, som 11
DK 162101 B
skal afprøves, afhænger det af koncentrationen og af bindingsaffiniteten af den forbindelse, som undersøges, hvor stærkt 3H-progesteron fortrænges fra receptoren. Efter adskillelse af det receptorbundne progesteron fra ikke-bundet progesteron kan 5 man konstatere bindingen i procent og indtegne denne værdi som funktion af logaritmen til den molære koncentration af prøvestoffet. Man får karakteristiske, dosisafhængige fortrængningskurver og kan nu finde den koncentration af prøvestoffet, som er nødvendig til fuldstændigt at fortrænge sammen!ignings-10 stoffet fra receptoren. Kompet it ionsfaktoren K som mål for bindingsstyrken er defineret som det forhold mellem koncentrationen af prøvestoffet og koncentrationen af sammenligningsstoffet (progesteron), ved hvilket begge forbindelser viser lige stor fortrængning af 3H-progesteron fra progesteron-15 receptorkomplekset, således at en lav K-værdi viser stor bin dingsstyrke (høj affinitet).
Tabel II.
20 Gestagen-receptor-bindingsprøve:
Kompetitions-
Forbindelse faktor A: 17- (3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-17/3-hydroxy-25 ll/3-(4-isopropenylphenyl )-4,9-østradien-3-on 14 E: 17-(prop-l-ynyl )-17/3-hydroxy-ll/5-(4-iso- propenylphenyl )-4,9-øst rad i en-3-on 13 30 F: 17-methoxymethyl-17/3-hydroxy-ll/3-(4-iso- propenylphenyl )-4,9-østradi en-3-on 7,5 G: 17-cyanomethyl -17/3-hydroxy-11/8- (4-iso- propenylphenyl)-4,9-østradien-3-on 10
Resultaterne af disse in vitro-forsøg viser, at A, der mest er medtaget som sammenligning, og E, F og G binder omtrent lige 35
DK 162101B
12 stærkt til gestagenreceptoren. På grund af den strukturelle lighed (den substituerede 11/5-phenylrest anses som essentielt kendetegn for en kompetetiv progesteronantagonist) kan det forventes, at de alle også har en sammenlignelig abortfremkal-5 dende virkning.
En yderligere fremtrædende egenskab af forbindelserne ifølge opfindelsen er deres høje metaboliske stabilitet sammenlignet med de kendte forbindelser.
10
Opfindelsen angår derfor også lægemidler på basis af farmaceutisk forligelighed, dvs. i de anvendte doser ikke-toksiske forbindelser ifølge formel I og eventuelt sædvanlige hjælpestoffer og bærerstoffer.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan på i og for sig kendte galeniske metoder oparbejdes til farmaceutiske præparater til enteral, perkutan, parenteral eller lokal applikation. De kan oparbejdes i form af tabletter, drageer, gelkapsler, granula-20 ter, suppositorier, implantater, injicerbare sterile vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner eller emulsioner, salver, cremer og geler.
Den eller de virksomme stoffer kan blandes med de galeniske 25 sædvanlige hjælpestoffer som f.eks. gummiarabikum, talkum, stivelse, mannit, methylcellulose, laktose, tensider, såsom "Tweens" ® eller "Myrj" ® , magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, paraffinderivater, befugtningsmidler, dis-pergeringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler og 30 aromastoffer til smagsrettelse (f.eks. etheriske olier).
Opfi ndel sen angår derfor også farmaceutiske sammensætninger, der som virksomt stof mindst indeholder én forbindelse ifølge opfindelsen.
En dosisenhed indeholder ca. 1-100 mg af et eller flere virksomme stoffer. Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen er hos mennesker ca. 1-1000 mg pr. dag.
35
DK 162101 B
13
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1.
5 17-(3-hydroxyprop-l(Z)-envl)-17fl-hvdroxv-llg-(4-isopropenyl -phenyl )-4,9-østradi en-3-on.
En opløsning af 2,21 g (3,49 mmol) 17-[3-(tetrahydropyran-2-10 y 1 oxy)-prop-1 (Z)-enyl]-llj8-(4-isopropeny 1 phenyl )-3,3-(2,2-di-methyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,ΙΤβ-diol i 20 ml 70% vandig eddikesyre omrøres i 60 minutter ved 50°C. Efter afkøling hælder man på isvand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammon i akopløsning og ekstraherer med di chlormethan. Ved kroma-15 tografi af råproduktet på kiselgel med en blanding af ethyl- acetat/hexan opnås 1,02 g af den ønskede forbindelse.
[a]25D - 207e (c = 0,50; CHCl3j.
20 Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Til en suspension af 0,95 g (39 mmol) magnesium i 10 ml absolut (abs.) tetrahydrofuran (THF) sætter man ved 40eC en opløsning af 7,69 g (39 mmol) l-brom-4-isopropenylbenzen 25 (Chem.Ber. 55, 1922, 3406) i 40 ml abs. THF. Efter fuldstændig opløsning af magnesium afkøler man til +5°C og tilsætter 100 mg (1 mmol) kobberchlorid til reaktionsopløsningen. Man efter-rører 15 minutter og tildrypper derefter ved 5°C en opløsning af 2 g (3,9 mmol) 17-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l-ynyl]-30 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-di methyl tri methyl end ioxy)-9(11)-østren- 17j8-ol i 20 ml abs. THF. Efter endt tilsætning lader man reaktionsblandingens temperatur i løbet af natten langsomt stige til stuetemperatur, hælder den derefter i en blanding af is-vand/vandig ammoni akop løs ni ng og ekstraherer med ethyl acetat.
35 Det således opnåede olieagtige råprodukt kromatograferes med ethylacetat/hexan på aluminiumoxid (Merck, trin III, neutral). Man opnår 2,4 g 17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prop-
DK 162101B
14 1-inyl ]-110-(4-i sopr openyl phenyl )-3,3-{2,2-dimethy1trimethy-lendioxy)-9-østren-5a,170-diol.
iH-NMR (CDC1 g): = 0,47 ppm (s,3H,H-18); 2,15 (s ,3H,CH3-ole- 5 fin.); 4,8 (s (bred),ΙΗ,Η-ΤΗΡ-ether); 5,05 og 5,4 (hver s, hver ΙΗ,Η-olefin.).
b) En opløsning af 2,35 g (3,73 mmol) af det under a) opnåede produkt i 37 ml ethanol hydrogeneres efter tilsætning af 2,4 10 ml pyridin og 235 mg palladium/bariumsulfat (10% Pd) ved stuetemperatur og normalt tryk. Efter at hydrogenoptagelsen er standset, filtrerer man katalysatoren fra og inddamper filtratet. Man opnår 2,2 g 17[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-l(Z)-enyl]-llø-(4-isopropenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyl tri methylen-15 dioxy)-9-østren-5a,170-diol.
iH-NMR (CDC13): = 0,49 ppm (s,3H,H-18); 2,15 (s, 3H,CH3-ole-fin.); 4,8 (s (bred), IH, H-THP-ether) ·, 5,05 og 5,38 (hver s, hver ΙΗ,Η-olefin.); 5,5-5,8 (m,2H,H-olefin C-20 og C-21).
20
Eksempel 2.
17-(4-hvdroxybut-l(Z)-enyl)-178-hvdroxy-118-(4-isopropenvlphenyl )-4,9-øs trad ien-3-on.
25
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås der ud fra 2,5 g 17-(4-hydroxybut-l(Z)-enyl)-llø-(4-isoprope-nylphenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,170-diol 1,28 g af den ønskede forbindelse.
30 [a]25° = 222° (CHC13; c=0,505).
D
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas anbringes 13,9 g magnesiumspåner i 175 ml abs. THF og tilsættes efter hinanden 0,5 ml dibrom- 35
DK 162101 B
15 ethan og 96 g 90% l-ch1or-4-isopropeny1benzen opløst i 500 ml abs. THF. Derefter opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesvaling, indtil dannelsen af Grignardreagenset er fuldstændig. Derefter afkøles opløsningen til 0°C, tilsættes 1,6 g 5 kobber(I)-chlorid og derefter langsomt en opløsning af 42,5 g 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-di methyl tri methyl end ioxy)-9(11)-østren-17/S-ol i 250 ml abs. THF. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt under omrøring natten over ved stuetemperatur, derefter afkøles den til 0eC og tilsættes 250 ml mættet ammoniumchlorid-10 opløsning. Den organiske fase adskilles fra den vandige, og den sidstnævnte ekstraheres flere gange med eddikesyreester.
De forenede organiske faser vaskes med mættet natriumchloridop-løsning, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferes med hexan/eddikesyreester på aluminiumoxid 15 (neutral, trin III). Der isoleres 29,6 g 11/3-(4-isopropenyl - phe ny 1)-3,3-(2,2-dimethyl trimet hylend ioxy) -9østr en-5a, 17/3-diol som hvidt skum.
lH-NMR (CD2C12) ; 6: = 0,33 ppm (s,3H, H-18); 2,13 (s, 3H, 20 CH3-olefin.); 5,03 (s,IH,H-olefin.); 5,39 (s,ΙΗ,Η-olefin.); 7,1-7,5 (m,4H,H-aromat. ) .
b) Under beskyttelsesgas opløses 29 g af den under a) opnåede forbindelse i 600 ml abs. toluen og tilsættes i rækkefølge 16 25 g aluminiumtriisopropylat og 118 ml cyklohexanon. Reaktions blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling, og derved adskilles ca. en tredjedel af toluenet pr. vandfraski1lelse. Efter fuldstændig omsætning (tyndt 1agskontrol) afkøles reaktionsopløsningen til stuetemperatur og tilsættes mættet natri-30 umhydrogencarbonatopløsning. Den fremkomne suspension filtreres over celit, og filterresten eftervaskes godt med eddikesyreester. Den organiske filtratfase skilles fra, og den vandige fase efterekstraheres med eddikesyreester flere gange. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes i 35 vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester og hexan. Der isoleres 23,4 g lip-(4-isopropenylphenyl)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-9-østren-17-on som hvidt skum.
DK 162101B
16 iH-NMR (CDC13) 5: = 0,5 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-fin.); 4,3 (d J=6,5 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,lH,H-olefin.); 5,39 (s,lH,H-olefin.); 7,17 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); 7,37 (d J=8
Hz,2H,H-aromat.); 5 IR (KBr): 1740 cm-* femringsketon.
c) 5 g af det under b) opnåede steroid opløses i 150 ml abs. THF og tilsættes på hinanden følgende 17,15 g tertiært kaliura- 10 butylat og 5,8 ml 3-butyn-l-ol under beskyttelsesgas ved 0eC. Derefter lader man reaktionsblandingen langsomt opvarme i løbet af natten til stuetemperatur, hælder den på mættet ammoni-umchloridopløsning og ekstraherer den vandige fase flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørres over 15 natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatograferer man på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester/hexan. Der isoleres 4,2 g 17-(4-hydroxybut-l-ynyl )-11/5-( 4-isopropenylphenyl )-3,3- (2,2-di met hyl tri methyl en-dioxy)-9-østren-5a,17/5-diol som hvidt skum.
20 IR (KBr): 2220 cm-1 tredobbeltbinding.
d) Analogt med den i eksempel 1 under b) beskrevne metode reduceres 4 g af den under c) fremstillede forbindelse. Der 25 isoleres 3,95 g 17-(4-hydroxybut-l (Z)-enyl)-11/3-(4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,170-diol som skummende råprodukt.
iH-NMR (CDC13) δ: = 0,53 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-30 fin.); 4,26 (d J=6,5 Hz,H-ll); 5,04 (s,IH,H-olefin.); 5,38 (s,IH,H-olef i n.); 5,5 (m,ΙΗ,Η-olefin. C-21); 5,69 (d J = ll Ηζ,Η-olefin. C-20); 7,1-7,45 (m,4H,H-aromat.).
35 5
DK 162101 B
17
Eksempel 3, 17-methoxvmethvl -17g-hvdroxv-ll<3 - (4-i sop ropen vi phen vi )-4,9-østradien-3-on.
Analogt med den under eksempel 1 beskrevne sure spaltning overføres 3 g 17-methoxymethyl-llj3-(4-isopropeny1phenyl )-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,17|8-diol til 1,48 g af den ønskede forbindelse.
10 iH-NMR (CDC13) 6: = 0,56 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s,3H,CH3-ole-fin.); 3,22 (d J = 9,5 Hz,lH,H-20); 3,43 (s ,3H,CH3-0); 3,57 (d J = 9,5 Hz,lH,H-20) ; 4,38 (d J = 6,5 Hz,lH,H-ll); 5,06 (s,lH,H- olefin.); 5,38 (s,lH,H-olefin. ) ; 5,77 (s,lH,H-4); 7,14 (d 15 J*8Hz,2H,H-aromat.); 7,39 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.).
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas opløses 15 g af det i eksempel 2 me-20 tode b) fremstillede mellemprodukt i 300 ml abs. dimethylformamid og tilsættes ved 0eC på hinanden følgende 31,2 g trime-thylsulfoniumjodid og 18 g tertiært kaliumbuty1 at. Derefter opvarmes reaktionsblandingen langsomt under omrøring i løbet af natten til stuetemperatur, derefter hældes på mættet ammo-25 niumchloridopløsning, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørrer man over natriumsulfat, inddamper dem i vakuum og kromatografe-rer resten med en blanding af eddikesyreester/hexan på aluminiumoxid (neutral, trin III). Der isoleres 13,4 g ll/J-(4-iso-30 propenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyltrimethylendioxy)-9-østren- [17(/3-l)-spiro-3]-oxiran-5a-ol som hvidt skum.
lH-NMR (pyridin-d5) δ: 0,64 ppm (s,3H,H-18); 2,07 (s,3H,CH3- olefin.); 2,57 (d J=5 Hz,lH,H-20); 2,95 (d J=5 Hz,lH,H-20); 35 4,36 (d J = 6 Hz,IH,H-l1) ; 5,01 (s,IH,H-olefin.); 5,07 (S,1H,H- olefin.); 7,32 (d J=8,5 Hz,2H,H-aromat.); 7,53 (d J=8,5
Hz,2H,H-aromat.).
DK 162101B
18 b) Under beskyttelsesgas opløses 5 g af den under a) fremstillede stof i 100 ml af en 3 molær methanolisk natriummethy-latopløsning og opvarmes derefter 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur hældes reaktionsbland-5 ingen på vand, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser tørrer man over natriumsulfat og afdamper opløsningsmidlet i vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester/hexan. Der isoleres 4,5 g 17-me-10 thoxymethyl-11β-(4-isopropenylphenyl)-3,3-(2,2-di methyltrime- thylendioxy)-9-østren-5a,170-diol som hvidt skum.
Ih-NMR (CDC13) 6: 0,5 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s ,3H,CH3-ole- fin.); 3,48 (s,3H,CH3-0); 4,25 (d J=6 Hz,lH,H-U); 5,04 15 (s,lH,H-olefin.); 5,38 (s,IH,H-olefin.); 7,17 (d J=8,5
Hz,2H,H-aromat.); 7,36 (d J=8,5 Hz,2H,H-aromat.).
Eksempel 4.
20 17-cyanomethvl -178-hvdroxv-lliB-(4-isopropenylphenyl)-4,9-østradi en-3-on.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås ud fra 3 g 17-cyanomethyl-ll/3-(4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-di-25 methyltrimethylendioxy)-9-østren-5a,17|8-diol 1,5 g af den ønskede forbindelse.
lH-NMR (CDC13) 6: 0,6 ppm (s,3H,H-18); 2,14 (s,3H,CH3-0Ie- fin.); 4,44 (d J = 6 Hz,lH,H-ll); 5,07 (s,IH,H-olefin.); 5,38 30 (s,IH,H-olef in. ) ; 5,79 (s,lH,H-4); 7,13 (d J=8 Hz,2H,H-aro- mat.); 7,41 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); IR (KBr): 2260 cm"l nitril.
35 Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: a) Under beskyttelsesgas opløses 5 g af den under eksempel 3 metode a) fremstillede forbindelse i 100 ml ethanol og til-
DK 162101 B
19 sættes en opløsning af 15 g kaliumcyanid i 33 ml vand. Derefter opvarmes reaktionsblandingen i løbet af natten ved 50°C, hældes derefter på isvand, og den vandige fase ekstraheres flere gange med eddikesyreester. De forenede organiske faser 5 tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kroma-tograferes på aluminiumoxid (neutral, trin III) med en blanding af eddikesyreester og hexan. Der opnås 4 g 17-cyanomethyl-11/3-( 4-isopropenylphenyl )-3,3-(2,2-d i methyl trimethylendioxy) -9-østren-5a,17/3-diol som hvidt skum.
10 iH-NMR (CDC13 ¢: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 2,13 (s ,3H,CH3-ole- fin.); 4,32 (d J = 6,5 Hz,lH,H-ll); 5,04 (s,IH,H-o1efin.); 5,39 (s,IH,H-olefin.); 7,15 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.); 7,39 (d J=8
Hz,2H,H-aromat. ) ; 15 IR (KBr): 2250 cm"l nitril.
Eksempel 5.
20 17-(prop-l-vnvl)-17/3-h vdr oxv-116-(4-isop ropen viphen vi)-4,9-østradien-3-on.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne sure spaltning opnås ud fra 2,5 g 17-(prop-l-yny 1)-11/3-(4-isopropeny 1 pheny 1)-3,3-(2,2-25 dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-5a, 17/5-diol 1,36 g af den ønskede forbindelse.
lH-NMR (CDC13) 6: 0,52 ppm (s,3H,H-18); 1,77 (s,3H,H-22); 2,13 (s,3H,CH3-olefin.); 4,43 (d J*6,5 Hz,lH,H-ll); 5,05 (s,lH,H-30 olefin.); 5,37 (s,IH,H-olefin.); 5,78 (s,lH,H-4); 7,13 (d J=8Hz,2H,H-aromat.); 7,4 (d J=8 Hz,2H,H-aromat.).
Fremstillingen af udgangsmaterialet foregår på følgende måde: 35 a) 150 ml abs. THF mættes i løbet af 30 minutters indledning ved 0eC med methylacetylen. Derefter tildrypper man ved en temperatur mellem 0-5°C 19 ml af en 15¾ opløsning af n-butyl-

Claims (3)

  1. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af ll/S-(4-isopropenylphe-20 nyl)-østra-4,9-dien-3-oner med den almene formel I 0«X 30 hvor betegner et hydrogenatom eller en acylrest, som er afledt af en carboxylsyre med 1-10 carbonatomer eller benzoesyre, r3 betegner cyanmethylgruppen, -(CH2)n*CH2Z, -CH=CH-(CH2)mZ eller -C*C-Y, hvor n = 0- 5ogm=l-4ogZ betegner et 35 DK 162101 B 22 hydrogenatom eller gruppen OR4, hvor R4 betegner et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1-4 carbon-atomer og Y betegner et hydrogenatom, chloratom, fluoratom, jodatom eller bromatom, en alkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, 5 alkoxyalkylgruppe eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 car-bonatomer i alkylgruppen eller acylgruppen, som er afledt af en carboxylsyre, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde underkaster en forbindelse med den almene formel II 10 ιΓΊ H ® ^ — (ii} 15 \ 1 T ou hvor K betegner en surt hydrolyserbar ketobeskyttelsesgruppe, 20 r2 har samme betydning som ovenfor, og R3' har den samme betydning som R3, idet tilstedeværende hydroxygrupper i R3' eventuelt er beskyttet, indvirkning af et surt reagens, der er egnet til at frigøre den eller de beskyttede funktioner og selektivt fraspalte 5a-hydroxygruppen under samtidig dannelse 25 af 4(5)-dobbeltbindingen, og at man eventuelt forestrer frie hydroxygrupper i 17-stilling og/eller i R3' til dannelse af estere af den i kravets indledning angivne art eller forethrer frie hydroxygrupper i R31 til dannelse af ethere af den i kravets indledning angivne art. 30
  2. 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
  3. 5. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til frem-35 stilling af lægemidler.
DK387187A 1986-07-25 1987-07-24 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler DK162101C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863625315 DE3625315A1 (de) 1986-07-25 1986-07-25 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3625315 1986-07-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK387187D0 DK387187D0 (da) 1987-07-24
DK387187A DK387187A (da) 1988-01-26
DK162101B true DK162101B (da) 1991-09-16
DK162101C DK162101C (da) 1992-02-24

Family

ID=6306037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK387187A DK162101C (da) 1986-07-25 1987-07-24 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4814327A (da)
EP (1) EP0254670B1 (da)
JP (1) JPH0822871B2 (da)
CN (1) CN1026324C (da)
AT (1) ATE48003T1 (da)
AU (1) AU602521B2 (da)
CA (1) CA1289944C (da)
DD (1) DD263532A5 (da)
DE (2) DE3625315A1 (da)
DK (1) DK162101C (da)
ES (1) ES2014034B3 (da)
FI (2) FI85274C (da)
GR (2) GR890300034T1 (da)
HU (1) HU196829B (da)
IE (1) IE60316B1 (da)
IL (1) IL83301A (da)
NO (2) NO168891C (da)
NZ (1) NZ221185A (da)
PT (1) PT85385B (da)
ZA (1) ZA875518B (da)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3633244A1 (de) * 1986-09-26 1988-03-31 Schering Ag Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese
BE1004905A4 (fr) * 1987-12-30 1993-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
WO1990002781A1 (en) * 1988-09-16 1990-03-22 Lithium Corporation Of America Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper
US5316856A (en) * 1988-12-03 1994-05-31 Ngk Spark Plug Co., Ltd. Silicon nitride base sintered body
DE4000777C2 (de) * 1989-01-12 2000-06-15 Ngk Spark Plug Co Sinterkörper auf Siliziumnitridbasis
WO1991001958A2 (de) * 1989-08-04 1991-02-21 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 11β-ARYL-GONA-4,9-DIEN-3-ONE
US5100575A (en) * 1989-09-08 1992-03-31 Fmc Corporation Thermally stable, reactive organometallic compositions containing copper
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
US5468741A (en) * 1993-05-28 1995-11-21 The Regents Of The University Of California Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
US6908910B2 (en) 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
ES2106616T3 (es) * 1994-05-19 1997-11-01 Akzo Nobel Nv Derivados de 11,21-bisfenilo-19-nor-pregnanos.
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
DK0900234T3 (da) * 1996-05-01 2000-11-06 Us Gov Health & Human Serv 21-substituerede progesteronderivater anvendt som nye antigestagener
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6090798A (en) * 1997-12-19 2000-07-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
KR20010074814A (ko) 1998-08-11 2001-08-09 추후제출 항진균제로서 에스트로겐 화합물의 용도
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
CN1117759C (zh) * 1999-09-02 2003-08-13 上海中西药业股份有限公司 甾体化合物,其制备方法和其药物组合物及其应用
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US6995278B2 (en) 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
JP2006519255A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 アメリカ合衆国 １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法
US20070259844A1 (en) * 2003-06-20 2007-11-08 Vgx Pharmaceuticals Antiviral Compositions And Methods Of Using The Same
WO2005089256A2 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
WO2007109312A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
US20100160275A1 (en) * 2006-09-26 2010-06-24 Lee Eva Y H P Methods and compositions for cancer prevention and treatment
US9517240B2 (en) 2006-09-26 2016-12-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
SI2078032T1 (sl) 2006-10-24 2017-12-29 Repros Therapeutics Inc. Sestave in postopki za zaviranje proliferacije endometrija
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
JP5894143B2 (ja) 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
WO2011150209A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
CN107530435A (zh) 2015-03-02 2018-01-02 科赛普特治疗学股份有限公司 使用糖皮质激素受体拮抗剂和生长抑素治疗acth分泌型肿瘤
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
CA2994422A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Corcept Therapeutics, Inc. Method for differentially diagnosing acth-dependent cushing's syndrome
ES2861524T3 (es) 2016-01-19 2021-10-06 Corcept Therapeutics Inc Diagnóstico diferencial del Síndrome de Cushing Ectópico
AU2018289307B2 (en) 2017-06-20 2024-02-01 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating neuroepithelial tumors using selective glucocorticoid receptor modulators
AU2021400069A1 (en) 2020-12-18 2023-07-06 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
DE3205686A1 (de) * 1982-02-17 1983-08-25 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Hoergeraet
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3461090D1 (en) * 1983-02-18 1986-12-04 Schering Ag 11-beta-aryl-estradienes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
GR890300034T1 (en) 1989-04-12
FI85274C (fi) 1992-03-25
CN1026324C (zh) 1994-10-26
IL83301A0 (en) 1987-12-31
HU196829B (en) 1989-01-30
GR3000269T3 (en) 1991-03-15
NO168891C (no) 1992-04-15
EP0254670B1 (de) 1989-11-15
DK387187D0 (da) 1987-07-24
NO880742D0 (no) 1988-02-19
NO873117L (no) 1988-01-26
JPS6335594A (ja) 1988-02-16
FI873001A (fi) 1988-01-26
ZA875518B (en) 1988-03-30
NO873117D0 (no) 1987-07-24
CN87105307A (zh) 1988-05-11
AU7621887A (en) 1988-01-28
ATE48003T1 (de) 1989-12-15
CA1289944C (en) 1991-10-01
NZ221185A (en) 1989-05-29
ES2014034B3 (es) 1990-06-16
FI873001A0 (fi) 1987-07-07
DE3760995D1 (en) 1989-12-21
PT85385A (de) 1987-08-01
DK387187A (da) 1988-01-26
EP0254670A1 (de) 1988-01-27
NO168891B (no) 1992-01-06
HUT44272A (en) 1988-02-29
FI85274B (fi) 1991-12-13
JPH0822871B2 (ja) 1996-03-06
FI913387A0 (fi) 1991-07-12
IE60316B1 (en) 1994-06-29
IE872017L (en) 1988-01-25
US5089488A (en) 1992-02-18
IL83301A (en) 1991-09-16
PT85385B (pt) 1990-04-30
DE3625315A1 (de) 1988-01-28
DK162101C (da) 1992-02-24
NO880742L (no) 1988-01-26
AU602521B2 (en) 1990-10-18
DD263532A5 (de) 1989-01-04
NO167864C (no) 1991-12-18
US4814327A (en) 1989-03-21
NO167864B (no) 1991-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162101B (da) 11beta-(4-isopropenylphenyl)-oestra-4,9-diener, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JP2684180B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用
JP2687209B2 (ja) １０位置に置換基を持つ新ステロイドの製造用中間体
KR960001529B1 (ko) 11베타 위치에 알킨일기를 갖는 페닐기에 의해 치환된 19-노르 또는 19-노르 d-호모스테로이드 생성물의 제조방법
AU628015B2 (en) 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
CA2019404C (en) 11 beta-aryl-4-estrenes, process for their production as well as their use as pharmaceutical agents
AU3850689A (en) 11 beta-substituted progesterone analogs
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
DK161709B (da) 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
JPH0234958B2 (da)
JPH01106899A (ja) １７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物
JP2792876B2 (ja) １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品
JP2760870B2 (ja) １１β−フェニル−１４βＨ−ステロイド、その製法および該化合物を含有する抗ゲスターゲン作用剤
US5093507A (en) 10β,11β-bridged steroids
JPH0649717B2 (ja) 二重結合又は三重結合を含む基で１０位置が置換された新規なステロイド、それらの製造法及び薬剤
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
JPH08502276A (ja) ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン
FI110688B (fi) 11 beta-aryyli-4-estreenejä ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Schwede et al. Synthesis and biological activity of 11, 19-bridged progestins
NO301120B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 11&lt;beta&gt;-fenyl-14&lt;beta&gt;H-steroider
NO172587B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive steroider med 19,11beta-brubinding

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed