DK161709B - 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler - Google Patents

13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK161709B
DK161709B DK056086A DK56086A DK161709B DK 161709 B DK161709 B DK 161709B DK 056086 A DK056086 A DK 056086A DK 56086 A DK56086 A DK 56086A DK 161709 B DK161709 B DK 161709B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
estradien
acetylphenyl
phenyl
propinyl
Prior art date
Application number
DK056086A
Other languages
English (en)
Other versions
DK56086A (da
DK56086D0 (da
DK161709C (da
Inventor
Guenter Neef
Sybille Beier
Walter Elger
David Henderson
Eckard Ottow
Ralph Rohde
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853504421 external-priority patent/DE3504421A1/de
Priority claimed from DE19853527517 external-priority patent/DE3527517A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK56086D0 publication Critical patent/DK56086D0/da
Publication of DK56086A publication Critical patent/DK56086A/da
Publication of DK161709B publication Critical patent/DK161709B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161709C publication Critical patent/DK161709C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 161709 B
Den foreliggende opfindelsen angår hidtil ukendte 11/5-phenyl-gonaner med den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen deraf til 5 fremstilling af lægemidler.
11/5-phenylsteroider kendes allerede. Således beskrives f.eks. ll/8-aryl-17a-propinyl- og -ethinyl-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 82.400.025.1 (offentiiggørelses-nr.
10 0 057 115) og i US patent nr. 4.386.085, ll/3-phenyl-17a-(3-hy- droxypropyl)-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 84.101.721.3 (offentl iggørelses-nr. 0 116 974), 11/S-phe-nyl-17a-(3-hydroxypropyl-l-enyl)-4,9(10)østradiener i europæisk patentansøgning nr. 84.730.147.0 (offentiiggørelses-nr.
15 0 147 361) og 17/S-hydroxy-17a-(3-hydroxypropy 1)- henholdsvis 17a-hydroxy-17/S-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonaner i europæisk patentansøgning nr. 84.730.062.1 (offentliggørelses-nr. 0 129 499). Alle disse kendte forbindelser adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved ikke at have en car-20 bonylgruppe i sidekæden i 11/8-phenyl resten. Disse forbindelser har en stærk affinitet til gestagenreceptoren uden selv at have gestagen virkning. De er kompetitive antagonister til progesteron (antigestagener) og er egnede til udløsning af abort, da de fortrænger det til opretholdelse af svangerskabet 25 nødvendige progesteron fra receptoren. De er derfor værdifulde og interessante med henblik på deres anvendelse til postkoital fertilitetskontrol.
De kan også anvendes mod hormonale uregelmæssigheder, til men-30 struationsudløsning og til fødselsigangsætning.
De i de europæiske patentansøgninger nr. 84.101.721.3 og nr.
84.730.147.0 anførte forbindelser har desuden deres antigesta-gene egenskaber endvidere antimineralkorticoide virkninger.
De førstnævnte 11/3-aryl-17a-propinyl - og -ethiny 1-4,9(10 )østra-diener har derimod en antiglucokorticoid virkning og kan derfor 35
DK 161709B
2 anvendes også son lægemiddel til terapi af korticoid-inducerede forstyrrelser (glaukom) samt til bekæmpelse af bivirkninger, der optræder ved langtidsbehandling med giucokorticoider (Cushing-syndrom). De gør det derfor også muligt at bekæmpe de 5 forstyrrelser, der kan føres tilbage til en supersekretion af glucokorticoiderne, især adipositas, arterisklerose, osteopo-rose, diabetes samt insomni.
Det er dog ikke hidtil lykkedes i ønskeligt omfang at opnå en 10 dissociation mellem antigestagene og antiglucokorticoide virkninger af disse forbindelser (G. Teutsch i "Adrenal Steroid Antagonism", Walter de Gruyter, Berlin-New York 1984, side 43).
15 Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I overraskende ikke kun viser meget gode antigestagene og antiglucokorticoide virkninger, men at der hos dem også kan iagttages adskillelse af de virkninger.
20 Til kendetegning af den antigestagene virkning blev den abortive virkning bestemt.
Forsøgene blev udført med hunrotter med en vægt på ca. 200 g. Efter parring blev svangerskabets begyndelse sikret ved påvis-25 ning af spermier i vaginale udstrøg. Dagen for spermie-påvisningen gælder som dag 1 i graviditeten (=1 dl p.c.).
Behandlingen af dyrene med stoffet, der skulle afprøves, henholdsvis med opløsningsmidlet skete efter nidation åf blasto-30 cysterne fra d5 p.c. til d7 p.c. På d9 p.c. blev dyrene dræbt, og uteri blev undersøgt for implantater og resorptionssteder.
Der blev udfærdiget fotos af alle uteri. Mangel på implantater blev bedømt som abort.
35 Prøvestofferne blev opløst i en blanding af benzylbenzoat og ricinusolie (forhold 1+9). Bærerrumfanget pr. enkeltdosis var 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant (s.c.).
3
DK 161709 B
Overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen påvises ved sammenligning af de biologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen, 11/3-(4-acetyl phenyl)-17/5-hydroxy-17a-(1-propiony 1 )-4,9-østradien-3-on (A), 17/3-hydroxy-17a-(3-hy- 5 droxy-(1 (Z)- propenyl} -11|S- (4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-
on (B) og ll/8-(4-acetylphenyl )-170-hydroxy-17a-(3hydroxy-l(Z)-propenyl)-4,9-østradien-3-on (C), med den i EP 82.400.025.1 beskrevne 11/3-(4-dimethylaminophenyl )-17/3-hydroxy-17a-(pro-pin-l-yl)-4,9(10)østradien-3-on, RU 38.486 (D), den i EP
10 84.101.721.3 beskrevne 11/3-(4-dimethylaminophenyl )-17|8-hy- droxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9(10)østradien-3-on (E), den i EP 84.730.147.0 beskrevne ll/3-(4-dimethylaminophenyl )-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)østrad i en-3-on (F) og den i EP 84.730.062.1 beskrevne ll/3-(4-dimethylamino-15 phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropy1)-13a-methy1-4,9-gona- dien-3-on (G) samt ll/3-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17/3- (3-hydroxypropy 1) -13a-methy 1 - 4,9-gonad i en-3-on (H).
20 25 30 35 4
DK 161709 B
TABEL I.
Abortivprøve med gravid rotte:
Stof Dosis, Abortrate 5 mg/dyr/dag n-abort-positiv/n samlet s. c.
A 3,0 4/4 1.0 4/4 10 0,3 4/4 B 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 0,1 4/4 15 C 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 4/4 0,1 4/4 D 10,0 4/4 20 3,0 4/4 1.0 2/4 0,3 0/4 E 10,0 4/4 3.0 4/4 25 1,0 0/4 F 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4 30 G 10,0 4/4 3.0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4 H 10,0 4/4 35 3,0 4/4 1.0 4/4 0,3 0/4
DK 161709 B
5
Af tabel I fremgår, at kun forbindelserne ifølge opfindelsen er fuldt abortivt virksomme i en dosis på 0,3 (A) henholdsvis 0,1 mg (B, C), dvs. at de er mere virksomme end de kendte forbindelser med en faktor på 3 - 30.
5
Til kendetegning af den antiglucokorticoide virkning blev bestemt indflydelsen af stofferne ifølge opfindelsen på tyrosin-aminotransferase. Prøvesystemet er baseret på en måling af aktiviteten af leverenzymet tyrosin-aminotransferase (TAT) i 10 kulturer af RHC (rottehepatomaceller)-cel ler. Enzymet katalyserer det første trin i tyrosins stofudveksling og kan induceres både i leveren og i hepatomaceller med glucokorticoider. Aktiviteten kan let måles i råekstrakter [Granner & Tomkins (1970), Meth. Enzymol. 15, 633], Enzymet overfører aminogrup-15 pen fra tyrosin til 2-oxoglutarsyre. Derved opstår glutamin-syre og p-hydroxyphenylpuryvat. I alkalisk opløsning dannes af p-hydroxyphenylpyruvat det mere stabile p-hydroxybenzaldehyd, hvis absorption måles ved 331 nm. TAT-aktiviteten i RHC-celler viser en dosisafhængig induktion med cortisol (maks. aktivitet 20 ved 10"^M) eller dexamethason (maks. aktivitet ved 10“^M). Aktiviteten kan stimuleres med faktoren 4-6 over grundværdien. Samtidig behandling med korticoid og antiglucokorticoid fører til et fald i TAT-aktiviteten.
25 Forbindelsen A ifølge opfindelsen viser ved denne prøve 30%, og forbindelserne B og C ifølge opfindelsen viser mindre end 1% af aktiviteten af RU 38.486 (D), et stof, der kan anses for standard (7th Int. Congress of Endocrinology, juli 1-7, 1984, Quebec City, Canada, Excerpta Medica, Amsterdam-Oxford-Prince-30 ton).
Da forbindelsen A er 10 gange, og forbindelserne B og C er 30 gange stærkere antigent virksomme end (0), fås hermed en tydelig dissociation af de antiglucokorticoide og antigestagene 35 egenskaber.
6
DK 161709 B
Ved gestagen-receptor-bindingsprøven undersøges affiniteten af forbindelserne ifølge opfindelsen til gestagenreceptoren. Der måles fortrængningen af agonisten med antagonisten.
10 Man anvender cytosol fra kaninuterushomogenat, som indeholder receptormolekylet - et protein. Dette binder progesteron med høj affinitet og ringe kapacitet. Hvis disse receptorer lades 3 med H-progesteron i nærværelse af det umarkerede stof, som skal afprøves, afhamger det af koncentrationen og af bindings-15 affiniteten af den forbindelse, som undersøges, hvor stærkt 3 H-progesteron fortrænges fra receptoren. Efter adskillelse af det receptorbundne progesteron fra ikke-bundet kan man konstatere bindingen i procent og indtegne denne værdi som funktion af logaritmen til den molære koncentration af prøvestoffet.
20 Man får karakteristiske, dosisafhængige fortrængningskurver og kan nu finde den koncentration af prøvestoffet, som er nødvendig til fuldstændigt at fortrænge sammenligningsstoffet fra receptoren. Kompetitionsfaktoren K som mål for bindingsstyrken er defineret som det forhold mellem koncentrationen 25 af prøvestoffet og koncentrationen af sammenligningsstoffet (progesteron), ved hvilket begge forbindelser viser lige stor 3 fortrængning af H-progesteron fra progesteron-receptorkomplek-set, således en lav K-værdi viser stor bindingsstyrke (høj affinitet).
DK 161709 B
7 TABEL II.
Gestagen-receptor-bindingsprøve:.
Forbindelse Kaninuterus K (gestagen) A 1,0 B 1,6 C 0,7 D 2,9 I 1,5 K 2,1 L 2,6 M 0,9 5 Tabellen viser, at de eksempelvis nævnte forbindelser ifølge opfindelsen A, B, C, 113-(4-formylphenyl)-173”hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (I), 173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-113“(4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-on (K), 113” (4-acetylphenyl)-173“hydroxy-9a,10a-methylen -17a-(1-propinyl)-10 4-østren-3-on (L) og 3-[113”(4-acetylphenyl)-173”hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyrelacton (M) er indtil 4 gange mere virksomme ved gestagen-receptor-bindingsprøven end den forbindelse (D), der skal anses for standard.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende 15 forbindelserne med den almene formel I.
De farmakologisk virksomme forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan på i og for sig kendte måder i gale-nikken forarbejdes til farmaceutiske præparater til enteral, perkutan eller parenteral applikation.
DK 161709 B
s
Doseringen af forbindelserne ifølge opfindelsen ligger for mennesker ved ca. 1 - 1000 mg pr. dag.
De i Rj i den almene formel I indeholdte carbonhydridgrupper 5 skal have indtil 8, fortrinsvis indtil 4 carbonatomer. Når det drejer sig om mættede carbonhydridgrupper, foretrækkes substitutioner, hvori
O
» -C-gruppen er bundet direkte til phenyl ri ngen, d.v.s. formyl-, acetyl-, propionyl- og butyrylgruppen. Hvis det drejer sig om umættede carbonhydridgrupper* foretrækkes α,β-umættede -C-grupperinger, hvori li
O
C-atomerne 1 og 2 i kæden bærer dobbeltbindingen.
De i R3, R4, R5, R5, R7, Rg, Rio» R11 °9 R12 henholdsvis Re i den almene formel I indeholdte alkyl-, acyl- og alkoxygrupper skal indeholde 1-4 henholdsvis 1-10 carbonatomer, idet 2Q methyl-, ethyl-, propyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, buty-ryl-, methoxy- og ethoxygruppen foretrækkes.
Af alkylenresterne foretrækkes propenylgruppen, der kan foreligge i E- eller Z-konf iguration, dvs. at når R4 står for 25 -CH=CH-(CH2)k“cH2_R7> skal k fortrinsvis være 0. Hvis Rg, Riq, R^l og R12 står for halogen, foretrækkes chlor. Hvor det drejer sig om substituenterne Rg, Rio, Ru og R12/ foretrækkes monosubstitution, dvs. at tre af disse substituenter så står for hydrogenatomer.
30
De hidtil ukendte 13-alkyl-ll/5-phenylgonaner med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
35
DK 161709 B
9 Gående ud fra forbindelserne med den almene formel II behandles f.eks.
med syre eller en sur ionbytter med henblik på vandfraspaltning under dannelse af 4(5)-dobbeltbindingen og samtidig fjernelse 5 af tilstedeværende beskyttelsesgrupper. Den sure behandling sker på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen med formlen II, som indeholder mindst to beskyttelsesgrupper,i et med vand blandbart opløsningsmiddel såsom vandig methanol, etha-jq nol eller acetone, og lader katalytiske mængder mineralsyre eller sulfonsyre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, per-chlorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre indvirke på opløsningen, indtil vand er fraspaltet, og beskyttelsesgrupper er fjernet. Omsætningen, der forløber jg ved temperaturer på 0 - 100°C, kan også foretages med en sur ionbytter. Forløbet af omsætningen kan følges med analytiske metoder, f.eks. ved tyndtlagskromatografi af udtagne prøver.
De i den almene formel II af K, K^, R1 ^ og R'^ omfattede beskyt-2Q telsesgrupper er grupper, der let fraspaltes i surt miljø, f.eks. ethylendioxyketal-, ethylendithioketal-, 2,2-dimethyltrimethylen-dioxyketal-, hydroxyimino-, methoxyimino-, tetrahydropyranyl-, methoxymethyl- eller ethoxymethylgruppen.
25 Hvis der anvendes en forbindelse med den almene formel II, hvor indeholder en beskyttet hydroxygruppe, bliver denne bagefter omdannet til oxofunktionen med et af de til oxidation af allyliske hydroxygrupper sædvanlige oxidationsmidler, f.eks. chromsyre, pyridin, pyridiniumdichromat, pyridiniumchlorchromat, brunsten, 30 sølvcarbonat på Celite^. Foretrukket er den ved temperaturer mellem -20 og +40°C udførte omsætning med brunsten.
Indføringen af hydroxygrupper i stillingerne 6, 7, 15 og 16 i steroidskelettet med den almene formel II, hvori R^, R^q, R^ og 35 Rj^ hver betyder et hydrogenatom, sker ved hjælp af mikroorganismer > der er almindeligt tilgængelige i henhold til Budapesttraktaten.
Således sker der en 6a-hydroxylering, hvis man til forgæringen anvender mikroorganismer af arten Nigrospora sphaerica(CBS 98469).
10
DK 161709 B
Med Neurospora crassa (ATCC 9278) sker der en 7α-hydroxylering med Streptomyces platensis (NRRL 2364) en 15β-hydroxylering og med Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) en 16α-hydroxylering.
Forgæringen udføres under de betingelser, som man sædvanligvis 5 anvender til mikrobiologisk hydroxylering af steroider med mikroorganismer. Således konstateres først ved almindelige, sædvanlige for-forsøg de gunstigste forgæringsbetingelser såsom f.eks. valg af gunstigste næringsmedium, det egnede substratopløsnings- eller suspensionsmiddel, substratkoncentrationer, 10 de tekniske betingelser såsom temperatur, luftning, pH-værdi, og de optimale tider for spiring, substrattilsætning og substratkontakt på mikroorganismens enzym ad analytisk vej, især tyndt-lagskromatografisk.
Det er hensigtsmæssigt at anvende substratet i en koncentration 15 på ca. 100-1000 mg pr. liter næringsmedium. pH-værdien instilles fortrinsvis til et område på 5 - 7,5. Dyrkningstemperaturen ligger i området fra 20 til 40°C, fortrinsvis 25 - 35°C. Med henblik på luftning tilføres fortrinsvis fra 0,5 til 5 liter luft pr. liter kulturvæske. Omdannelsen af substratet følges hen-20 sigtsmæssigt ved tyndtlagskromatografisk analyse. Forgæringstiden er ca. 30 - 130 timer.
En omvending af konfigurationen af disse sekundære alkoholer udføres på i og for sig kendte måder, fortrinsvis ved Mitsunobu-reaktionen med azodicarbonsyreester/triphenylphosphin (Synthesis 25 1981, 1, Chem.Commun. 1981, 840).
Indføring af halogensubstituenterne i C-6-, C-7-, C-15- eller C-16-stillingen i steroidskelettet sker ved metoder, der er kendt fra litteraturen, ved nukleofil substitution af de pågældende hydroxygrupper under inversion, fortrinsvis med triphenyl-30 phosphin og en halogenkilde som f.eks. CCl^ eller CBr^ (Chem.
Ind. 1966, 900, Can.J.Chem. 1982, 210, J.C.S.Perkin I, 1982, 681, Synthesis 1983, 139) eller, hvor det drejer sig om fluorid-
DK 161709 B
11 substituenter, med (diethylamino)svovltrifluorid (US-patent nr. 3.914.265, J.Org.Chem. 1983, 393).
Hvis der ønskes indføring af en C-6-, C-7-, C-15- eller C-16-alkylsubstituent, betjener man sig ligeledes af de pågældende 5 hydroxylerede edukter. Efter omdannelse til en egnet flugt- gruppe, f.eks. mesylat, tosylat, jodid, bromid, men fortrinsvis tosylat, substitueres hydroxygruppen ved omsætning med lithium-dialkylcuprater eller organocuprater med formlen alky^CuiCNJl^ (J.Am.Chem.Soc. 103, 7672 (1981)).
10 De således fremkomne forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder et oxygenatom, kan om ønsket omdannes til oximerne (formel I, hvor X betyder hydroxyiminogruppen N^^OH, hvor hydroxygruppen kan være syn- eller antistillet) ved omsætning med hydroxylaminhydrochiorid i nærværelse af tertiære aminer ved 15 temperaturer mellem -20 og +40°C. Egnede tertiære baser er f.eks. trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]nonen-5 (DBN) og 1,5-diazabicyklo[5.4.0]— undecen-5 (DBU), idet pyridin foretrækkes.
Når der ønskes en forestring af forbindelser med den almene for-20 mel I, hvis R^, R^, R^, R^O' **11 °9 R12 indeholder en hydroxy 1-gruppe, sker denne acylering på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med syreanhydridet i pyridin ved stuetemperatur.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II går, som beskrevet f.eks. i de europæiske patentansøgninger 25 nr. 84.101721.3 og nr. 82.400025.1, ud fra epoxidet med den almene formel III
DK 161709 B
12 R2 ° .. - (III) hvor R2 er (3-stillet.
9 10
Indføringen af Ιΐβ-phenylresten under dannelse af Δ ' -5a- hydroxy-strukturelementet sker enten ved Cu(I)-katalyseret Grignard-reaktion med de tilsvarende arylmagniumhalogenider 5 (Tetrahedron Letters 1979, 2051) eller ved omsætning med blan dede organocuprater af typen (Rj-phenyl)2Cu(CN)Li2 (J.Arner.Chem.Soc. 103 (1981) 7672).
13a-methyl- henholdsvis 13a-ethylrækken (R2 er α-stillet) kan fås som beskrevet f.eks. i europæisk patentansøgning nr. 84.730062.1 10 ved bestråling af mellemprodukter med den- almene formel IV
*! I (IV)
OH
DK 161709 B
13 med ultraviolet lys.
Indføringen af en 9,10-epoxy- henholdsvis -methylengruppe (A og B er så tilsammen et oxygenatom henholdsvis en CH„-gruppe) sker 9 0 ^ på trinet med Δ ' -5a,17-dihydroxy-113-phenylmellemproduktet 5 på i og for sig kendte måder ved omsætning med f.eks. hydrogen- peroxid, organiske persyrer som f.eks. m-chlorperbenzoesyre eller perphthalsyre, tert. butylhydroperoxid, eller med f.eks.
methylenjodid eller methylenbromid/zink (Simmons-Smith).
Indføringen af substituenterne og R^ sker på sædvanlige måder 10 til C-^-sidekædeopbygning ved nukleofil addition til 17-ketonen og følgereaktioner ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, bind 1 - 12). Medens den nukleofile addition til 17-ketonen af 133-alkylrækken kun giver addukter med hydroxygrupperne i β-stillingen og den 15 indtrædende gruppe i α-stillingen til femringen, forløber additionen til den tilsvarende 13-epi-17-keton i almindelighed under dannelse af begge de to mulige former til C-17, som dog let kan adskilles ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation. I alle tilfælde er begge isomerer farmakologisk virk-20 . somme, selv om der kan være forskelle i virkningsstyrken.
Den nukleofile addition af HC=CY', hvor Y' er hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller halogen, sker ved hjælp af en forbindelse med den almene formel MC^CY', hvor Y' har ovennævnte betydning, og M er et alkalimetal.
25 Den metalorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen. Således kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, især kalium, natrium eller lithium, i nærværelse af en alkohol eller i nærværelse af ammoniak indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel. Alkalimetallet 30 kan også anvendes i form af f.eks. methyl- eller butyllithium.
Som opløsningsmiddel egner sig især dialkylether, tetrahydrofuran, 14
DK 161709 B
dioxan, benzen og toluen.
Til fremstillingen af 17-chlorethinylforbindelsen dannes den metalorganiske chlorethinylforbindelse in situ af 1,2-dichlor-ethylen og en etherisk alkalimetalopløsning, f.eks. methyl-5 eller butyllithiumopløsning, og omsættes med 17-ketonen i opløsningsmidler som tetrahydrofuran eller diethylether.
17-bromethinylforbindelserne kan fremstilles ved bromering af det tilsvarende ethinyl-edukt (Angw.Chem. 96, 720 (1984)).
17-ethinyl-17-hydroxyforbindelserne kan hydratiseres i alkoholisk 10 opløsning under kviksølvsaltkatalyse til 17-acetyl-17-hydroxy-forbindelserne (Chem.Ber. 111 (1978) 3086 - 3093).
Indføringen af 3-hydroxypropin, -propen henholdsvis -propan i 17-stilling sker ved omsætning af 17-ketonen med metallerede derivater af propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetra-15 hydropyran-2'-yloxy-propin-1, til 17-(3-hydroxy-l-propinyl)-17- hydroxyforbindelserne, som derefter kan hydrogeneres til 17-(3-hydroxypropyl- henholdsvis 3-hydroxypropenyl)-17-hydroxy-forbindelserne. Hydrogeneringen må udføres under betingelser, som udelukkende giver angreb på C-C-tredobbeltbindingen uden at 20 afmætte den eventuelt tilstedeværende tetrasubstituerede 9(10)- dobbeltbinding. Dette kan ske f.eks. ved hydrogenering ved stuetemperatur og normaltryk i opløsningsmidler såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikeester under tilsætning af ædelmetalkatalysatorer såsom platin eller 25 palladium.
Indføringen af de homologe hydroxyalkin-, hydroxyalken- og hydroxyalkangrupper sker på tilsvarende måde med homologe af propargylalkohol.
Forbindelsen med den Z-konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy-30 propenylgruppen opstår ved hydrogenering af den acetyleniske tredobbeltbinding med en desaktiveret ædelmetalkatalysator (J.Fried,
DK 161709 B
15 J.A.Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van No-strand Reinhold Company, 1972, side 134, og H.O.House,"Modern Synthetic Reactions" 1972, side 19). Som desaktiverede ædelmetalkatalysatorer kan der f.eks. være tale om 10% palladium-på-5 bariumsulfat i nærværelse af en amin eller 5% palladium-på- calciumcarbonat under tilsætning af bly (II)-acetat. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af et ækvivalent hydrogen.
Forbindelsen med den E-konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy-propenylgruppen opstår ved reduktion af den acetyleniske tre-10 dobbeltbinding på i og for sig kendt måde. I litteraturen er beskrevet en hel række metoder til omdannelse af alkiner til trans-olefiner, f.eks. reduktion med natrium i flydende ammoniak (J. Am.Chem.Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flydende ammoniak (J.Chem.Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer 15 (J.Am.Chem.Soc. 77 (1955) 3378), med boraner (J.Am.Chem.Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1971) 6560) , med diisobutylaluminiumhydrid og methyllithium (J.Am.Chem.Soc. 89 (1967) 5085) og især med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J.Am.Chem.Soc. 89 (1967) 4245). En yderligere mulighed er reduktionen af tredobbeltbindingen 20 med chrom(II)-sulfat i nærværelse af vand eller dimethylformamid i svagt surt medium (J.Am.Chem.Soc. 86 (1964) 4358) samt almen reduktion ved indvirkning af overgangsmetalforbindelser under skiften af oxidationstrin.
Hvis der ønskes slutprodukter af formlen I, hvor R^/R^ betyder °\
X
25 oxideres 17-(3-hydroxypropyl)forbindelsen på i og for sig kendt måde med Jones- reagens, brunsten, pyridiniumdichromat, pyri-diniumchlorchromat, chromsyre-pyridin eller Fetizon-reagenset 16
DK 161709B
sølvcarbonat/Celite® (compt.rend 267 (1968) 900).
Til indføring af gruppen H3¥°-CH3 omdannes 17-ketonen med tosylmethylisocyanid til 17-nitril-forbindelsenjaf 17-nitrilforbindelsen fås med methyllithium 5 eller methylmagniumbromid 17-acetylforbindeisen, som efter enoli-sering med K-tert.-butylat i tetrahydrofuran og omsætning med methyljodid giver den ønskede gruppering i 17-stilling.
Opbygningen af 17-cyanmethylsidekæden sker på i og for sig kendt måde ud fra 17-ketonen, f.eks. via 17-spiroepoxidet og spaltning 10 af spiroepoxidet med HCN ifølge Z.Chem. 18 (1978) 259-260.
Også indføringen af 17-hydroxyacetylsidekæden sker på i og for sig kendte måder, f.eks. på den i J.Org.Chem. 47 (1982) 2993-' 2995, beskrevne måde.
Frie hydroxygrupper i 6-, 7-, 15-, 16- eller 17-stilling kan 15 på i og for sig kendt måde forestres eller forethres.
Stammerne Neurospora crassa (ATCC 9278), Nigrospora sphaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) og Streptomyces toyocaensis er deponeret i den tyske samling af mikroorganismer under numrene DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 og DSM 40030.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1.
17
DK 161709 B
17a-ethinyl-113-(4-formylphenyl)-17|3-hydroxy-4,9-østradien- 3-on.
En opløsning af 9,0 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11(3-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17a-ethinyl-9-østren-5 5a,173-diol i 90 ml 70% vandig eddikesyre omrøres i 30 minutter ved 50°C. Efter afkøling hælder man i isvand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med dichlormethan. Ved krystallisation af råproduktet af ethyl-acetat/diisopropylether får man 5,3 g 17a-ethinyl-ll|3- (4-formyl-10 phenyl)-17β-hydroxy-4,9-østradien-3-on med smeltepunkt 197 - 198°C.
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) En opløsning af 25 g 4-brombenzaldehyd i 250 ml dichlormethan bliver efter tilsætning i rækkefølge af 37,5 g 2,2- 15 dimethylpropan-1,3-diol, 18,75 ml orthomyresyretrimethylester og 20 mg p-toluensulfonsyre omrørt i 24 timer ved stuetemperatur. Med henblik på oparbejding hælder man i mættet vandig NaHCO^-opløsning og ekstraherer med diethylether. Efter krystallisation af råproduktet af hexan får man 37,1 g 4-(5,5 20 dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)brombenzen med smeltepunkt 62 - 64°C.
b) Til en suspension af 4,5 g magniumspåner i 120 ml absolut tetrahydrofuran (THF) sætter man ved 25°C først 0,05 ml jod-methan og derefter en opløsning af 54 g 4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)brombenzen i 270 ml absolut THF på en sådan måde, 25 at den indre temperatur ikke overstiger 45°C. Efter fuldstændig opløsning af magniumet afkøler man til +5°C og sætter portionsvis 1,07 g CuCl til reaktionsopløsningen. Man omrører i 15 minutter og tilsætter derefter dråbevis ved +5°C en opløsning af 25,4 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 18
DK 161709 B
9(ll)-østren-173-ol i 250 ml absolut THF. Efter endt tilsætning omrører man i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hælder så reaktionsopløsningen i en blanding af isvand/vandig ammoniak-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Det således fremkomne 5 olieagtige råprodukt kromatograferes med hexan/ethylacetat på aluminiumoxid (Merck, trin III, neutral). Efter krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat/diisopropylether får man 33,8 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl- l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-9-østren-5a,173-diol med smeltepunkt 10 218 - 220°C.
[a]p5 +36,0° (CH2C12, c = 0,505).
c) En suspension af 12,7 g af det under b) fremkomne produkt, 74 ml cyklohexanon, 7,1 g aluminiumisopropylat og 494 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, hvorunder man lader 15 ca. 1/3 af opløsningsmiddelmængden afdestillere. Efter afkøling hælder man i isvand, filtrerer den fremkomne emulsion over "Ce-lite", vasker filterremanensen grundigt med ethylacetat, fraskiller den organiske fase af filtratet, tørrer denne over Na2SO^ og inddamper. Efter kromatografi over A^O^, neutral, 20 trin III, med hexan/ethylacetat og krystallisation af hovedfraktionen af hexan/ethanol får man 9,6 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy) -11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on med smeltepunkt 209 - 211°C.
[a]p5 +62,3° (CH2C12, c= 0,510).
25 d) Absolut THF (495 ml) mættes med acetylen i 30 minutter ved 0°C. Derefter tildrypper man 100 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan og derpå en opløsning af 8,75 g af den under c) fremkomne keton i 135 ml THF. Man omrører i 3 1/2 time ved stuetemperatur, hælder så i ca. 2 liter isvand og eks-30 traherer med ethylacetat. Det således fremkomne olieagtige råprodukt (9,0 g) anvendes uden yderligere rensning i sluttrinet.
EKSEMPEL 2.
19
DK 161709 B
110-(4-formylphenyl)-170-hydroxy-17a~(1-propinyl)-4,9-østradien- 3-on.
20,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17α-(1-propinyl)-9-østren-5 5a,170-diol omrøres i 83 ml 70% vandig eddikesyre i 30 minutter ved 60°C og oparbejdes under de i eksempel 1 anførte betingelser. Efter krystallisation af råproduktet af methylenchlorid/ diisopropylether får man 10,6 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 207 - 208°C.
10 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Absolut THF (1040 ml) mættes med methylacetylen ved 30 minutters gennemledning ved 0°C. Derefter tildrypper man ved 0 - +5°C 84,4 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium, omrører i 15 minutter efter tilsætningen og tilsætter så dråbevis en opløsning 15 af 19,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5- dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on (se eksempel 1 c)). Man omrører videre i 60 minutter ved stuetemperatur, hælder i isvand og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet (20,1 g) anvendes i sluttrinet uden yderligere 20 rensning.
EKSEMPEL 3.
110- (4-formylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)- 4,9-gonadien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 1 omsætter man 1,1 g 3,3-(2,2-25 dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)- phenyl]-13a-methy1-170-(1-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol med 20
DK 161709 B
15 ml 70% eddikesyre ved 60°C. Efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ethylacetat får man 530 mg af titelforbindelsen amorf.
[a]^5 +437,8° (CHC13, c = 0,5).
5 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) En opløsning af 4,0 g af den under 1 c) fremkomne keton i 600 ml dioxan bliver i et dyppeapparat af kvartsglas bestrålet med en Hg-højtrykslampe (Philips HPK 125) i 35 minutter ved 25°C. Opløsningsmidlet fjernes derefter i vandstrålevakuum, 10 og den olieagtige remanens kromatograferes på Al203 (Merck, neutral, trin III) med hexan/ethylacetat. Krystallisation af hovedfraktionen af diisopropylether giver 2,05 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on med smeltepunkt 15 185 - 187°C.
[a]p5 +27,3° (CH2C12, c = 0,53).
b) Under betingelserne fra eksempel 2 a) omsættes 1,9 g af den under a) fremkomne keton med methylacetylen. Efter kromatografi af råproduktet på Al203 med hexan/ethylacetat og krystallisa- 20 tion af hovedfraktionen af CH2Cl2/ethylacetat får man 1,22 g 3,3“(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl> -phenyl ] -13η-ιηε1ϊ^1-17β- (1-propiny 1) -9-gonen-5 d, 17d-diol med smeltepunkt 240 - 243°C.
[d]" t35,2° (CH2C12, c = 0,5).
25 EKSEMPEL 4.
11β-(3-formylphenyl)-173-hydroxy-17d-(1-propinyl)-4,9-østradien- 3-on.
2.7 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[3-(5,5-dimethyl-
DK 161709B
21 1,3-dioxan-2-yl) phenyl] -17α- (1-propinyl) -9-østren-5a, 17β-ά1ο1 bliver under betingelserne fra eksempel 1 spaltet med 30 ml 70% eddikesyre. Efter krystallisation af det fremkomne råprodukt af dichlormethan/acetone får man 1,15 g af titelforbin-5 delsen med smeltepunkt 260 - 262°C.
[a]p5 -60,2° (pyridin, c = 0,35).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) af 31,7 ml 3-brombenzaldehyd, 75 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol, 37,6 ml orthomyresyretrimethylester og 50 mg p-toluen- 10 sulfonsyre i 500 ml dichlormethan får man under betingelserne fra eksempel 1 a) efter krystallisation af hexan 78,0 g 3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)methyl-brombenzen med smeltepunkt 42 -43°C.
b) Af 15,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 15 9 (11)-østren-173-ol, 62,2 g af den under a) fremkomne ketal, 4,82 g magnium, 0,08 ml jodmethan og 1,02 g CuCl i 420 ml THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter kromatografi over med hexan/ethylacetat 19,6 g 3,3-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy) -11β-[3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenylJ-20 9-østren-5a,173-diol som en farveløs olie.
c) Oppenauer-oxidation af det under b) fremkomne produkt (18,0 g), 10,3 g aluminiumisopropylat, 112 ml cyklohexanon og 560 ml toluen under betingelserne fra eksempel 1 c) giver efter krystallisation af råproduktet af diisopropylether 13,8 g af 17-ketonen 25 med smeltepunkt 195 - 197°C.
[aj^5 +51,2° (CH2C12, c = 0,5).
d) Under betingelserne fra eksempel 2 a) omsættes 2,5 g af den under c) fremkomne keton med lithiumderivatet af methylacety-len. Råproduktet (2,7 g) anvendes i sluttrinet uden yderligere 30 rensning.
22
DK 161709 B
EKSEMPEL 5.
11(3- (3-formylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-173” (1-propinyl)-4/9-gonadien-3-on.
Ved sur hydrolyse af 1,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113”[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methy1-173" 5 (l-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol, analogt med eksempel 1, får man efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ acetone 560 mg af titelforbindelsen amorf.
[a]p5 +326° (CHC13, c = 0,525).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 10 a) Under betingelserne fra eksempel 3 a) bestråler man en opløsning af 3,5 g af den fra eksempel 4 c) fremkomne keton i 525 ml dioxan. Ved kromatografi af råproduktet på A12C>3 med hexan/ ethylacetat og krystallisation af hovedfraktionen af diisopropyl-ether får man 1,97 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113" 15 [3-(5,5-dimethy1-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl- 9-gonen-17-on med smeltepunkt 209 - 211°C.
[<x]£5 +27° (CH2C12, c = 0,525).
b) Ved omsætning af det under a) fremkomne produkt (1,8 g) med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) får man 20 efter kromatografi og krystallisation af ethylacetat/diisopropyl-ether 1,12 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113”[3-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methy1-173"(1-propinyl)-9-gonen-5a,17a-diol med smeltepunkt 167 - 170°C.
[a]p5 +35,2° (CH2C12, c = 0,525).
23
DK 161709 B
EKSEMPEL 6.
11(3- (4-acetylphenyl) -173-hydroxy-17a- (1-propinyl) -4,9-østradien- 3-on.
Ved omsætning af 2,36 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11(3— [4— (1,1- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)-phenyl]-5a-5 hydroxy-9-østren-17-on med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) og påfølgende eddikesur hydrolyse af råproduktet under betingelserne fra eksempel 1 får man 1,14 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 151 - 154°C (af hexan/acetone).
[a]£5 +117,1° (CHC13, c = 0,525).
10 Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Af 50,0 g 4-bromacetophenon, 75 g 2,2-dimethylpropan-l,3-diol, 37,6 ml orthomyresyretrimethylester og 30 mg p-toluensulfonsyre i 500 ml dichlormethan får man under betingelserne fra eksempel la) og 4 a) efter kromatografi af råproduktet på Al2C>3 med 15 hexan/ethylacetat 73 g af ketalen som en farveløs olie.
b) Af 14,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9 (ll)-østren-17£-ol, 4,12 g magnium, 55,92 g af den under a) fremkomne bromketal, 0,05 ml jodmethan og 874 mg CuCl i ialt 390 ml THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter 20 kromatografi 14,6 g addukt som en farveløs olie.
c) Ved Oppenauer-oxidation, analogt med eksempel 1 c), får man af 12,8 g af det under b) fremkomne Grignard-produkt efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisoproplyether 11,5 g af 17-ketonen med smeltepunkt 211 - 215°C.
EKSEMPEL 7.
24
DK 161709 B
110-(4-acetylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)- 4.9- gonadien-3-on.
Ved bestråling af 4,0 g af den under eksempel 6 c) fremkomne keton under betingelserne fra eksempel 3a), omsætning af det 5 fremkomne produkt med methylacety.len under betingelserne fra eksempel 2 a) og påfølgende eddikesyrefraspaltning analogt med eksempel 1 får man 1,09 g 110-(4-acetylphenyl)-17a-hydroxy-13a-methy1-170-(1-propinyl)-4,9-gonadien-3-on amorf.
[a]p5 +420,1° (CHC13, c = 0,525).
10 EKSEMPEL 8.
170-hydroxy-110-[4-(3-oxo-l(E)-propenyl)-phenyl]-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
En opløsning af 750 mg 170-hydroxy-110-[4-(3-hydroxy-l-(E)-propenyl)phenyl]-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on i 20 ml 15 dichlormethan bliver efter tilsætning af 4,0 g mangandioxid omrørt i 15 minutter ved stuetemperatur. Derefter filtrerer man over "Celite" og inddamper filtratet. Man får 620 mg 17-hydroxy-110-[4-(3-oxo-l(E)propenyl)phenyl]-17α-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on amorf.
20 [<x]^5 +218,6° (CHC13, c = 0,5) .
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Til en opløsning af 20,0 g 4-brombenzaldehyd i 300 ml absolut THF drypper man ved -10°C 81 ml af en 1,6 molær opløsning af vinylmagniumbromid i THF. Efter tilsætningen omrører man 25 i 60 minutter ved 0°C, hælder i isvand og ekstraherer med
DK 161709 B
25 ethylacetat. Efter kromatografi på med hexan/ethylacetat får man 18,6 g 4-(l-hydroxy-2-propenyl)brombenzol som en farveløs olie.
b) Det under a) fremkomne produkt (18,6 g) opløses i 100 ml 5 THP og efter tilsætning af 25 «1 dihydropyran og 0,02 ml P0C13 omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derefter hælder man i mættet NaHCO^-opløsning og ekstraherer med diethylether. Kromatografi af råproduktet på Al203 med hexan/ethylacetat giver 19,2 g 4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(E)-propenyl]brombenzen 10 som en farveløs olie.
c) Af 920 mg magnium i 15 ml absolut THF, 0,05 ml jodmethan og 13,0 g af det under b) fremkomne bromid i 50 ml THF fremstilles et Grignard-reagens, og efter tilsætning af 195 mg CuCl omsættes med 5,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy- 15 9(11)-østren-17£-ol i 50 ml THF under betingelserne fra eksempel 1 b). Reaktionstiden er 24 timer. Efter kromatografisk rensning af råproduktet får man 4,5 g af adduktet som en gullig olie.
d) Ved Oppenauer-oxidation af det under c) fremkomne addukt, analogt med eksempel 1 c), får man af 3,3 g edukt efter kromato- 20 graf i på Al203 mec^ hexan/ethylacetat 2,94 g af 17-ketonen som en olie.
e) Omsætning af den under d) fremkomne keton (2,9 g) med methyl-acetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) og sur spaltning af det således fremkomne råprodukt under betingelserne fra ek- 25 sempel 1 giver 960 mg 173-hydroxy-lip-[4-(3-hydroxy-l(E)propenyl)-phenyl]-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]^5 +142,4° (CHC13, c = 0,5).
EKSEMPEL 9.
Til en opløsning af 4,07 g 11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-17a-
DK 161709 B
26 (l-propinyl)-4,9-Østradien-3-on (se eksempel 2) i 60 ml pyridin sætter man under afkølling med isvand portionsvis 3,65 g hydroxylamin -hydrochlorid. Efter tilsætningen omrører man i 30 minutter ved +5°C, hælder i en blanding af isvand og 0,6 n-5 saltsyre og ekstraherer med dichlormethan. Ved fraktioneret krystallisation af råproduktet (4,53 g) af ethylacetat får man: a) 2,17 g 11β-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)phenyl]-17S-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9-østradien-3-on-anti-oxim med smeltepunkt 242 - 244°C.
10 b) 880 mg 11β-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)phenyl]-17S-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on-syn-oxim med smeltepunkt 243 - 251°C.
EKSEMPEL 10.
11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)-15 4,9-Østradien-3-on.
Omsætning af 5,71 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenyl]-9-østren-5a,17S-diol med 70 ml 70% eddikesyre under betingelserne fra eksempel 1 giver efter kromatogra-20 fisk rensning 2,3 g 11β-(4-iformylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1(Z)propenyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]p5 +221,1° (CHC13, c = 0,502).
Fremstillingen af udgangsmaterialet sker på følgende måde: a) Af 6,35 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propin i 115 ml 25 absolut THF og 31,6 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan fremstilles ved 0°C den lithiumorganiske forbindelse, og der tildryppes ved 0 - +5°C en opløsning af 5,1 g af den under
DK 161709 B
27 c) fremkomne keton i 70 ml absolut THF. Man omrører derefter i 3 timer ved stuetemperatur, hælder derpå i isvand og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på aluminiumoxid med hexan/ethylacetat. Som olieagtig hovedfraktion får man 5 7,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl- 1.3- dioxan-2-yl)phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-østren-5a,17p-diol.
b) En opløsning af 5,75 g af det under a) fremkomne produkt i 75 ml THF bliver efter tilsætning af 5 ml pyridin og 560 mg 10 palladium/ bariumsulfat (10% Pd) hydreret ved stuetemperatur og normaltryk. Efter standsning af hydrogenoptagelsen filtrerer man fra katalysatoren og inddamper filtratet. Man får 5,71 g 3.3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenylJ- 15 9-østren-5a,173-diol som en olie.
EKSEMPEL 11.
11β-(4-formylphenyl)-173-hydroxy-13a-methyl-17a-(1-propinyl)- 4,9-gonadien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 1 omsætter man 420 mg 3,3-(2,2-20 dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-phenyl]-13a-methyl-17a-(1-propinyl)-9-gonen-5a,173-diol med 6,5 ml 70% eddikesyre ved 60°C. Efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ethylacetat får man 180 mg af titelforbindelsen som et gulligt skum.
25 [a]£5 +162,5° (CHCl3, c = 0,5).
Fremstillingen af udgangsmatrialet sker på følgende måde:
Ved den under 3 b) beskrevne additionsreaktion med methylacetylen får man efter kromatografi som upolært biprodukt 480 mg 3,3-
DK 161709 B
28 (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)phenyl]-13a-methyl-17a-(1-propinyl)-9-gonen-5a,170-diol som en gullig olie.
EKSEMPEL 12.
5 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-9af10a-methylen-17a-(1-propinyl)- 4-østren-3-on.
Ved omsætning af 6,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(1/1-(2/2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)phenyl]-9a,10a-methy len-17 a-(l-prop-inyl)ø s tran-5 a, 170-diol med 60 ml 70S 10 vandig eddikesyre under betingelserne fra eksempel 1 får man efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisopropyl-ether 3,14 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 233 - 235°C. [a]^5 +26/4° (CHC13/ c = 0f505).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 15 a) Til en suspension af 96 g zinkstøv i 360 ml absolut THF og 1/73 g kobber(II)acetat drypper man ved stuetemperatur langsomt 9/6 ml iseddike. Derefter omrører man i 15 minutter ved 25°C og tilsætter så dråbevis 3,36 ml triethylamin til suspensionen. Derefter tildryppes i løbet af 15 minutter en opløsning af 21,0 g 20 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(1,1-(2,2-dimethyl- trimethylendioxy) -ethyl)phenyl]-9-østren-5a,170-diol i 190 ml absolut THF. Derefter tilsætter man dråbévis 67,2 ml dibrom-methan på en sådan måde, at reaktionsopløsningen opvarmer sig til svag kogning. Efter tilsætningen (ca. 45 minutter) opvarmer 25 man i yderligere 2 timer under svag tilbagesvaling og omrører så i 12 timer ved stuetemperatur.
Med henblik på oparbejdning drypper man under afkøling med is-
DK 161709 B
29 vand ca. 300 ml mættet NH^Cl-opløsning til reaktionssuspensionen, fortynder med methylenchlorid, filtrerer over "Celite" og vasker filtratet flere gange med vandig ammoniak. Råproduktet kromato-graferes på (Merck, neutral, trin III) med hexan/ethyl- 5 acetat. Efter krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat får man 13,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(l,l-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)phenyl]-9α,10a-methylen-østran-5a,173-diol med smeltepunkt 170 - 174°C.
[a]*5 +55,2° (CH2C12, c = 0,510).
10 b) Ved Oppenauer-oxidation af 5,9 g af det under a) fremkomne produkt under betingelserne fra eksempel 1 c) får man efter kromatografi på Α120^ med hexan/ethylacetat og krystallisation af hexan/diisopropylether 5,2 g af 17-ketonen med smeltepunkt 206 -208°C.
15 [a]p5 +55,2° (CH2C12, c = 0,515).
c) Ved omsætning af 5,3 g af den under b) fremkomne keton med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 a) får man efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisopropyl- ether 4,85 g af det til sluttrinet nødvendige udgangsprodukt 20 med smeltepunkt 146 - 149°C.
25 o [a]£ -8,8° (CH2C12, c = 0,510).
EKSEMPEL 13.
11β-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)-9 α,10 α-methylen-4-østren-3-on.
25 Omsætning af 5,9 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy ) ethyl)phenyl]-9a,10a-methylen-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)propenyl]østran-5a,173-diol med 58 ml 70% vandig eddikesyre, analogt med eksempel 1, giver efter krystallisation af råproduktet af acetone 2,16 g
DK 161709 B
30 af titelforbindelsen med smeltepunkt 145 - 149°C.
25 o [a]" +95,8°(CHC13, c = 0,505).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Den under eksempel 12 b) fremkomne keton (7,5 g) omsættes under 5 betingelserne fra eksempel 10 a) med propargylalkohol-tetra- hydropyranylether, og det fremkomne addukt hydreres uden yderligere rensning under betingelserne fra eksempel 10 b). Man får det ovennævnte udgangsmateriale som en farveløs olie (5,9 g).
EKSEMPEL 14.
10 173-hydroxy-17a-(1-propinyl)-11β-(4-propionylphenyl)-4,9- østradien-3-on.
Ved behandling af 11,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11β-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)propyl)phenyl]-17α-(l-propinyl)-9-østren-5a,17S-diol med 49 ml 70% vandig eddike-15 syre under betingelserne fra eksempel 1 får man efter krystallisation af råproduktet af hexan/acetone 6,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 133 - 136°C.
[a]^5 +123,3° (CHC13, c = 0,565).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde: 20 a) Af 66,7 g 4-brompropiophenon får man ved ketalisering med 100 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol efter kromatografi af råproduktet på ^2^3 79,7 g af ketalen som en farveløs olie.
b) af 5,39 g magnium, den under a) fremkomne ketal (79,7 g), 20,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(11)-25 østren-17S-ol og 1,24 g CuCl i ialt 540 ml absolut THF får man under betingelserne fra eksempel 1 b) efter kromatografi 28,7 g
DK 161709 B
31 af adduktet som en gullig olie.
c) Ved Oppenauer-oxidation af det under b) fremkomne produkt (28,7 g), analogt med eksempel 1 c), får man efter kromatografi af råproduktet 27,5 g af 17-ketonen som et fast skum.
5 d) Omsætning af den under c) fremkomne keton (10,9 g) med methylacetylen under betingelserne fra eksempel 2 giver 11,0 g af det til sluttrinet nødvendige udgangsmateriale som en farveløs olie.
EKSEMPEL 15.
10 17 a-ethiny1-17 3-hydroxy-113-(4-propionylpheny1)-4,9-østradien- 3-on.
Omsætning af 5,9 g 17<x-ethinyl-3,3- (2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-113~[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-propyl)-phenyl]-9-østren-5a,173-diol med 25 ml 70% eddikesyre giver under betingelserne fra eksempel 1 efter krystallisation af rå-15 produktet af ethylacetat/diisopropylether 1,99 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 114 - 117°C.
[a]^5 +122,3° (CHC13, c = 0,520).
Fremstilling af udgangsmaterialet sker på følgende måde:
Den under eksempel 14 c) fremkomne keton (5,8 g) omsættes under 20 betingelserne fra eksempel 2, idet der dog anvendes acetylen i stedet for propin. Man får 5,9 g af ethinyleringsproduktet. som en farveløs olie, der anvendes uden yderligere rensning til den ovenfor beskrevne eddikesyrespaltning.
EKSEMPEL 16.
32
DK 161709 B
17a-bromethinyl-173-hydroxy-113-(4-propionylphenyl)-4,9-østradien-3-on.
En suspension af 1,0 g 17a-ethinyl-173“hydroxy-113-(4-propionyl-phenyl)-4,9-østradien-3-on, 60 mg sølvnitrat og 700 mg N-brom-5 ravsyreimid i 40 ml acetone og 6 ml vand omrøres i 40 minutter ved 25°C. Derefter hælder man i NH^-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Krystallisation af råproduktet af ethyl-acetat giver 720 mg af titelforbindelsen med dekomponerings-punkt 132°C.
10 [ct]^5 +57,2° (CHC13, c = 0,510).
EKSEMPEL 17.
11β-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)- 4,9-østradien-3-on.
a) Af 9,74 g propargylalkoho1-tetrahydropyranylether, 56,4 ml 15 af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan og 10,01 g 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl)-phenyl]-5a-hydroxy-9-østren-17-on [fremstilling: se eksempel 6 c)] får man efter fremgangsmåden i eksempel 10 a) efter kromatografi af råproduktet på A^O^ 20 med hexan/ethylacetat 11,66 g af adduktet som en olieagtig blanding af de diastereomere THP-ethere.
b) Ved partiel hydrering af 8,66 g af det under a) fremkomne produkt ved fremgangsmåden i eksempel 10 b) og påfølgende eddikesur spaltning af råproduktet analogt med eksempel 1 25 får man efter kromatografisk rensning og krystallisation af ethanol 2,55 g 113-(4-acetylphenyl)-173“hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propeny1-4,9-østradien-3-on med smeltepunkt 116 - 118°C. [a]25 +i93/2° (0¾¾, c = 0,520).
EKSEMPEL 18.
33
DK 161709 B
11β-(4-acetylphenyl)-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9-østradien-3-on.
En opløsning af 3,6 g af det under 17 a) fremkomne produkt i 30 ml ethanol bliver efter tilsætning af 320 mg palladium/ 5 carbon (10%) hydreret ved stuetemperatur og normaltryk indtil standsning. Efter frafiltrering af katalysatoren inddamper man, optager det olieagtige råprodukt (3,6 g) i 20 ml 70% eddikesyre og omrører i 45 minutter ved 60°C. Efter oparbejdning på samme måde som i eksempel 1 og kromatografi på kiselgel 10 med hexan/ethylacetat får man 1,6 g 11β-(4-acetylphenyl)-17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9-østradien-3-on som et fast skum.
[a]^5 +177,0° (CH2C12, c = 0,510).
EKSEMPEL 19.
15 3-[113—(4-acetylphenyl)-17|3-hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]- propionsyrelacton.
En opløsning af 1,51 g af det under eksempel 18 fremkomne produkt i 63 ml acetone tilsættes under afkøling med isvand dråbevis 2,1 ml Jones-reagens. Derefter omrører man i 15 minut-20 ter ved stuetemperatur, hælder reaktionsopløsningen i vand, neutraliserer ved tilsætning af vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med dichlormethan. Efter krystallisation af råproduktet af hexan/ethylacetat får man 1,06 g 3-[11β-(4-acetylphenyl) -173~hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyre-25 lacton med smeltepunkt 243 - 245°C.
[<x]p5 +149,2° (CH2C12, c = 0,50).
EKSEMPEL 20.
34
DK 161709 B
11β- (4-acetylphenyl) -150,170-dihydroxy-17ct- (1-propinyl)-4,9-østradien-3-on.
500 ml af en steril næringsopløsning indeholdende 1% glucose, 0,1% gærekstrakt, 0,1% okseekstrakt, 0,2% tryptose og 1,5% agar 5 med pH-værdi 7,2 podes med en 10 dage gammel skrå-agarkultur af Streptomyces platensis (NRRL 2364) og rystes i 60 timer ved 30°C. 300 ml af denne forkultur overføres til en 10 liter forgæringsbeholder, der indeholder 5 liter sterilt medium af den ovenfor anførte sammensætning. Under omrøring med 220 om-10 drejninger pr. minut og luftning med 5 liter luft pr. minut udvikles kulturen ved 29°C. Efter 12 timer sker tilsætningen af 1,0 g 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on i 60 ml dimethylformamid efter forudgående sterilfiltrering. Substratkoncentrationen er 200 mg/liter. Kontrol-15 len med omsætningen sker ved tyndtlagskromatografi. Efter 36 timers kontakttid afsluttes forgæringen. Kulturvæsken ekstra-heres med methylisobutylketon, og ekstrakten inddampes i vakuum ved 30 - 40°C. Med henblik på fjernelse af antiskummemiddel ("Silikon" SH) vaskes den fremkomne remanens med hexan. Der-20 efter kromatograferes på kiselgel med hexan/ethylacetat. Krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat/diisopropylether giver 400 mg (38,4% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 152 - 154°C.
EKSEMPEL 21.
110-(4-acetyIphenyl) -16a, 170-dihydroxy-l7a- (1-propinyl)-4,9-25 østradien-3-on.
Under betingelserne fra eksempel 20 anvender man 110-(4-acetyl-
DK 161709 B
35 phenyl)-173-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (1,0 g) til forgæring med Streptomyces toyocaensis(DSM 40030). Forgæringstiden er 95 timer, og kontakttiden er 81 timer. Efter rensning ved søjlekromatografi og krystallisation af ethylacetat/ 5 hexan får man 370 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 225 -229°C.
EKSEMPEL 22.
113-(4-acetylphenyl)-6a,173“dihydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on.
10 Under betingelserne fra eksempel 20 anvendes 113-(4-acetyl-phenyl)-173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on (1,0 g) til forgæring med Nigrospora sphaerica (CBS 98469).
Hertil anvendes dog et medium med følgende sammensætning: 3% glucose, 1% majsgtøbevæske, 0,2% NaNO^, 0,1% KH2PC>4, 0,2% 15 K2HP04, 0,05% MgS04, 0,002% FeS04, 0,05% KCl med pH-værdi 6,0.
Forgærings tiden er 112 timer·, kontakttiden er 100 timer.
Efter kromatografisk rensning får man 235 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 148 - 152°C (af ethylacetat).
EKSEMPEL 23.
20 113-(4-acetylphenyl)-7a,173-dihydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9- østradien-3-on.
Forgæring af 1,0 g 113“(4-acetylphenyl)-173“hydroxy-17a-(1-propinyl)-4,9-østradien-3-on under betingelserne fra eksempel 20 og under anvendelse af mediet fra eksempel 22 med Neuro-25 spora crassa (ATCC 9278) giver efter kromatografisk rensning 196 mg af titelforbindelsen med smeltepunkt 156 - 159°C (af hexan/ethylacetat). Forgæringstiden er i dette tilfælde 123
DK 161709 B
36 timer, og kontakttiden er 112 timer.
EKSEMPEL 24.
113-(4-acetylphenyl)-68~ohlor-173-hydroxy-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
5 En opløsning af 140 mg af den i eksempel 22 fremkomne 11β-(4-acetylphenyl)-6a, 173-dihydroxy-17a- (1-propinyl) -4,9-østradien- 3-on i 3 ml dichlormethan, 0,02 ml pyridin og 0,4 ml tetrachlor-kulstof bliver efter tilsætning af 840 mg triphenylphosphin omrørt i 2 timer ved +5°C. Derefter hælder man i NH^Cl-opløsning 10 og ekstraherer med dichlormethan. Råproduktet kromatograferes over kiselgel med hexan/ethyiacetat. Man får 116 mg af titelforbindelsen som et amorft pulver med pseudosmeltepunkt 140 -144°C.
EKSEMPEL 25.
15 118-(4-acetylphenyl)-173-hydroxy-63-methyl-17a-(1-propinyl)- 4.9- østradien-3-on.
Til 5,2 ml af en 5% opløsning af methyllithium i diethylether sætter man portionsvis ved 0°C 570 mg kobber(I)jodid. Efter fuldstændig opløsning af kobbersaltet tildrypper man ved -20°C 20 en opløsning af 640 mg 11β-(4-acetylphenyl)-173~hydroxy-17a- (l-propinyl)-6a-tosyloxy-4,9-østradien-3-on i 5 ml THF og 5 ml diethylether og omrører derefter i 60 minutter ved -20 til -10°C. Med henblik på oparbejdning hælder man i vandig ammoniakopløsning og ekstraherer med ethylacetat. Efter kromatografi 25 på kiselgel og krystallisation af hovedfraktionen af diisopropyl-ether får man 360 mg af titelforbindeisen med smeltepunkt 129 -131°C.

Claims (5)

  1. 20 -C-CH2"r6/"CH3' II 0 -H/-C-CH2"R6' II 0
    25 -C-CH2"r6/"H' II o -0R6/-(CH2)ln'CH2'R7' -(CHiJn-eHi-Ri/-01'«' -0R5/-CH=CH‘(CH2lk'CH2’R7, 30 _CH=CH-<CH2>k-CH2-R7/-0R5. -0Re/"H' -H/-0R8' 0 λ Λ 35 0 ^ eller 0 I 1*7 DK 161709 B , . ;ar sia om en /3-stillet methyl- eller ethyl-og, hvis det drejer siy gruppe, R3/R4 er -0R5/-CsC"Y'
    5 -OR5/-c_ch2"r6' II O -C-CH2"R6/"0R5' II 0
    10 -OCH2-R6/-CH3' II O -C-CH2-R6/“R' II O -OR5/-(CH2)m“('R2~R7 *
    15 -OR5/-CH=CH-(CH2)k-CH2-R7/ -0R8/-H eller O Λ o
    20 I il11111» hvor R5 betyder et hydrogenatom eller en acylgruppe afledt af en carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, 25 Y betyder et hydrogenatom, et chloratom, et fluoratom, et jodatom eller et bromatom, en alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl-eller acyloxyalkylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkyl-eller acylgruppen, idet acylgrupperne er afledt af en car-boxylsyre, Rg betyder et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkyl-, 0- alkyl- eller 0-acylgruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgrupperne er afledt af en carboxylsyre, m betyder 0, 1, 2 eller 3, 35 DK 161709 B R7 betyder en hydroxy- eller cyanidrest, en 0-alkyl- eller O-acylgruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, og 5. har betydningen 0, 1 eller 2, Rø betyder et hydrogenatom, en alkyl- eller acylgruppe med hver 1-10 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, 10 Rg, RlOf R11 °9 r12 hver er et hydrogenatom, en hydroxy-, alkyl-, alkoxy- eller acy1oxygruppe med hver 1-4 carbonatomer, idet acylgruppen er afledt af en carboxylsyre, eller et halogenatom, 15 og substituenten Ri i Ιΐβ-phenylresten findes i 3- eller 4-stilling.
  2. 2. 13-alkyl-ll/3-phenylgonaner ifølge krav 1, kende-20 tegnet ved, at de er 17a-ethiny 1-11/3-(4-formylphenyl )-170-hydroxy-4,9-østradien- 3-on, 25 11/3- (4-formyl phenyl) -17£-hydroxy-17a- (1-propi nyl) -4,9-østra- dien-3-on, 11/3- (4-f or myl phenyl) -17a-hydroxy-l 3a-me thyl -17/3-( l-pr opi nyl) - 4,9-gonadien-3-on, 30 ll/3-(3-formylphenyl)-170-hydroxy-l7a-(1-propi nyl)-4,9-østra-dien-3-on, 110“(3-formyl phenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-17β-(1-propi nyl)-35 4,9-gonadien-3-on, 11/3 -(4-acetyl phenyl )-17/3-hydroxy-17α- (1-p ropi ny 1)-4,9-østra-dien-3-on, DK 161709 B 11/3- (4-ace tyl phenyl) -17a-hydroxy-13a-me thyl -17/3- (1-prop i ny 1 )- 4.9- gonadien-3-on, HØ-(4-formyl phenyl)-17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l (Z)propeny 1)-5 4,9-østradien-3-on, 17/3-hydroxy-ll/3-[4-{3-oxo-l (E)propenyl)phenyl ] -17α-(1-propi-nyl)-4,9-østrad i en-3-on, 10 11/3-(4-acetyl phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)propenyl)- 4.9- østradien-3-on, 11β-(4-ace tyl phenyl) -17α-hydroxy-17/3-(3-hydroxypropyl )-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on, 15 110-(4-acetyl phenyl) -170-hydroxy-l7a-methoxymethyl-4,9-østra-dien-3-on, 11β- (4-formylphenyl) -170-hydroxy-13a-methy 1 -17a- (1-propinyl) -20 4,9-gonadien-3-on, 110-(4-acetylphenyl)-170-hydroxy-9a,10a-methylen-17a-(1-propi-nyl)-4-østren-3-on, 25 110-(4-acetyl phenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-prope nyl) -9a, 10a-methylen-4-østren-3-on, 170-hydroxy-17a- (1-propiny 1)-11/3- (4-propiony 1 phenyl )-4,9-østradien-3-on, 30 17a-ethinyl-170-hydroxy-nø-(4-propionylphenyl )-4,9-østradien- 3-on, 17a-bromethiny 1 -170-hydroxy-l 1/3- (4-prop ionyl phenyl )-4,9-østra-35 dien-3-on, 110-(4-acetylpheny 1) -17/5-hydroxy -17a- (3-hydroxypropy 1 )-4,9-østradien-3-on, DK 161709 B 3 — [ 11/3— (4-acety 1 phenyl) -1713-hydroxy-3-oxo-4,9-østradien-17a-yl]-propionsyrelacton, 11/3-( 4-ace tyl phenyl )-15/3,17/3-d i hydroxy-17a-{l-prop i ny 1 )-4,9-5 østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl )-l 6α ,.17/3-d i hydroxy-17α- (l-propinyl )-4,9-østradien-3-on, 10 ll/3- (4-acetylphenyl) -6a, Πβ-di hydroxy- 17a- (1-propinyl)-4,9- østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl)-7a,17^-di hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9- østradien-3-on, 15 11β-( 4-acetyl phenyl)-6/8-ch 1 or- 17^-hydroxy- 17a-(l-propinyl )- 4,9-østradien-3-on, 11β-(4-acetyl phenyl) -17/3-hydroxy-60-methyl -17a-(l-propinyl) -20 4,9-østradien-3-on, 17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-l (Z)propenyl)-11β- (4-propionyl-phenyl)-4,9-østradien-3-on, og 25 11β- (4-acetyl phenyl) -17a-bromethi ny 1 -17/3-hydroxy-4,9-østra- dien-3-on.
  3. 3. Fremgangsmåde til fremstilling, af 13-alkyl-ll^-phenylgo-naner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man på i 30 og for sig kendt måde underkaster en forbindelse med den almene formel II 35 DK 161709 B ^ R,3 K'r-fol \^A/NA. (ii) OH 10 hvor K betyder en i form af en ketal, thioketal, oxim eller methyloxim blokeret ketogruppe. A, B og R2 har den i krav 1 angivne betydning, R'i har samme betydning som Ri, defineret i krav 1, der dog i stedet for 0 Ki 15 11 11 -C- indeholder en -C-gruppe, R'3 har samme betydning som R3, defineret i krav 1, idet dog eventuelt tilstedeværende hydro-xygrupper er beskyttet, og R'4 har samme betydning som R4, defineret i krav 1, idet dog eventuelt tilstedeværende hydroxy-eller acylgrupper er beskyttet, og Ki har samme betydning som 20 K, defineret ovenfor, eller betyder et hydrogenatom og en beskyttet hydroxygruppe, indvirkning af et dehydratiseringsmid-del, som er i stand til også at frigøre den eller de beskyttede funktioner, med henblik på vandfraspaltning og samtidig dannelse af 4(5)-dobbeltbindingen, oxidation af en i Ki inde-25 holdt hydroxygruppe, eventue-lt omsætning af de således fremkomne forbindelser med den almene formel I, hvor Rg, Rio» Ru og R12 hver betyder et hydrogenatom, ved mikrobiologisk hydro-xylering med mikroorganismer af arterne Streptomyces toyocaen- sis (DSM 40030) og/eller Streptomyces platensis (NRRL 2364) 30 og/eller Nigrospora spahaerica (CBS 98469) og/eller Neurospora crassa (ATCC 9278) og om ønsket epimerisering af de således fremkomne hydroxylerede forbindelser med den almene formel I, hvori mindst én af substituenterne Rg, Rio, Ru og R^2 står for hydroxygruppen, og de resterende substituenter står for 3 5 hydrogen, i de stillinger, som bærer hydroxygrupperne, om ønsket forethring, forestring eller substitution af hydroxygrupperne med en halogen- eller alkylrest, om ønsket for- DK 161709 B estring eller forethring af de i R3 og R4 værende hydroxy-grupper under dannelse af forbindelser med den almene formel I, hvor X betyder et oxygenatom, og derpå eventuelt omsætning med hydroxylamin-hydrochlorid i nærværelse af tertiære aminer 5 ved temperaturer mellem -20°C og +40°C .
  4. 4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved et indhold af forbindelser ifølge krav 1-2.
  5. 5. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1-2 til frem stilling af lægemidler. 15 20 25 30 35
DK056086A 1985-02-07 1986-02-05 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler DK161709C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3504421 1985-02-07
DE19853504421 DE3504421A1 (de) 1985-02-07 1985-02-07 Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3527517 1985-07-29
DE19853527517 DE3527517A1 (de) 1985-07-29 1985-07-29 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK56086D0 DK56086D0 (da) 1986-02-05
DK56086A DK56086A (da) 1986-08-08
DK161709B true DK161709B (da) 1991-08-05
DK161709C DK161709C (da) 1992-01-13

Family

ID=25829248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK056086A DK161709C (da) 1985-02-07 1986-02-05 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5089635A (da)
EP (1) EP0190759B1 (da)
CN (1) CN1033753C (da)
AU (1) AU580843B2 (da)
CA (1) CA1310630C (da)
DE (1) DE3665307D1 (da)
DK (1) DK161709C (da)
ES (1) ES8701778A1 (da)
FI (1) FI85377C (da)
GR (1) GR860342B (da)
HU (1) HU194904B (da)
IE (1) IE58149B1 (da)
IL (1) IL77762A (da)
NO (1) NO171994C (da)
NZ (1) NZ214998A (da)
PT (1) PT81969B (da)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
EP0289073B1 (en) * 1987-04-24 1991-11-27 Akzo N.V. Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives
AU625450B2 (en) * 1987-07-16 1992-07-09 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 11beta-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture, and pharmaceutical preparations containing them
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ES2053714T3 (es) * 1987-12-12 1994-08-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides.
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
KR0181264B1 (ko) * 1989-07-07 1999-03-20 라브리 페르낭 성스테로이드 활성 억제용 안드로겐 유도체
DK0595796T3 (da) * 1989-07-07 2003-05-05 Endorech Inc Fremgangsmåde til behandling af androgen-relaterede sygdomme
ATE172469T1 (de) * 1989-08-04 1998-11-15 Schering Ag 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one
DE4042007A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 6,7-modifizierte-11(beta)-aryl-4-estrene
DE69128820T2 (de) * 1990-08-14 1998-06-10 Hoechst Marion Roussel Inc Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
FR2688004A1 (fr) * 1992-02-27 1993-09-03 Roussel Uclaf Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments.
EP0641211A1 (en) * 1992-05-21 1995-03-08 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5$g(a)-REDUCTASE ACTIVITY
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332284C2 (de) * 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
US5521166A (en) * 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
ES2152671T3 (es) 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6090798A (en) * 1997-12-19 2000-07-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US5962444A (en) * 1998-05-29 1999-10-05 Research Triangle Institute 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP1285927A3 (de) * 2001-08-16 2005-06-29 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von Glucocorticoid-Rezeptorantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des männlichen Reproduktionssystems
DE10236405A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
DE102009034367A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
US11103514B2 (en) 2010-05-26 2021-08-31 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
EP3265127B1 (en) 2015-03-02 2024-02-21 Corcept Therapeutics, Inc. Mifepristone and octreotide for use in the treatment of cushing's syndrome in a patient having an adrenocorticotropic hormone (acth)-secreting pancreatic neuroendocrine tumor
ES2906778T3 (es) 2015-03-30 2022-04-20 Corcept Therapeutics Inc Uso de antagonistas del receptor de glucocorticoides en combinación con glucocorticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
EP3405101B1 (en) 2016-01-19 2020-12-23 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
EP3641780A4 (en) 2017-06-20 2021-02-24 Corcept Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS OF NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
EP4263807A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Processing of tumor infiltrating lymphocytes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL77762A (en) 1992-08-18
FI860559A (fi) 1986-08-08
DE3665307D1 (en) 1989-10-05
AU5291386A (en) 1986-08-14
CN1033753C (zh) 1997-01-08
AU580843B2 (en) 1989-02-02
HU194904B (en) 1988-03-28
PT81969A (de) 1986-03-01
FI860559A0 (fi) 1986-02-07
EP0190759A2 (de) 1986-08-13
NO171994B (no) 1993-02-15
HUT40453A (en) 1986-12-28
NZ214998A (en) 1989-06-28
GR860342B (en) 1986-06-03
NO171994C (no) 1993-05-26
CN86100994A (zh) 1986-10-08
ES8701778A1 (es) 1986-12-16
EP0190759A3 (en) 1986-11-20
DK56086A (da) 1986-08-08
FI85377C (fi) 1992-04-10
IE58149B1 (en) 1993-07-14
DK56086D0 (da) 1986-02-05
ES551625A0 (es) 1986-12-16
NO860425L (no) 1986-08-08
FI85377B (fi) 1991-12-31
EP0190759B1 (de) 1989-08-30
DK161709C (da) 1992-01-13
US5089635A (en) 1992-02-18
IE860334L (en) 1986-08-07
PT81969B (pt) 1988-03-03
CA1310630C (en) 1992-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161709B (da) 13-alkyl-11beta-phenylgonaner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler
FI85274C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener.
US4536401A (en) 11β-aryl estradienes, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
DK166729B1 (da) 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
AU628015B2 (en) 19,11beta-bridged steroids, their production and pharmaceutical preparations containing same
RU2608521C2 (ru) Антагонисты прогестерона
US4861763A (en) 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use
DE19706061A1 (de) Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
WO2008058767A1 (en) Progesterone receptor antagonists
US4921845A (en) 11-arylsteroid compounds
US5132299A (en) 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same
SE452325B (sv) 10-alkynyl-steroider samt forfarande for framstellning av dessa
JP2655676B2 (ja) 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体
DK143604B (da) 18-methyl-4,15-oestradiener til anvendelse i svangerskabsforebyggende midler
DK168538B1 (da) Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
JPH0437080B2 (da)
JP3302366B2 (ja) ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン
DE3527517A1 (de) 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NO170285B (no) 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK