HU194904B - Process for producing 11-beta-phenyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány új (I) és főleg az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletű 1 Ιβ-fenil-gonánok, valamint az említett új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az (I) általános képletű 13-metil-lΙβ-fenil-gonánok képletében

A és B együtt egy -CH₂-képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között;

X jelentése oxigénatom vagy -N~OH képletű hidroxi-imino-csoport;

R, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkeniícsoport, amely a láncban egy X .

..·*·. 11 —C- általános képletű csoportot tartalmaz, ahol X a fenti jelentésű és az R, helyettesítő a 11 β-fenilgyürű 3vagy 4-helyzetében van;

R₂ a- vagy β-állású metilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése a következő: amennyiben

R₂ α-metil-csoport: egyikük -OH a másik -C—C-(l—4 szénatomos) alkilcsoport;

amennyiben pedig R₂ β-metil-csoport·.

R₃ jelentése -OH és R₄ jelentése

-CsC-Y, -(CH₂)_m-CH₂-R₇, vagy -CH=CH-(CH₂h-CH₂-R₇ képletű csoport, vagy R₃ és R₄ együtt (a) képletű csoport, és ezekben

Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, jód- vagy brómatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, m értéke 0, illetve 1, 2 vagy 3,

R₇ jelentése hidroxilcsoport vagy cianocsoport, illetve 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport k értéke 0, illetve 1 vagy 2,

R₉, R₁₀ és R_lt jelentése -OH csoport vagy hidrogénatom,

R,a hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, illetőleg egy halogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol

K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metiloxim formában blokkolt oxocsoport,

A, B és R₂ jelentése a fentiekben megadott, R] jelentése megegyezik R, fenti jelentésével, de X

II

-C- általános képletű csoport helyett egy

K,

R

- C— általános képletű csoportot tartalmaz,

R*₃ jelentése azonos R₃ fenti jelentésével, mimellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van és

R* R₄-el azonos jelentésű, mimellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakben van, míg

Ki a fentiekben a K helyettesítőre megadott jelentésen túlmenően még jelenthet egy hidrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció(k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a Ki helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R₉, Rio, Rn és R,₂ egyaránt egy-egy hidrogénatomot jelent, kívánt esetben a 16a-helyzetben a Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) vagy a Ιδβ-helyzetben a Streptomyces platensis (NRRL 2364) vagy a 6a-helyzetben a Nigrospora sphaerica (CBS 98469) vagy a 7a-helyzetben Neurospora crassa (ATCC 9278) mikroorganizmussal végzett mikrobiológiai hidroxilezésnek vetünk alá és a kapott (I) általános képletű hidroxilvegyületet, ahol az R,₂ hidroxilcsoportot képvisel, kívánt esetben a hidroxilcsoportot hordozó helyzet vonatkozásában epimerizálunk, a hidroxilcsoportot kívánt esetben halogénatomra vagy alkilcsoportra kicseréljük, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű terméket egy tercier amin jelenlétében, —20°C és -}-40^oC közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, vagy egy kapott (I) általános képletű 17-etinil - vegyületet halogénezünk, vagy egy kapott 17-(3-hidroxi-alkíl)-származékot oxidálunk.

Az (Γ) általános képletű 1 Ιβ-fenil-gonánok képletében

A és B együtt egy -CH₂- képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között,

X jelentése oxigénatom vagy hidroxi-imino-csoport, n értéke 0 vagy 1,

R] jelentése hidrogénatom vagy 1—4, illetve n=l esetén 1—2 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése a- vagy β-állású metilcsoport,

R₃ és R₄ jelentése a következő: amennyiben R₂ α-metil-csoport: egyikük hidroxilcsoport, a másik-C=C-(l—4 szénatomos) alkil-csoport; és amennyiben R₂ β-metil-csoport;

R₃ jelentése hidroxilcsoport,

R₄ jelentése —C=C—Y általános képletű csoport, -(CH₂)_m-CH₂-R₇ vagy -CH=CH-(CH₂)*-CH₂-R₇ általános képletű csoport, vagy R₃ és R₄ együtt (a) képletű csoport,

Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-,

-2194904 m értéke 0, 1, 2 vagy 3, jód- vagy brómatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₇ jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, k értéke 0, 1 vagy 2.

Az (Γ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metiloxim formájában blokkolt oxocsoport,

A, B, R,, R₂ és n jelentése a fentiekben megadott,

R*₃ jelentése azonos R₃ fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van,

R’ jelentése azonos R₄ fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van,

Ki a fentiekben K helyettesítőre megadott jelentéseken kívül még egy hidrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot is jelenthet, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálőszer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció (k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a Ki helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet tercier amin jelenlétében, —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk.

Bizonyos 11 β-fenil-szteroidok már ismertek. így például 1 Ιβ-aril-17a-propinil- és -etinil-4,9(10)-ösztradiéneket ismertetnek a 82 400 025.1 sz. európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 057 115 szám alatt) és a 4 386 085 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban; 1 lp-fenil-17a-(3-hidroxi-propil) -4,9(10) -ösztradiéneket ismertetnek a 84 101 721.3 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 116 974 szám alatt); 11 β-íenil -17a- (3-hidroxi-prop-l-enil) -4,9(10) - ösztradiéneket ismertetnek a 84 730 147.0 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva C 147 361 szám alatt) ; valamint 11 β-hidroxi-17a- (3-hidroxi-propil) -13a-metil-4,9-gonánokat és 17a-hidroxi-17^- (3-hidroxi-propií) -13a-metil-4,9-gonánokat ismertetnek a 84 730 062.1 számú európai szabadalmi bejelentésben (publikálva 0 129 499 szám alatt). Ezeknek a vegyületeknek erős affinitásuk van a gesztagénreceptorokhoz anélkül azonban, hogy saját maguk gesztagén aktivitással rendelkeznének. Az említett vegyületek kompetitív antagonistái a progeszteronnak (antigesztagének) és így vetélést (abortusz) okozhatnak, minthogy a terhesség fennmaradásához szükséges progeszteront leszorítják a receptorról. Ezért a szóban forgó vegyületek értékesek és érdekesek abból a szempontból, hogy posztkoitális fogamzásgátlás céljaira használhatók. Ezen túlmenően még hormonális rendellenességek ellen, továbbá menstruáció kiváltására és a szülés megindítására is alkalmazhatók a fenti vegyületek.

A 84101721.3 és a 84730147.0 számú európai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek antigesztagén tulajdonságaikon túlmenően még anti-mineralokortikoid hatásokkal is rendelkeznek.

A sorrendben elsőként megnevezett 11 β-aril-17a-propinil- és -etinil-4,9 (10) -ösztradiének ezzel szemben anti-glukokortikoid aktivitást mutatnak és ezért azokat gyógyszerként kortikoidok által indukált zavarok (glaukóma) kezelésére, továbbá a glukokortikoi dokkal történő hosszas kezelések mellékhatásainak (Cushing-szindróma) leküzdésére is alkalmazni lehet. Ezekkel a vegyületekkel a glukokortikoidok fokozott kiválasztására visszavezethető zavarok ellen, főleg az elhízás (adipositas), az érelmeszesedés (arteriosclerosis), a csontritkulás (osteoporosis), a cukorbetegség (diabetes) és az álmatlanság (insomnia) ellen is fel lehet venni a küzdelmet.

Eddig azonban nem sikerült elérni azt, hogy ezeknél a vegyületeknéi az antigesztagén hatás és az anti-glukokortikoid hatás között a kívánt megoszlás legyen (G. Teutsch az „Adrenal Steroid Antagonism” c. kiadványban, Walter de Gruyter, Berlin-New York, 1984. 43. oldal).

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek nemcsak igen jó antigesztagén hatással és anti-glukokortikoid hatással rendelkeznek, hanem ezeknél a kétféle hatás elkülönülése is megfigyelhető.

Az antigesztagén hatás jellemzésére az ibortív hatást határoztuk meg.

A kísérleteket kb. 200 g testsúlyú nőstény patkányokkal végeztük. Pároztatás után a hüvelykenetből spermiumok kimutatásával bizonyosodtunk meg arról, hogy a kísérleti illat terhes lett. A spermiumok kimutatásának napját tekintettük a terhesség első napjának ( = dl p.c.).

A kísérleti állatokat a vizsgálni kívánt anyaggal, illetőleg az oldószerrel a blasztoúta nidációja után kezeltük, ennek időpontja 15 p.c. — d7 p.c. volt. A d9 p.c. napon az állagokat leöltük és méhüket implantátumokra és reszorpciós helyekre nézve megvizsgáltuk. Vtinden egyes méhről fényképfelvételt készíettünk. Az értékelés során az implantátumok hiányát vetélésnek tekintettük.

A tesztvegyületeket benzil-benzoát és ricinusolaj 1:9 arányú elegyében oldottuk. A hordozóanyag egyszeri dózisának térfogata 0,2 ml volt és a beadást szubkután (se.) végeztük.

A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonságait az alábbi I. táblázat adatai szemléltetik, ebben a találmány szerinti vegyületek biológiai hatását ismert vegyületek hatásával hasonlítjuk össze. A találmány szerinti vegyületek a következők voltak:

-3194904 táblázat (folytatás) β- (4-acetiI-feniI) -17p-hidroxi-17a- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on (A),

17β-hidroxi-17ct-(3-hidroxi-l (Z)-propenil) -116-(4-propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3 - on (B) és β- (4-acetil-fenil) -17fl-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l (Z)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on (C).

Az összehasonlítás az alábbi ismert vegyületekkel történt:

β-(4-dimetil amino-fenil) -17βΉί0Γθχί-17a-(propin-l-il)-4,9(10) -ösztradién-3-on, RU 38486 (EP 82400025.1) (D), β- (4-dimetil amino-fenil) - 17|3-hidroxi-l 7 a- (3-hid roxi-propil)-4,9 (10) -ösztradién-3 - on (EP 84101721.3) (E), β- (4-dimetil amino-fenil) -17p-hidroxi-l 7 a- (3-hidroxi-prop-1 (Z) -enil) -4,9(10) -ösztradién-3-on (EP 84730147.0) (F), β- (4-dimetil a minő-fenil) -17p-hidroxi- 17a- (3-hidroxi-propil) -13a-metil-4,9-gonadién -3-on (EP 84730062.1) (G), valamint

11β- (4-dimetil amino-fenil) - 17α-hidroxi-17β- (3-hid roxi-propil) -13a-meti 1-4,9-gonadién-3-on (EP 84730062.1) (H).

. táblázat

Terhes patkányokon végzett abortív teszt

Ható- anyag	Dózis mg/állat/nap se.	Abortuszarány abortuszok száma /állatok száma
	3,0	4/4
A	1,0	4/4
	0,3	4/4
	3,0	4/4
	1,0	4/4
B	0,3	4/4
	0,1	4/4
	3,0	4/4
	1,0	4/4
C	0,3	4/4
	0,1	4/4
	10,0	4/4
	3,0	4/4
D	1,0	2/4
	0,3	0/4
	10,0	4/4
E	3,0	4/4
	1,0	0/4
	10,0	4/4
F	3,0	4/4
	1,0	4/4
	0,3	0/4

Ható- anyag	Dózis mg/állat/nap	Abortuszarány abortuszok'száma/ /állatok száma
	10,0	4/4
	3,0	4/4
G	1,0	4/4
	0,3	0/4
	10,0	4/4
	3,0	4/4
H	1,0	4/4
	0,3	0/4

Az I. táblázat adataiból következik, hogy 0,3 mg/állat/nap dózisban (A), illetve 0,1 mg/állat/nap dózisban (B, C) csakis a találmány szerinti vegyületek hatásosak teljes mértékben, ami azt jelenti, hogy ezek háromszor-harmincszor hatásosabbak, mint a technika állásához tartozó vegyületek.

Az anti-glukokortikoid hatás jellemzése céljából meghatároztuk, hogy miként befolyásolják a találmány szerinti vegyületek a tirozin-aminotranszferázt. A kísérleti rendszer a tirozin-aminotranszferáz (TAT) májenzimnek RHC-sejttenyészetben kifejtett aktivitásának mérésén alapszik (RHC = Rat Hepatoma Cells). Az enzim katalizálja a tirozin átváltozásának első lépését és ez mind a májban, mind a hepatómasejtekben glukokortikoidokkal indukálható. Az aktivitást nyers kivonatokban könnyen meg lehet mérni [Granner és Tomkins, (1970) Meth. Enzymol. 15, 663]. Az enzim a tirozin aminocsoportját átviszi a 2-oxo-glutársavra, így glutaminsav és a p-hidroxi-fenil-piroszölősav keletkezik. Alkalikus oldatban a p-hidroxi-fenil-piroszölősavból a sokkal stabilabb p-hidroxi-benzaldehid keletkezik és ennek abszorpcióját mértük 331 nm-nél. A TAT-aktivitás az RHC-sejtekben egy dózisfüggő indukciót mutat kortizollal (maximális aktivitás 10^-6 mól esetén), vagy dexamethazonnal (maximális aktivitás 10° mól esetén). Az aktivitást az aiapérték négyszeresére-hatszorosára lehet fokozni. Kortikoiddal és anti-glukokortikoiddal történő egyidejű kezelés a TAT aktivitásának csökkenését eredményezi.

A fenti kísérletben a standard anyagnak tekintett RU 38486 (D) [7 th Int. Congress of Endocrinology, 1984. július 1 -7., Quebec City, Kanada; Excerpta Medica, Amsterdam — Oxford — Princeton] aktivitásához képest a találmány szerinti (A) vegyület 30%-os, mig a találmány szerinti (B) és (C) vegyület kevesebb mint 1%-os aktivitást mutat.

Az (A) jelű vegyület tízszer, míg a (B) és a (C) jelű vegyület harmincszor erősebb antigesztagén, mint a (D) jelű vegyület és ebből

-4194904 adódik, hogy az anti-glukokortikoid és az antigesztagén tulajdonságok erősen disszociálódva vannak.

Egy további példa a találmány szerinti vegyületek köréből a 11 β- [4- (anti-hidroxi-imino-metil) -fenil] - 17p-hidroxi-17α-(1-propinil)-4,9-ösztradién-3-on-anti-oxim (J), amely a (D) vegyülettel összehasonlítható mértékű anti-glukokortikoid hatást mutat, de az antigesztagén-tesztben legalább tízszer gyengébb hatású, mint a (D) jelű vegyület.

A gesztagén-receptor-kötési tesztben a találmány szerinti vegyületeknek a gesztagénreceptorokhoz való affinitását vizsgáljuk és az agonistáknak az antagonisták által történő leszorítását mérjük.

Olyan citoszolt használunk, amely nyúlak méhének homogenizátumából készült és tartalmazza a receptormolekulát, ami egy protein. Ez nagy affinitással és mérsékelt kapacitással megköti a progeszteront. Amennyiben ezeket a receptorokat ^H-progeszteronnal terheljük a vizsgálni kívánt, jelöletlen vegyület jelenlétében, úgy a vizsgálni kívánt vegyület koncentrációjától és kötődési affinitásától függ, hogy milyen erősen lesz leszorítva a ³H-progeszteron a receptorról. A receptoron kötöt és a receptoron nem kötött progeszteron elválasztása után a kötődést százalékban meghatározhatjuk és ezt az értéket a vizsgált anyag moláris koncentrációjának logaritmusához képest ábrázoljuk. így jellegzetesen dózisfüggő leszorítási görbéket kapunk és így meg tudjuk határozni a vizsgált anyag azon koncentrációját, amely a referenciaanyagnak a receptorról való teljes leszorításához szükséges. A K-val jelzett kompetíciós faktor a kötődés erősségének mértékéül szolgál, ennek definíciója: a vizsgált anyag azon koncentrációjának viszonya a referenciaanyag (progeszteron) azon koncentrációjához, melynél mind a két vegyület azonos mértékben szorítja le a progeszteron-receptor-komplexumról a ³H-progeszteront. Ezért egy alacsonyabb K-érték nagyobb kötési erősségre (nagy affinitásra) utal.

2, táblázat

Geszt ágén-r e ceptor-kőtesi tes z t

Vegyület	Nyúlméh K (gesztagén)

A	1,0
B	1,6
C	0,7
D	2,9
I	1,5
K	2,1
L	2,6
M	0,9

A fenti táblázat adatai arra mutatnak, hogy a találmány szerinti vegyületekre példaképpen említett (A), (B) és (C) jelű vegyület, továbbá a

11β-(4-{οπτύ1-ί6ηϊ1)-17β-1ιϊ0Γθχί-17α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on (I),

17β-Ειϊύroxi-17α-(1 -propinil) -11 β-(4-propioniI -^renil)-4,9-ösztradién-3-on (K), β- (4-aceti 1-feni 1) -17p-hidroxi-9a, 1 Oa-metilén-17a-(l-propinil)-4-ösztén-3-on (L) és a

3- [11β- (4-aceti 1 -fenil) -17β-Ηΐ0Γθχΐ-3-οχο-4,9- 3sztradién-17a-il] -propionsav-lakton (Μ), a gesztagén-receptor-kötési tesztben a standardként tekintett (D) jelű vegyülethez képest erősebb hatásúak, aminek mértéke a négyszeres hatást is elérheti.

A találmány az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, melyek hatóanyagként valamilyen (I) általános kép1 itü vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerinti (I) általános képletű, farmakológiailag hatásos vegyületektől a galenikus gyógyszerkészítés önmagában véve ismert módszereivel készíthetünk enterális, perkután vagy parenterális beadásra £ lkalmas gyógyszerkészítményeket.

A találmány szerinti vegyületek napi dó2isa emberek számára: kb. 1 —1000 mg.

Az (I) általános képletben R, jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos. Az alkenilcsoport 2—5 szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoportok esetén előnyösek azoka helyettesítők

X n

melyek—C—általános képletű csoportja közvetlenül a fenilgyűrűhöz kapcsolódik, vagyis például a formil-, az acetil-, a propionil-, vagy a butirilcsoport, illetve ezen csoportok hidroxí-imino-származékai. A telítetlen alkílcsoportok «esetében az olyan α,β-telítetlen

X

II

-C- csoportok előnyösek, ahol a szénlánc 1és 2-helyzetű szénatomja között van a szénszén kettős kötés.

R₃ és R₄ jelentése amennyiben R₂ a-metil-csoport, a következő: egyikük hidroxilcsoportot és a másik -C=C-(1—4 szénatomos)alkíl-csoportot jelent, míg R₃ jelentése hidroxilcsoport, amennyiben R₂ β-metil-csoportot jelent, és R₄ jelentése-C=CAY általános képletű csoport, vagy -(CH₂)_n!-CH₂-R₇ vagy -CH=CH-(CH₂)*-CH₂-R₇ általános képletű csoport. R₇ jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxivagy cianocsoport, m értéke 0, 1 vagy 2 vagy 3, és k értéke 0, 1 vagy 2, vagy R₃ és R₄ együtt egy (a) képletű csoport.

Az alkenilcsoportok közül előnyös a propenilcsoport, amely E- vagy Z-konfigurációjú lehet. Amennyiben tehát R₄ egy -CH=CH- (CH₂)fc-CH₂-R₇ általános képletű csoportot képvisel, úgy k értéke előnyösen nulla.

R₉, R,_o és R,, jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, R_l2 jelentése hidrogén5

-5194904 atom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.

Az (1) általános képletű új 13-metil-l Ιβ-fenil-gonánokat a találmány értelmében az előbbiekben már ismertetett eljárással állítjuk elő.

Vízlehasítás és a 4(5)-helyzetű kettős kötés'kialakítása, valamint a jelen levő védőcsoportok eltávolítása céljából a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket valamilyen savval vagy savas jellegű ioncserélővel kezeljük. Ezt a savas kezelést önmagában véve ismert módon végezzük, így a legalább két védőcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet valamilyen vízzel elegyedő oldószerben, például vizes metanolban, etanolban vagy acetonban oldjuk, majd az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi savval vagy szulfonsavval, mint sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-toluolszulfonsavval, illetőleg szerves savval mint pl. ecetsavval addig reagáltatjuk, ameddig a víz lehasad és a védőcsoportok is leszakadnak. A reakciót 0—100°C hőmérsékleten valósítjuk meg és sav helyett savas ioncserélőt is alkalmazhatunk. Az átalakulási folyamatot analitikai módszerekkel lehet követni, így például a reakcióelegyböl kivett mintákat vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá.

A (II) általános képletben a K, K,, R₃ és R₄ helyettesítők által képviselt védett csoportokban levő védőcsoportok savas közegben könnyen lehasítható csoportok lehetnek, ilyen védett csoport pl. az etilén-dioxi-ketál-csoport, az etilén-ditio-ketál-csoport, a 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-ketál-csoport, továbbá a hidroxi-imino-csoport, a metoxi-imino-csoport, a tetrahidropiraniloxicsoport, a metoxi-metoxi-csoport és az etoxi-metoxi-csoport.

Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol Ki védett hidroxilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a savas kezelést követően oxidáljuk és így oxofunkciót tartalmazó vegyületté alakítjuk át. Az oxidálást az allilos hidroxilcsoport oxidálására szokásosan használt oxidálószerrel, így például krómsavval piridinben, piridínium-dikromáttal, piridínium-kloro-kromáttal, mangán-dioxiddal (barnakő) vagy celitre lecsapott ezüst -karbonáttal végezzük. Előnyös módszer a —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten barnakővel végzett oxidálás.

Az (1) általános képletnek megfelelő szteroidváz 6-, 7-, 15- és 16-helyzetébe, ahol R₉, R,0- Rl 1 és R|₂ hidrogénatomot jelent, mikroorganizmusok segítségével lehet hidroxilcsoportot bevinni.

így például 6a-hidroxil-csoportot tudunk bevinni, amennyiben a fermentációhoz Nigrospora sphaerica (CBS 98469) mikroorganizmust használunk. Neurospora crassa (ATCC 9278) mikroorganizmus alkalmazásával 7a-hidroxilezést, Streptomyces platensis (NRRL 2364) mikroorganizmussal 15p-hidroxílezést 6 és Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) mikroorganizmussal 16a-hidroxilezést tudunk megvalósítani.

A fermentációt olyan körülmények között végezzük, melyeket általában szteroidok mikrobiológiai hidroxilezésénél szoktak alkalmazni. így az általában szokásos előkísérletekkel előbb meghatározzuk a legalkalmasabb fermentációs paramétereket, így például kiválasztjuk a leginkább megfelelő táptalajt és a szubsztrátum számára a legmegfelelőbb oldószert vagy szuszpendálószert, valamint a szubsztrátum optimális koncentrációját. Ugyanúgy járunk el az egyes technológiai körülmények, így a hőmérséklet, a levegőztetés mértéke, a pH-érték megválasztásánál és a germináció optimális idejének megállapításánál, mimellett ezeket a körülményeket, csakúgy mint a szubsztrátum hozzáadásának optimális idejét és a szubsztrátum és a mikroorganizmus által produkált enzim érintkezésének optimális időtartamát analitikai módszerekkel, mint pl. vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg.

Célszerű, ha a szubsztrátumot a táptalaj egy literjére számítva kb. 100—5000 mg/1 koncentrációban alkalmazzuk. A pH-értéket előnyösen 5 és 7,5 közötti értékre állítjuk be. A tenyésztési hőmérséklet 20 és 40°C közötti, a 25—35°C hőmérséklet-tartomány előnyös. A levegőztetés mértéke előnyösen 0,5—5 liter levegő/perc a táptalaj 1 liternyi térfogatára számítva. A szubsztrátum átalakulását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követjük. A fermentációs idő mintegy 30—130 óra.

Ezen szekunder alkoholoknál a konfiguráció önmagukban véve ismert módszerekkel megváltoztatható. így előnyös a Mitsunobu-reakcíó [azodikarbonsav-észter/trifenil-íoszfin, (Synthesis 1981, 1, Chem. Commun. 1981, 840)].

A szteroidváz 6-, helyzetében a szakirodalomból ismert eljárásokkal alakítunk ki valamilyen halogénhelyettesítőt. Ez történhet a megfelelő hidroxilcsoport nukleofil szubsztitúciójával inverzió közben, amit előnyösen trifenil-foszfinnal és egy halogénforrással, mint például tetraklór-metánnal vagy tetrabróm-metánnal valósítunk meg (Chem. Ind. 1966, 900; Can. J. Chem. 1982, 210;

J.C.S. Perkin I 1982, 681; Synthesis 1983, 139). Fluorhelyettesítő kialakítására a (dietil-amino)-kén-trifluorid alkalmas (3,914.265 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; J. Org. Chem. 1983, 393).

Amennyiben a 6-helyzetben egy alkilcsoportot kívánunk kialakítani, úgy kiindulási anyagként ugyancsak a megfelelő, hidroxilezett termékeket használjuk. A hidroxilcsoportot előbb átalakítjuk valamilyen alkalmas kilépő csoporttá, így például meziláttá, toziláttá, jodiddá vagy bromiddá (ezek közül a tozilát a legelőnyösebb), majd egy lítium-dialkil-kupráttal vagy valamilyen (al-61949C4 kil)₂Cu(CN)Li₂ általános képletű organokupráttal (J. Am. Chem. Soc. 103, 7672) történő reagáltatással a kilépő csoportot alkilcsoportra cseréljük ki.

Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, kívánt esetben a megfelelő oximvegyületekké [az (I) általános képletben X egy =N~OH képletű hidroxi-imino-csoportot jelent, emellett a hidroxilcsoport szín- vagy anti-helyzetben egyaránt állhat] lehet átalakítani. Ezt hidroxil-amin-klórhidráttal végezzük — 20°C és -|-40^oC közötti hőmérsékleten, valamilyen tercier amin jelenlétében. Alkalmas tercier bázis például a trimetil-amin, a trietil-amin, a piridin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, az 1,5-diaza-biciklo [5.4.0] undecén-5 (DBU), emellett a piridin alkalmazása előnyös.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például a 84101721.3 és a 82400025.1 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon a (III) általános képletű epoxidokból állítjuk elő, ahol az R₂ helyettesítő β-konfigurációjú.

A 11 β-fenilcsoport bevezetése a Δ^9,ιθ-5α -hidroxi-szerkezet kialakítása mellett elvégezhető egyfelől a megfelelő aril-magnézium-halogenidekkel végzett Grignard-reakcióval, amit Cu (I)-vegyületekkel katalizálunk (Tetrahedron Letters 1979, 2051), másfelől

R₂Cu(CN)Li₂ típusú vegyes organokuprátokkal történő reakcióval [J. Amer. Chem. Soc. 103, (1981) 7672].

A 13a-metil-, sorozat vegyületeit (R₂ a-konfigurációban áll) például a 84730062.1 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő oly módon, hogy a (IV) általános képletnek megfelelő köztitermékeket ultraibolya fénnyel besugározzuk.

A 9,10-metiléncsoport (A és B együtt egy -CH₂- képletű csoportot képvisel) kialakítását ismert módszerekkel végezzük; nevezetesen a fenti köztiterméket metilén-dijodiddal vagy metilén-dibromiddal és cinkkel (Símmons-Smith) reagáltatjuk.

Az R₃ és az R₄ helyettesítő bevitelét a C_n-oldallánc felépítésére szolgáló szokásos eljárással, vagyis a 17-ketonra történő nukleofil addícióval és a rákövetkező reakciókkal valósítjuk meg („Terpenoids and Steroids”, Speciálist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 —12). Amíg azonban a 17-ketonokra történő nukleofil addíció a 13β-31 k i 1-soroz a t b a n csak olyan adduktumot eredményez, ahol az öttagú gyűrűhöz viszonyítva a hidroxilcsoport β-állású és a belépő csoport α-állásban van, addig az ugyanilyen addíciós reakciónál a megfelelő 13-epi-17-ketonok esetében általában a C-17 szénatomra vonatkoztatott mind a két lehetséges izomer létrejön, és ezeket kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással könnyen szét lehet választani. Sok esetben mind a két izomer farmakológiailag hatásos, bár a hatás erőssége tekintetében különbségek is előfordulhatnak.

A HC=CX általános képletű vegyületek — ahol X hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom — nukleofil addícióját MC=CX általános képletű vegyületekkel valósítjuk meg. Az utóbbi általános képletben X jelentése a fenti, míg M alkálifématomot képvisel.

A fémorganikus vegyületeket in situ is képezhetjük és így reagáltatjuk a 17-ketonokkal. így például a 17-ketont valamilyen alkalmas oldószerben acetilénnel és egy alkálifémmel, különösen káliummal, nátriummal vagy lítiummal, valamilyen alkohol jelenlétében vagy ammónia jelenlétében reagáltatjuk. Az alkálifém például metil-lítium vagy butil-lítíum alakjában is bevihető a reakcióba. Oldószerként különösen alkalmasak a dialkil-éterek, továbbá a tetrahidrofurán, a dioxán, a benzol és a toluol.

A 17-(klór-etinil)-vegyületek előállítására a fémorganikus klór-etinil-vegyületet in situ alakítjuk ki 1,2-diklór-etilénből és egy éteres alkálifém-oldatból, mint pl. metil-lítium- vagy butil-lítium-oldatból és ezt reagáltatjuk a valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben oldott 17-ketonnal.

A 17-bróm-etinil-vegyületek még a megfelelő etinil-adduktumok brómozásával is előállíthatók [Angw. Chem. 96, 720 (1984)].

A 3-hidroxi-propén- vagy a 3-hidroxi-propán-csoportot úgy alakítjuk ki a váz 17-helyzetében, hogy a megfelelő 17-ketont a propargilalkohol valamilyen fémszármazékával — ilyen például az l-lítium-3- (tetrahidropirán-2’-il-oxi)-propin-1 -gyei — reagáltatjuk, ami 17- (3-hidroxi-1 -propinil) -17-hidroxi-vegyü leteket eredményez, ezt követően az említett vegyületeket a megfelelő 17- (3-hidroxi-propi 1) -17-hidroxi- vagy 17-(3-hidroxi-propeniI)-17-hidroxi-vegyületekké lehet hidrogénezni. A hídrogénezést olyan körülmények között kell megvalósítani, hogy a támadás kizárólag a szén-szén hármas kötést érje anélkül, hogy az adott esetben a 9(10)-helyzetben jelen levő tetraszubsztituált kettős kötés telítődne. Ezt például úgy lehet elérni, hogy a hidrogénezést szobahőmérsékleten, normális nyomás alatt és valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy etil-acetátban végezzük és az elegyhez valamilyen nemesfém-katalizátort, példának okáért platinát vagy palládiumot adunk.

A homológ, hidroxi-alkén- vagy hidroxi-alkáncsoportokat a fentiekben leírtaknak megfelelően alakítjuk ki és ennek során a propargilalkohol homológjait alkalmazzuk.

A hidroxi-propenil-csoportban Z-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületek úgy keletkeznek, ha az acetilénes hármas .kötést egy dezaktivált nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhol Company, 1972, 134. oldal; H.O. House: Modern Synthetic Reactions, 1972, 19. oldal). Dezaktivált 7

-7194904 nemesfém-katalizátorként például a bárium-szulfátra lecsapott 10%-os platinakatalizátor jön tekintetbe, amit egy amin jelenlétében alkalmazunk, vagy a mondott célra ólom(II)-acetát hozzáadása mellett kalcium-karbonátra lecsapott 5%-os palládiumkatalizátort használunk. A hidrogénezési 1 ekvivalens hidrogén felvétele után megszakítjuk.

Azokat a vegyületeket, melyekben a hidroxi-propenil-csoportban levő kettős kötés E-konfigurációjú, az acetilénes hármas kötésnek önmagában véve ismert módszerekkel végzett redukálásával kaphatjuk meg. A szakirodalomban számos módszer leírása szerepel, melyek valamennyien alkineknek transz-oleíinekké történő átalakítására szolgálnak. Ilyen módszer például a nátriummal cseppfolyós ammóniában végzett redukálás [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216], a nátrium-amiddal cseppfolyós ammóniában végzett redukálás (J. Chem. Soc. 1955, 3558), valamint a lítiummal kismolekulasúlyú aminokban történő redukció [J. Am. Chem.· Soc. 77 (1955) 3378]. Elvégezhető a redukálás boránokkal [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 és 94 (1972) 6560], diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-lítiummal [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] és különösen lítium-alumíníum-hidrid) alkoholét - rendszer segítségével [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245]. A hármas kötés redukálására egy további lehetséges módszer a króm(II)-szulfát használata víz vagy dimetil-formamid jelenlétében, gyengén savas közegben [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358], valamint általában az átmeneti fémek vegyiileteivel végzett redukálás, ami az oxidációs fok megváltozásával jár együtt.

Amennyiben olyan (I) általános képietü végterméket kívánunk előállítani, ahol R₃/R₄ a (c) általános részképletnek megfelelő jelentésű, úgy a megfelelő 17-(3-hidroxi-propil) -vegyületet önmagában véve ismert módon, például Jones-reagenssel, barnakővel, piridinium-dikromáttal, piridmium-kloro-kromáttal, piridinben levő krómsavval vagy Fetizon-reagenssel [ezüst-karbonát celiten, Compt. rend. 267 (1968) 900] oxidáljuk.

A 17-(ciano- (metil) -oldalláncot ismert módon építjük fel. Ez úgy történik, hogy a 17-ketont például 17-spiro-epoxiddá alakítjuk át, majd a spiro-epoxidot hidrogén-cianiddal hasítjuk a Z. Chem. 18, (1978) 259-260. oldalán leírtak szerint.

Az alábbi törzsek: Neurospora crassa (ATCC 9278), Nigrospora sphaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) és Streptomyces toyocaensis a Német Szövetségi Köztársaság Mikroorganizmus Gyűjteményében (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen) deponálva vannak, DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 és DSM 40030 szám alatt.

1. példa

17a-Etinil-11 p-(4-formil-fenil)-l 7p-hidroxi-4,9-ösztradién-3-on

9,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l 1β - [4- (5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil] -17a-etinil-9-ösztrén-5a,17p-díol 90 ml 70%-os vizes ecetsavval készített oldatát 30 percig 50°C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldatot jeges vízre öntjük, majd vizes ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és így 5,3 g 17a-etinil-11 β-(4-formil-fenil) -17p-hidroxi-4,9-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 197—198°C.

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:

a) 25 g 4-bróm-benzaldehid 250 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 37,5 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diolt, 18,75 ml ortohangyasav-trimetil-észtert és 20 mg p-toluolszulfonsavat, majd az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket hexánból kristályosítjuk és így 37,1 g 4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-bróm -benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 62—64°C.

b) 4,5 g magnéziumforgácsot felszuszpendálunk 120 ml abszolút tetrahidrofuránban (THF), majd a szuszpenzióhoz 25°C hőmérsékleten előbb 0,05 ml jód-metánt és ezt követően 270 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 54 g 4-(5,5-dimetil-l ,3-dioxán-2 - il) -bróm-benzolt adunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a 45°C-t. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióoldatot + 5°C-ra lehűtjük és részletekben 1,07 g réz(1)-kloridot (CuCl) adunk hozzá. A reakcióelegyet még 15 percig továbbkeverjük, ezt követően -]-5⁰C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 25,4 g 3,3-(2,2-dimetiI-trimetilén-dioxi) -5a,10a-epoxi-9(l 1) -ösztrén-17β-ο1 250 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot jeges víz és vizes ammóniaoldat keverékére öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott olajos nyersterméket semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat) hexán — etil-acetáteleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kapott anyagot etil-acetát — diizopropil-éterelegyből kristályosítjuk és ilyen módon 33,8 g

3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β- [4- (5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil] - 9 - ösztrén-5α,17β+ϊο1ί kapunk, amely 218—220°C-on olvad.

[a]» =+36,0° (diklór-metánban, c = = 0,505).

c) A b) pont szerinti termék 12,7 g-nyi mennyiségét, 74 ml ciklohexanont, 7,1 g alumínium-izopropilátot és 494 ml toluolt tartal-8194904 mazó szuszpenziót 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, miközben az oldószer egyharmadát ledesztilláljuk. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, a kapott emulziót celiten keresztül szűrjük és a szűrési maradékot etil-acetáttal igen alaposan mossuk. A szürletből elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot III. fokozatú semleges alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást hexán — etil-acetát-eleggyel végezzük. A főfrakciókból kapott anyagot hexán-etanol-elegyből kristályosítjuk és így 9,6 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β- [4- (5,5-dimetil-l,3-díoxán-2-il) -fenil] -5a-h id roxi-9-ösztrén- 17-ont kapunk. A vegyület olvadáspontja: 209— 2ll°C.

[a]£⁵ = -(-62,3° (diklór-metánban, c = = 0,510).

d) 495 ml abszolút tetrahidrofuránt 0°C hőmérsékleten 30 percig acetilénnel telítünk. Ezután hozzácsepegtetünk előbb 100 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatot és ezt követően a c) pont szerint kapott ketonból 8,75 g-ot, 135 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3,5 óra hosszat továbbkeverjük, majd kb. 2 liter jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, így 9,0 g olajos konzisztenciájú nyersterméket kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül fel lehet használni a végtermék előállításához.

2. példa

11β-(4-ΕοπτΗΐ-ΐεηΐ1)-17β-ΗΐύΓθχΐ-17α-( 1-propiniI)-4,9-ösztradién-3-on

20,1 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11β-[4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) -fenil] -17rx-(1 -propinil)-9-ösztrén-5fi, 17β-ΰϊο1ΐ 83 ml 70%-os vizes ecetsavval 30 percig 60°C hőmér-. sékleten keverünk, majd a reakcióelegyet az

1. példában leírt módon feldolgozzuk. A nyersterméket metilén-diklorid — diizopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk és így 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 207—208°C.

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt eljárással állítjuk elő:

a) 1040 ml abszolút tetrahidrofuránt 0°C-on metil-acetilénnel telítünk (30 percig tartó bevezetés). Ezután 0—-5°C hőmérsékleten

84,4 ml 15%-os n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, majd a hozzáadagolás befejezése után az elegyet 15 percig keverjük és ekkor cseppenként hozzáadunk 19,4 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β- [4- (5,5-dimetiI-1,3-dioxán-2-il) -fenil] -5a-hidroxi-9-ösztrén- 17-ont (lásd 1. példa c) pont), abszolút THF-ben oldva. A reakcióelegyet még 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kapott 20,1 g nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a kívánt végtermék előállításához.

3. példa llf}-(4-Formil-fenil)-17a-hidroxi-13a-metil-17β-( 1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on

Az 1. példában megadott reakciókörülmények között 1,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -1 1β- [4-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2- il)-fenil ] -13a-metil-17β- (1 -propinil) -9-gonén -5a,17a-diolt 15 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk, 60°C-on. A nyersterméket szilikagélen, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk, ami után 530 mg cím szerinti amorf xegyületet kapunk.

[“]» = +437,8° (kloroformban, c = 0,5).

A kiindulási anyag előállítását az alábbiakban leírt úton-módon végezzük:

a) Az 1. példa c) pontja szerint kapott ketonból 4 g-ot feloldunk 600 ml dioxánban, najd az oldatot egy kvarcüvegből készült merülőberendezésben 25°C hőmérsékleten 35 percig nagynyomású higanygőzlámpa (Phi1 ps HPK 125) segítségével besugározzuk. Ezt követően az oldószert vízsugárszivatytyúval létesített vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajos maradékot semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat) kromatografáljuk, melynek során eluálószerként hexán — eíil-acetát-elegyet használunk. A főfrakcióból kapott anyagnak diizopropil-éterből történő kristályosításával 2,05 g 3,3-(2,2-dimetíl-trin etilén-dioxi)-11β- [4-(5,5-dimetil-l,3-dioxán-2-il)-fenil] -5a-hidroxi-13a-metil-9-gonén-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 185— 137°C.

[«Id⁵ = +27,3° (metilén-dikloridban, c = 0,53).

b) A jelen példa a) pontja szerint előállított keton 1,9 g-nyi mennyiségét metil-aceti'énnel reagáltatjuk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetáteleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakciíból kapott anyagot metilén-diklorid — etil-acetát-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon

1,22 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β- [4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-fenil] -13a-nietil-17β- (1 -propinil) -9-gonén-5a, 17a-diolt k< púnk, melynek olvadáspontja: 240—243°C.

[a]®⁵ = +35,2° (metilén-dikloridban, c = 0,5).

4. példa l^-(3-Formil-fenil)-176-hidroxi-17a-( 1-propinil )-4,9-ösztradién-3-on

2,7 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β- [ 3-(5,5-dimeti 1 -1,3-dioxán-2-i 1)-fenίl] -17a- (l-propinil)-9-ösztrén-5a, 17β^ίο1ί az 1. példában leírt reakciókörülmények között 30 ml 70%-os ecetsavval hasítunk. Az ilyen módon kapott nyersterméket diklór-metán — acetonelegyből kristályosítjuk és így 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 260—262°C.

[a]e=— 60,2° (piridinben, c = 0,35).

A kiindulási anyagot az alábbiakban ismrrtetett módon állítjuk elő:

a) 500 ml diklór-metánban levő 31,7 ml

3-bróm-benzaldehidből, 75 g 2,2-dimetil-pro9

-9194904 pán- 1,3-diolból, 37,6 ml ortohangyasav-trimeti 1 -észterből és 50 mg p-toluolszulfonsavból indulunk ki és az 1. példa a) pontjában leírtakkal azonos módon járunk el. Hexánból végzett átkristályosítás után 78,0 g 3-(5,5-dimeti I-1,3-dioxá η-2-il) -bróm-benzolt kapunk, melynek olvadáspontja: 42—43°C.

b) 15,0 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -5a,10a-epoxi-9(l l)-ösztrén-17p-olból, 62,2 g ketálból, melyet a jelen példa a) pontja szerint állítottunk elő, 4,82 g magnéziumból, 0,08 ml jód-metánból és 1,02 g réz(I)-kloridból (CuCl) indulunk ki és ezeket 420 ml tetrahidrofuránban az 1. példa b) pontjában ismertetett módon reagáltatjuk. Alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel végzett kromatografálás után 19,6 g 3,3-(2,2-dimetil-1rimetilén-dioxi) -11 β- [3- (5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il)-fenil 1 -9-ösztrén-5a,176-diolt kapunk színtelen olajos anyag formájában.

c) A fenti b) pont szerint kapott vegyület 18,0 g-ját az 1. példa c) pontja szerinti Oppenauer-oxidácíónak vetjük alá oly módon, hogy azt 10,3 g alumínium-izopropiláttal és 112 ml ciklohexanonnal reagáltatjuk 560 ml toluolban. A nyersterméket diizopropil-éterből kristályosítjuk és így 13,8 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 195—197°C.

[ci]p⁵ = +51,2° (diklór-metánban,c =0,5).

d) A fenti c) pont szerint kapott keton

2,5 g-nyi mennyiségét a metil-acetilén-lítiumszármazékával reagáltatjuk, a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A kapott nyersterméket (2,7 g) minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a végső reakcióhoz.

5. példa

116-(3-Formil-fenil)-17a-hidroxi-13ct-metil-17β-( 1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on

1,0 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β

- [3-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-i 1)-fenil] -13a- metil -17β- (1 -propinil) -9-gonén-5a, 17a-diói savas hidrolízisével — melyet az 1. példában leírtakkal analóg módon végzünk — továbbá a nyersterméknek szilikagélen, hexán-aceton eleggyel történő kromatografálásával 560 mg cím szerinti vegyülethez jutunk. A termék amorf.

[a]²⁵ = 4-326° (kloroformban, c = 0,525)

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő:

a) A 4. példa c) pontja szerint kapott ketonból 3,5 g-ot feloldunk 525 ml dioxánban és az oldatot a 3. példa a) pontjában ismertetett körülmények között besugározzuk. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakcióból kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ilyen módon 1,97 g 3,3-(2,2 -dimetil-trimetilén-dioxi) -11β- [3-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) - fenil] -5a-hidroxi-13a-metil-9-gonén-17-onhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 209—211°C.

[a]|⁵ =4-27° (metilén-dikloridban, c = = 0,525).

b) A fenti a) pont szerint kapott termékből 1,8 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett módon. Kromatografálás, majd etil-acetát — diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után

1,12 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β- [3-(5,5-dimeti 1-1,3-dioxán-2-il)-fenil] -13a-metil-17β- (1-propinil) -9-gonén-5a,17a-diolt kapunk, melynek olvadáspontja: 167—170°C.

[a]®⁵ == 4-35.2° (metilén-dikloridban, c = = 0,525).

6. példa ll]l-(4-Acetil-fenil)-^-hidroxi-17a-( 1 -propinil )-4,9-ösztradién-3-on

2,36 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11β-{4-[1,1-(2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) -etil] -fenil)-5a-hidroxi-9-ősztrén-17-ont metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. Ezt követően a nyersterméket ecetsavas hidrolízisnek vetjük alá, melyet az 1. példa szerinti reakciókörülményeknek megfelelően végzünk, így 1,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 151 — 154°C (hexán-aceton-elegyből végzett kristályosítás után).

]α]έ⁵ =+117,1° (kloroformban, c = = 0,525).

A kiindulási anyag előállítását az alábbi módon végezzük:

a) 50,0 g 4-bróm-acetofenont, 75 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diolt, 37,6 ml ortohangyasav-trimetil-észtert és 30 mg p-toluolszulfonsavat reagáltatunk 500 ml diklór-metánban, az 1. példa a) pontjában és a 4. példa a) pontjában leírt körülmények között. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát eleggyel eluálva kromatografáljuk és így színtelen olajos anyag formájában 73 g ketált kapunk.

b) 14,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a,10a-epoxi-9(l l ) -ösztrén-17β-ο1όόΙ, 4,12 g magnéziumból, 55,92 g a fenti a) pont szerint előállított bróm-ketálból, továbbá 0,05 ml jódmetánból és 874 mg réz (I)-kloridból (CuCl) indulunk ki és ezeket az 1. példa b) pontjában ismertetett módon összesen 390 ml tetrahidrofuránban reagáltatjuk egymással. Kromatografálás után 14,6 g adduktumot kapunk, színtelen olajos anyag alakjában.

c) A fenti b) pont szerint kapott Grignard-vegyület 12,8 g-ját Oppenauer-oxidációnak vetjük alá, amit az 1. példa c) pontjával analóg módon végzünk. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 11,5 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 211—215°C.

7. példa llf3-(4-Acetil-fenil)-17a-hidroxi-13a-metil-Ι7β-( l-propinil)-4,9-gonadién-3-on

A 6. példa c) pontja szerint előállított keton 4 g-nyi mennyiségét a 3. példa a) pontja szerint besugározzuk, majd az így kapott terméket metil-acetilénnel reagáltatjuk a 2. példa a) pontjában ismertetett reakcióköfül-10194904 mények között. Ezután az 1. példában leírtakkal analóg módon ecetsavas hasítást végzünk és így amorf anyag formájában 1,09 g 1 ip-(4-acetil-fenil)-17a-hidroxi- 13a-metil-17f) -(l-propinil)-4,9-gonadién-3-ont kapunk.

[α] ί»⁵ = +420,1° (kloroformban, c = = 0,525).

8. példa

17β- Hidroxi-11 β- [4-(3-oxo-l (E)-propenil)

-fenil] -17a-( l-propinil)-4,9-ösztradién -3-on

750 mg 17p-hidroxi-11β-[4 - (3 - hidroxi-1 (E)-propenil)-fenil] -17α-(1-propinil)-4,9-ösztradién-3-ont feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 4,0 g mangándioxidot adunk és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően celiten keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ilyen módon amorf anyag formájában 620 mg 17-hidroxi-l 1 β- [4-(3-oxo-l (E)-propenil) -fenil] -17α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién -3-ont kapunk.

[a]^,⁵ = +218,6° (kloroformban, c = 0,5)

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

aj 20,0 g 4-bróm-benzaldehid 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához — 10°C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 81 ml 1,6 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid-oldatot. A beadagolás után az elegyet 60 percig 0°C-on keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Alumínium-oxidon végzett kromatografálás után, melyet hexán — etil-acetát eleggyel végzünk, 18,6 g 4-(l-hidroxi-2-propenil)-bróm-benzolt kapunk, színtelen olajos anyag formájában.

b) A jelen példa a) pontja szerint előállított 18,6 g vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 25 ml dihidropirán és 0,02 ml foszfor-triklorid-oxid (POC1₃) hozzáadása után a reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A nyersterméket alumínium-oxidon kromatografáljuk, az eluálást hexán — etil-acetát-eleggyel végezzük. így színtelen olajos anyag formájában 19,2 g 4-[3-(tetrahidropirán-2 - il - oxi) -1 (E)-propenil] -bróm-benzolt kapunk.

c) 15 ml abszolút tetrahidrofuránban levő 920 mg magnéziumból, 0,05 ml jód-metánból és a jelen példa b) pontja szerint előállított és 50 ml tetrahidrofuránban oldott 13,0 g brómszármazékból Grignard-reagenst készítünk. Ehhez 195 mg réz(I)-kloridot adunk, majd az így előkészített elegyet az 1. példa b) pontjában leírtak szerint 50 ml tetrahidrofuránban oldott 5,0 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetiIén-dioxi) -5a,10a-epoxi-9(l l)-ösztrén-17p-ollal reagáltatjuk azzal az eltéréssel, hogy a reakcióidő 24 óra. A nyerstermék kromatografálással történő tisztítása után 4,5 g adduktumot kapunk, sárgás színű anyag formájában.

d) A fenti c) pont szerint kapott adduktumot az 1. példa c) pontjában leírtakkal ana20 lóg módon Oppenauer-oxidációnak vetjük alá. így 3,3 g eduktumot kapunk és ebből alumínium-oxidon hexán — etil-acetát-eluálószerrel végzett kromatografálással 2,94 g 17-ketonhoz jutunk, olajos anyag formájában.

e) A fenti d) pont szerint kapott 2,9 g ketont a 2. példa a) pontjában leírt .körülmények között metil-acetilénnel reagáltatjuk majd az így kapott nyersterméket az 1. példában leírt módon savasan hasítjuk. így szilárd, habos anyag alakjában 960 mg 17(3-hidr□xi-l 1β- [4-(3-hidroxi-1 (E)-propenil)-fenil] - 17α-(1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-ont kapunk l«le = +142,4° (kloroformban, c — 0,5).

9. példa

4,07 g 11 β- (4-forrni 1-feni 1) -17p hidroxi-17a (l-propinil)-4,9-ösztradién-3-ont (lásd: 2. példa) feloldunk 60 ml piridinben, majd az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben, részetekben 3,65 g hidroxil-amin-hidrokloridot adagolunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig +5°C hőmérsékleten keverjük, ezt követően jeges víz és 0,5 π sósav keverékére öntjük, majd diklór-metánnal extraláljuk. A nyersterméket (4,53 g) etil-acetátból frakcionáltan kristályosítjuk és ilyen mólon az alábbi termékekhez jutunk:

i) 2,17 g 11 β- [4-(anti-hidroxi-imino-metil) -fenil] - 17β-hidroxi-17α- (1 - propinil) -4,9-ösztradién-3-on-anti-oxim, melynek olvadáspontja: 242—244°C;

b) 880 mg 11β- [4-(anti-hidroxi-imino-metil) -fenil] - 17p-hidroxi-17α- (1 - propinil) -4,9-ösztradién-3-on-szín-oxim, melynek olvadáspontja: 248—251°C.

10. példa ip-(4-Formil-fenil )-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1 (Z)-propenil)-4,9-ösztradién -3-on

5,71 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) 11β- [4- (5,5-dimetií-1,3-dioxán-2-il) -fenil] 17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-l (Z)-propenil] -9-ösztrén-5a,17p-diolt az 1. példában ismertetett körülmények között 70 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk. Kromatográfiás Uszítás után 2,3 g 11 β- (4-fór mi 1-fenil)-17fl-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 (Z) -propenil) -4,9-ösztradién-3-ont kapunk, szilárd hab alakjában.

[a]£⁵ = +221,1° (kloroformban, c = = 0,520).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 115 ml abszolút tetrahidrofuránban ievő 3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 -propinból

6,35 g), továbbá 31,6 ml 15%-os hexános ii - butil - lítium-o 1 datból kiindulva 0°C-on egy szerves lítiumvegyületet állítunk elő és ehhez C — +5°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1. példa c) pontja szerint előállított keton

5,1 g-nyi mennyiségének 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet ezután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-elegy11

-11194904 gyei kromatografáljuk. Az olajos főfrakcióból 7,2 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11β

- [4-(5,5-dimeti 1 -1,3-dioxán-2-i 1)-feni 1 ] -17a- [3- (tét rahidropirán-2-il-oxi) -1 -propinil] -9-ösztrén-5«,l7[i-dio]t kapunk.

b) A fenti a) pont szerint előállított termékből 5,75 g-ot feloldunk 75 ml THF-ben, majd az oldathoz 5 ml piridin segítségével 560 mg 10%-os palládium/bárium-szulfát katalizátort adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szürletet bepároljuk. Ilyen módon olajos anyag alakjában 5,71 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β- [4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán -2-il)-fenil] -17a- [3- (tétrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z) -propenil] -9-ösztrén-5a,l 7p-diolt kapunk.

11. példa

6-(4-Formil-fenil)-176-hidroxi-13a-metil-17a-(l-propinil)-4,9-gonadién-3-on

420 mg 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -1 1 β- [4- (5,5-dimetil -1,3-dioxán-2-il) -fenil] -13a-metil-17a- (1-propinil) -9-gonén-5a, 17β-diolt az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között 6,5 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk, 60°C hőmérsékleten. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, melynek során eluálószerként hexán — etil-acetát-elegyet használunk. Ilyen módon sárgás színű hab alakjában 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]£⁵ =+162,5° (kloroformban, c = 0,5)

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

A 3. példa b) pontjában leírt metil-acetilénes addíciós reakciót követő kromatografálás során nempoláros melléktermékként még 480 mg 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -1 1 β- [4- (5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il) -fenil] -13a-metil- 17α- (1 -propinil) -9-gonén-5a, 17β-diolt is kapunk, sárgás színű olajos anyag formájában.

12. példa

6-(4-Acetil-fenil)-176-hidroxi-9a,10a-metilén-17α-( 1 -propinil )-4-ösztrén-3-on

6,2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β -{4- [1,1 - (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil]-9a, 10a-metilén-17a- (1 -propinil) -ösztrán-5α,17β-όίο1ί az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között 60 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk. A nyersterméket ezután etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 3,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja. OQQ_Ο'ίζθΓ ' [α]²⁵ = +36,4° (kloroformban, c = = 0,505).

A kiindulási anyag előállítása:

a) 96 g cinkpor és 1,73 g réz(II)-acetát

360 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten lassú ütemben 9,6 ml jégecetet csepegtetünk hozzá, majd a szuszpenziót 15 percig 25°C hőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a szuszpenzió12 hoz cseppenként 3,36 ml trietil-amint adunk, majd 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 21,0 g3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil]-fenil)-9-ösztrén-5a,176-diol 190 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően cseppenként 67,2 ml dibróm-metánt adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióoldat gyenge forrásig felmelegedjen. A hozzáadagolás kb. 45 percet vesz igénybe, ezután a reakcióelegyet további 2 órán át gyenge visszafolyatás közben forraljuk, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten továbbkeverjük.

Feldolgozás céljából a fenti módon kapott szuszpenzióhoz jeges-vizes hűtés közben kb. 300 ml telített ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk, majd azt metilén-dikloriddal hígítjuk, celiten keresztül szűrjük és a szűrletet vizes ammóniaoldattal több ízben mossuk. A nyersterméket semleges alumínium-oxidon (Merck, III. fokozat), hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kapott anyagot etil-acetátból kristályosítjuk és így 13,4 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) -etil] -fenil]-9a,10a-metilén-ösztrán-5a,^-diolt kapunk, melynek olvadáspontja: 170— 174°C.

[a]£⁵ = +55,2° (metilén-dikloridban, c = = 0,510).

b) A fenti a) pont szerint előállított termékből 5,9 g-ot az 1. példa c) pontjában leírt körülmények között Oppenauer-oxidációnak vetünk alá. Alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel történő kromatografálás, majd hexán — diizopropil-éter-elegyből végzett kristályosítás után 5,2 g 17-ketont kapunk, melynek olvadáspontja: 206—208°C.

[a]® = +55,2° (metilén-dikloridban, c = = 0,515).

c) A fenti b) pont szerint kapott ketonból

5,3 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a 2. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és így a végső reakciólépéshez szükséges kiindulási anyagból 4,85 g-ot kapunk. A vegyület olvadáspontja: 146— 149°C.

[a]²⁵ = —8,8° (metilén-dikloridban, c = = 0,510).

13. példa β-(4 - Ace t i 1-f en i 1) -17β-Τι id roxi -17 a-(3 -hidroxi-1 (Z)-propenÍI)-9a,10a-metilén-4-ösztrén-3-on

5,9 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β -{4- [1,1- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil)-9a, 10a-metilén-17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi)-1 (Z)-propenil] -ösztrán-5a,^-diolt, az 1. példában leírtakkal analóg módon, 58 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk. A nyersterméknek acetonból történő kristályosítása után 2,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 145—149°C.

[a]£⁵ =+95,8° (kloroformban,c = 0,505)

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:

-12194904

A 12. példa b) pontja szerint kapott keton 7,5 g-nyi mennyiségét a 10. példa a) pontjában ismertetett körülmények között a propargil-alkohol tetrahidropiranil-éterével reagáltatjuk, majd az így kapott adduktumot — további tisztítás nélkül — hidrogénezzük, a 10. példa b) pontjában megadott körülmények között. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában a fentiekben már megnevezett kiindulási vegyülethez (5,9 g) jutunk.

14. példa

17p-Hidroxi-17a-( 1-propinil )-l 1 β-(4-ρΓ0plonil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on

11,0 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén - dioxi) -propil] -fenil}-17<x-(1 -proplnll) - 9 - ösztrén -5a,17p-diolt 49 ml 70%-os vizes ecetsavval reagáltatunk az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között. A nyersterméket hexán-aceton-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 133—136°C.

[a]®⁵ = +123,3° (kloroformban, c = = 0,565).

A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő:

a) 66,7 g 4-bróm-propiofenont 100 g 2,2-dimetil-propán-l,3-diollal ketálozunk, majd a nyersterméket alumíniumoxidon kromatografáljuk. így 79,7 g ketált kapunk, színtelen olajos anyag formájában.

b) 5,39 g magnéziumból, a fenti a) pont szerint kapott 79,7 g ketálból, 20,4 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a,10a-epoxi-9(l 1 )-ösztrén- 17β-ο1όόΙ és 1,24 g réz(I) -kloridból indulunk ki és ezeket összesen 540 ml abszolút tetrahidrofuránban reagáltatjuk, az 1. példa b) pontjában ismertetett reakciókörülmények között. Kromatografálás után 28,7 g adduktumot kapunk sárgás színű olajos anyag formájában.

c) A fenti b) pont szerint kapott 28,7 g terméket az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon Oppenauer-oxidációnak vetjük alá. A nyerstermék kromatografálása után

27,5 g 17-ketont kapunk, szilárd hab alakjában.

d) A fenti c) pont szerint kapott ketonból

10,9 g-ot metil-acetilénnel reagáltatunk a

2. példában megadott körülmények között. Ilyen módon színtelen olaj formájában megkapjuk a szükséges 11,0 g kiindulási anyagot.

15. példa

17a- Etinil-17β-1ΜΓθχΐ-11 β- (4-propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on

5,9 g 17a-etinil-3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-propil]-fenil)-9-ösztrén-5a,17p-diolt 25 ml 70%-os ecetsavval reagáltatunk az 1. példában ismertetett reakciókörülmények között. A nyersterméket etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és ilyen módon 1,99 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 114—117°C.

[ajo⁵ = +122,3° (kloroformban, c = = 0,520).

A kiindulási anyag előállítása:

A 14. példa c) pontja szerint előállított ketonból 5,8 g-ot a 2. példában leírt módon reagáltatjuk, de propin helyett acetilént alkalmazunk. így 5,9 g etinilezett terméket kapunk színtelen olajos anyag formájában. Ezt további tisztítás nélkül felhasználjuk a fenti ecetsavas hasításhoz.

16. példa

17a-(Bróm-etinil)-173-hidroxi-l1 β - (4 -propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on ml acetonban és 6 ml vízben felszuszpendálunk l-,0 g 17ct-etinil-17B-hidroxi-11β- (4-propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-ont, 60 mg ezüst-nitrátot és 700 mg N-bróm-szukcinimidet, majd a szuszpenziót 25°C hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet ammóniaoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk és így 720 mg cím szerinti vegyülethez jutunk, melynek bomláspontja: 132°C [a|£⁵ = +57,2° (kloroformban,c = 0,510).

17. példa β-(4-Acetil-feniI )-17β-1^Γθχΐ-17a-(3 -hidroxi-1 (Z)-propenil)-4,9-ösztradién -3-on

a) 9,74 g propargil-alkohol-tetrahidropiranil-éterből, 56,4 ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldatból és 10,01 g 3,3-(2,2-dimetil-tri metilén-dioxi)-l 1 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-díoxi) -etil] -fenil)-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-onból (előállítását lásd a 6. példa c) pontjában) indulunk ki és a 10. példa a) pontja szerint járunk el. A nyersterméket alumínium-oxidon, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk. így 11,66 g adduktumot kapunk, amely olajos anyag és a diasztereomer tetrahidropiranil-éterek keveréke.

b) A jelen példa a) pontja szerint előállított termék 8,66 g-nyi mennyiségét parciálisán hidrogénezzük a 10. példa b) pontjában leírt eljárással, majd a nyersterméket az 1. példával analóg módon ecetsavas hasításnak vetjük alá. Kromatográfiás tisztítás és etanolból végzett kristályosítás után 2,55 g 11β-(4-acetit-fenil)-17b-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l (Z) -propenil)-4,9-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 116—118°C.

[a]V = +193,2° (metilén-dikloridban, c = 0,520).

18. példa ip-(4-Acetil-fenÍl)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil) -4,9-ösztradién-3-on

A 17. példa a) pontja szerinti termékből

3,6 g-ot feloldunk 30 ml etanolban, majd az oldathoz 320 mg 10%-os palládium/szén katalizátort adunk és ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott (3,6 g) nyersterméket 20 ml 70%-os ecetsavba felvesszük és 45 percig 60°C hőmérsékleten keverjük. Az 1. példában leírtakkal analóg módon történő feldolgozás és 13

-13194904 szilikagélen, hexán — etil-acetát-eleggyel való kromatograíálás után 1,6 g llp-(4-acetil-fenil) -17fi-hidroxi- 17a- (3-hid roxi-propil) -4,9-ösztradién-3-ont kapunk, szilárd habos anyag formájában.

[a]V = +177,0° (metilén-dikloridban, c= 0,510).

19, példa

3- [1 ip-(4-Acetil-fenil)-17p-hidroxi-3-oxo-4,9-ösztradién-17a-ilj -propionsav-lakton

A 18. példa szerint előállított termékből

1,51 g-ot feloldunk 63 ml acetonban, majd ehhez külső jeges-vizes hűtés közben cseppenként 2,1 ml Jones-reagenst adunk. Ezt követően a reakcióoldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük, vizes ammóniaoldat hozzáadásával semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A nyersterméket hexán — etil-acetát-elegyből kristályosítjuk és így 1,06 g3- [1 1 β- (4 - aceti 1-f en i 1)-17β-hidroxi-3-oxo-4,9-ösztradién-17<x-il] -propionsav-laktont kapunk, melynek olvadáspontja: 243—245°C.

[a]²⁵ = +149,2° (metilén-dikloridban, c = 0,50).

20. példa β- (4-Acetil-fenU) -15β,17 β-dihidroxi-l 7 α-(1-propinil )-4,9-ösztradién-3-on

500 ml steril tápoldatot (amely 1% glükózt, 0,1% élesztőkivonatot, 0,1% marhahúskivonatot (Beef-extrakt), 0,2% triptózt és •>5% agart tartalmaz; pH = 7,2) beoltunk a Streptomyces platensis (NRRL 2364) 10 napos ferdeagar-tenyészetével, majd ezt 60 órán keresztül 30°C hőmérsékleten rázatjuk. A kapott előtenyészetből 300 ml-nyit átvezetünk egy 10 literes fermentorba, amely a fentiekben megadott összetételű steril táptalajból 5 litert tartalmaz. Ezután 220 fordulat/ /perc sebességgel végzett keverés és 5 liter/perc levegőztetés közben 29°C-on tenyésztjük a mikroorganizmust. 12 óra múlva a fenti tenyészethez hozzáadjuk 1,0 g 11 β- (4-acetil-fenil) - 17p-hidroxi- 17a- (1-propinil) -4,9-ösztradién-3-on 60 ml dimetil-formamiddal készített és sterilre szűrt oldatát. A szubsztrátum koncentrációja ekkor 200 mg/1. Az átalakulás lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük; 36 órás kontaktidő után a fermentációt befejezzük. Ekkor a tenyészfolyadékot metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, majd a kivonatot vákuumban, 30— 40°C-on bepároljuk. Az így kapott maradékot a habzásgátló szer (Silikon SH) eltávolítása végett hexánnal mossuk, majd szilikagélen, hexán — etil-acetát-eleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kapott anyagot etil-acetát — diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk és így 400 mg (az elméletileg számított kitermelés 38,4%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 152— 154°C.

21. példa β- (4-Acetil-fenil) -16α, 17 β - dihi d roxi-17 a-(l-propinil)-4,9-ösztradién-3-on

A 20. példában ismertetett körülmények között Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) mikroorganizmust tenyésztünk és a fermentációhoz 1,0 g 1 Ιβ-(4-3€είϊ1-ί€ηϊ1)-17β-hidroxi-17a- (1-propinil) -4,9-ösztradién-3-ont adunk. A teljes fermentációs idő 95 óra, míg a kontaktidő 81 óra. Oszlopkromatográfiás módszerrel történő tisztítás, majd etil-acetát — hexán-elegyből végzett kristályosítás után 370 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 225—229°C.

22. példa

11β-(4-Acetil-fenil)-6a, 17 β-dihidroxi-l 7 a-(l-propinil)4,9-ösztradién-3-on

A 20. példában ismertetett körülmények között Nigrospora sphaerica (CBS 98469) mikroorganizmust tenyésztünk és a fermentációhoz 1,0 g 11β-(4-3οείί1-ί6ηϊΙ)-17β-Ηϊ0Γθχϊ-17α-(1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-ont adunk. A táptalaj összetétele azonban eltérő, nevezetesen: 3% glükózt, 1% kukoricalekvárt, 0,2% nátrium-nitrátot (NaNO₃), 0,1% kálium-dihidrogén-foszfátot (KH₂PO₄), 0,2% dikálium-hidrogén-foszfátot (K₂HPO₄), 0,05% magnézium-szulfátot (MgSO₄), 0,002% vas(II)-szulfátot (FeSO₄) és 0,05% kálium-kloridot

3Q (KC1) tartalmazó és pH = 6 értékű közeget alkalmazunk. A fermentációs idő 112 óra, amiből a kontaktidő 100 órát tesz ki. Kromatográfiás úton történő tisztítás után 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olva35 dáspontja (etil-acetátból kristályosítva): 148— 152°C.

23. példa β-(4-Αοβί114βη1Ι )-7α,17 β-dihidroxi-l 7 α- (1 -p ropini I) -4,9-ösztradién-3-on

1,0 g 11 β-(4-acetiI-feni!) - 17p-hidroxi-17a- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-ont Neurospora cassa (ATCC 9278) mikroorganizmussal fermentációs úton hidroxilezünk a 20. példában leírt körülmények között, de a 22. példá_4S bán megadott összetételű táptalajt használjik. A terméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk és így 196 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 156— 159°C (hexán — etil-acetát-elegyből krístá50 lyasítva). A fermentációs idő ebben az esetben 123 óra, míg a kontaktidő 112 óra.

24. példa lip-(4-Acetil-fenil)-6p-klór-17h-hidroxi-17 α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on

A 22. példa szerint kapott 11 b-(4-acetiI-fenil)-6a,^-dihidroxi-17a-(l-propinil) - 4,9 -ösztradién-3-onból 140 mg-ot feloldunk 3 ml diklór-metánban, 0,02 ml piridinben és 0,4 ml tet-aklór-metánban, majd az oldathoz 840 mg θθ trifenil-foszfint adunk és 2 óra hosszat +5°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően ammónium-klorid-oldatra öntjük és diklór-metánnal extaháljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként hexán — etil-acetát-elegyet használunk, így amorf por alakjában 116 mg cím szerinti

-14194904 vegyületet kapunk, melynek pszeudo-olvadáspontja: 140—144°C.

25. példa p-(4-Acetil-fenil )-l 73-hidroxi-6p-metil-17α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on

5,2 ml 5%-os dietil-éteres metil-lítium-oldathoz 0°C hőmérsékleten részletekben 570 mg réz(I)-jodidot adunk. A rézsó teljes feloldódása után, —20°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 640 mg 11 β- (4-acetil-fenil) -17p-hidrοχΐ-17α- (1-propinil)-6a- (tozil-oxi) -4,9-ösztradién-3-on 5 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml dietil-éterrel készített oldatát, majd az elegyet 60 percig —20°C és —10°C közötti hőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet vizes ammóniaoldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, végül a főfrakcióból kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ilyen módon 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 129—131°C.

A kiindulási anyag előállítása:

560 mg 11 β-(4-acetil-fenil)-6α, 17β-άϊΗΐ0Γoxi-17a- (l-propinil)-4,9-ösztradién-3-ont feloldunk 4,5 ml piridinben, az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben 960 mg p-toluolszulfonsav-kloridot adagolunk és az elegyet 5 óra hosszat 4-5°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 30 ml 0,5 n vizes sósavra öntjük és több ízben etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 640 mg sárgás színű olajos anyagot kapunk, melyet további tisztítás nélkül a fenti reakcióhoz kiindulási anyagként alkalmazunk.

26. példa

11β-(4-3€6ί11-ίεηίΙ)-17β-ί^Γθχΐ-17α-(ηΐ6ίoxi-metil)-4,9-ősztradién-3-on g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l 1β-{4- [1,1 - (2,2-dímetil.-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}- 17- (metoxi-metil) -9-05ζίΓέη-5α,17β-ώο1ί az 1. példa szerinti eljárással savasan hidrolizálunk, a kapott nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk hexán és etil-acetát elegyével kovasavgélen, 632 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként. Ezt az anyagot etil-acetátból kikristályosítjuk és 503 mg kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 173—175°C;

[a]²⁵ 4-176° (CHC1₃, C=0,505). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) a 6a-c, példa szerinti eljárással kapott 17-keton 5 g-ját 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és egymás után védőgázban és jéghűtés közben 7,06 g trimetil-szulfónium-jodiddal, és 2,85 g kálium-tere. butiláttal elegyítjük. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezt követően egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot alumínium-oxidon hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk.

3,74 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-diöxi) •etil] -fenilj-9-ösztrén- [ 17 (β-1 ’) -spiro-3’] -oxirán-5a-olt kapunk fehér habként.

Ή-NMR (CDC1₃): [delta] 7,1-7,4 (4H,m,

H, arom.); 4,28 (IH, d, J= 6 Hz, H-l 1);

2,94 (IH, d, J=5 Hz, H-20) 2,61 (IH, d, J=5 Hz, H-20); 1,53— 1,24, . 1,04 és 0,9 (4x3H, 4xs, CH₃-ketál); 0,56 (3H, s,

CH₃-acetocsoport.); 0,45 3H s, H).

b) az a) pont szerint előállított epoxid

I, 1 g-ját 10 ml metanolban oldjuk és 20 ml metanolos (3 mól) nátrium-metanolát-oldathoz adjuk. Védőgáz-atmoszférában a reakcióelegyet két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és jeges vízre öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert lepároljuk vákuumban, 1,0 g 3,3- (2,2-trimetil-trimetilén-dioxi)-11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-etil] -fenil}-17- (metoxi-metil) -9-ösztrén-5a,17p-diolt kapunk amorf nyerstermékként.

27. példa ^-(4-acetil-fenil)-^-hidroxi-17a-(ciano

-metil )-4,9-ösztradién-3-on g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β-{4- [1,1- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}-17-cianometil-9-ösztrén-5a,^-dióit az

1. példa szerinti eljárással savasan hidrolizálunk és a kapott nyersterméket kovasavgélen hexán és etil-acetát elegyével kromatografáljuk, 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás anyagként. A kapott anyagot diklór-metánban kikristályosítjuk és így 873 mg kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 259—260°C;

[a]p=182° (CHC1₃ C=0,51). A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 2 g 26.a) példa szerint előállított epoxidot 35 ml etanolban szobahőmérsékleten és védőgáz-atmoszférában oldunk, majd 4,8 g kálium-cianid 10 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet ezt követően órán át 50°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk nátrium-szulfát felett, vákuumban betöményítjük és 2,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11 β-{4- [1,1-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -etil] -fenil}-17-cianometil-9-ösztrén-5a,^-diolt kapunk amorf nyerstermékként.

28. példa

11β- [4-(2-oxo-propil)-fenil]-17p-hidroxi-17a-prop-l-inil)-4,9-ösztradién-3-on

1,5 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β -[4- [2,2- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -propil] -fenil}-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont metil-acetilénnel reagáltatunk, a 2a. példa szerinti eljárással, és ezt követően ecetsavval hidrolizálunk. Az 1. példa szerinti eljárással, kovasavgélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 15

-15194904 elegyével, 742 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként.

'H-NMR (CDC1₃): [delta] 7,05—7,15 (4H, m, aromás); 5,79 (ÍH, s, H-4); 2,14 (3H, s, CH₃-aromás); 1,91 (3H, s, -CH₃OC-17-oldalláncban), 0,5 (3H, s, H-18).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 25 g (4-bróm-fenil)-propán-2-on-ból a 6a. példa szerinti eljárással 31 g ketált kapunk színtelen olajként a [a 4-bróm-fenil)-propán-on előállítását a SYNTESIS 1985. 654 írja le].

b) 7,2 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a,10a-epoxi-9(l l)-ösztrén-17p-olból a 6b. példa szerinti eljárással és kromatografálással 7,1 g terméket (adduktumot) kapunk színtelen habként.

c) Az le. példa szerinti eljárással az Oppenauer oxidálás útján a b) pontban kapott termék 7 g-jából alumínium-oxidon hexán és etil-acetát elegyével kromatografálva 5,3 g 17-oxovegyületet kapunk. J.R. (CHC1₃) [cm”']: 1740 (ötgyűrűs keton).

29. példa β- [3-(2-oxo-propil)-fenil] -17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-l (Z)-enil)-4,9-ösztradién-3-on

2,1 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l 1β -{4- [2,2-(2,2-dimetil-tr imetilén - dioxi) -propil] - fenil)-17a- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-l (Z)-propenil] -9-ösztrén-5cz, 17β-όίοΗ az 1. példa szerint reagáltatunk és kromatográfiás tisztítás után 895 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd habként.

Ή-NMR (CDCI3): [delta] 7,05—7,2 (4H, m, H-aromás); 5,6—5,8 (3H, m, H-4) és a C-17 oldallánc oleíines protonjai); 2,17 (3H, s, CH₃-aromás); 0,59 (3H, s, H-18).A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) a 28.a példa szerint előállított keton

2,5 g-ját a 10a. példa szerinti eljárással 2,65 g

3,3- (2,2- dimetil-t rimeti lén-d ioxi) -11 β-{4- [2,2- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -propil] -feni 1}-17a- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 -propinil] -9-ösztrén-5a,17p-diollá reagáltatjuk és kromatográfiás tisztítás után fehér habként különítjük el.

b) Az a) pont szerint előállított vegyület

2,5 g-ját a 10b. példa szerinti eljárással redukáljuk. 2,36 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11 β-{4- [2,2- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -propil] - fenil j-17a- [3- (tetrahidropirán-2-il -oxi) -1 (Z)-propenil] -9-ösztrén-5a,17p-diolt kapunk fehér habként.

30. példa

11β- [4-(3-oxo-butil)-fenil[ -176-hidroxi -17a-(prop-l-inil)-4,9-ösztradién-3-on g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l 1β-{4- [3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -butil] -fenil)-5a-hidroxi-9-ösztrén-17-ont a 2a. példa szerinti eljárással metil-acetiténnel reagáltatunk, ezt követően ecetsavas hidrolízisnek vetjük alá, az 1. példa szerinti eljárással, majd 16 kovasavgélen kromatografáljuk, 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként. [a]o = +68° (CHCI3, c=0,515).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint 5 állítjuk elő:

a) 50 g 4-(4-bróm-fenil)-bután-2-onból (Org.Syn. 62, 67) a 6a. példa szerinti eljárással reagáltatva 48 g kristályos ketált kapunk, kromatográfiás tisztítás és hexánból való ki-0 kristályosítás után.

b) 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-5a, 10a -epoxi-9(ll)-ösztrén-17p-ol 7,5 g-ját az a) példa szerint előállított ketállal reagáltatva a 6b. példa szerinti eljárás szerint, 7,8 g adduk15 tumot kapunk színtelen habként tisztítás után.

c) 7,5 g b) alatt előállított terméket az le. példa szerinti Oppenauer-oxidálással átalakítunk kromatografálással (alumínium-oxi20 dón hexán és etil-acetát elegyével) amorf, szilárd anyagként 5,9 g 17-oxovegyületet kapunk.

IR (CHCl₃) [cm']: 1745 (ötgyűrűs keton).

31. példa

11β- [4-(3-oxo-butil)-fenil[-17p-hidroxi -17a-(3-hidroxi-prop-l(Z)-eniI-4,9-ösztradién-3-on g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-l 1β-{4- [3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -butil] 3q -fenil}- 17a- [3-tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z) -propenil] -9-ösztrén-5a,17p-diolt az 1. példa szerinti eljárással reagáltatunk, kromatográfiás tisztítás után 1,27 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd habként.

Í«1d = +155° (CHC1₃; c= 0,515).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) A 30 c. példa szerint előállított keton

3,5 g-ját a 10a) példa szerinti eljárással rea40 gáltatjuk, majd kromatografáljuk és ekkor

3,46 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β-(4 - [3,3 - (2,2 - dimetil-trimetilén-dioxi) - butil] -fenil) - 17a-[3-(tetrahidropirán-2-ií-oxi)-1-propinil]-9-ösztrén-5a,176-diolt kapunk fe₄c, hér habként.

b) Az a) pont szerinti eljárással kapott vegyület 3,3 g-ját a 10b) példa szerinti eljárással redukáljuk. 3,24 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -11β-{4- [3,3-(2,2-dimetil-trime50 tilén-dioxi)-butil] -fenil)-17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -1 (Z) - propenil] - 9 - ösztrén -5α,17β+ίοΗ kapunk fehér habként.

32. példa

11β- [4-(t,l-dimetil-2-oxo-propil)-fenil] 55 -l^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-l(Z) -eni 1) -4,9-ösztradién-3-on g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)-11β- [4-(l-ciano-l-metil-etil)-fenil] -17α- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi) -prop-1 (Z)-enil] -9-ösztqq rén-5a,17p-diolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban védőgáz-atmoszférában oldunk, 0°C-ra lehűtjük és 11,4 ml hexános metil-lítium-oldattal (1,6 mól) elegyítjük. Ezen a hőmérsékleten keverjük egészen addig, amíg a vékonyrétegkromatogram a reakció befejező⁶⁵ dését nem mutatja. A reakcióelegyet ezt kö-16194904 vetően vízre öntjük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot az 1. példa szerinti eljárással ecetsavval hasítjuk, és 1,02 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgás habként.

[a]5? = +154° (CHC1₃; c= 0,505).

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

a) 5 g 3,3-(2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -5a, lOa-epoxi-9 (11) -ösztrén-17β-ο 11 2- (4-bróm-fenil) -2-metil-propionsavnitrillel reagáltatunk a 6b) példa szerinti eljárással és a termék tisztítása után 4,88 g színtelen habot kapunk.

b) Az le) példa szerinti eljárással végezzük el az Oppenauer-oxidációt a 4,8 g a) pont szerint előállított terméken alumínium-oxidon hexán és etil-acetáttal végzett kromatográfiás tisztítás után 2,5 g 17-oxovegyületet kapunk amorf szilárd anyagként.

c) A b) pont szerinti eljárással kapott vegyület 2,5 g-ját a 10a) példa szerinti eljárással 2,41 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi)

-11 β- [4- (1 -ciano-1-meti 1-etil) -fenil] -17a- [3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-prop-l-inil] - 9 -ösztrén-5a, 17p-diollá reagáltatjuk.

d) A c) pont szerinti eljárással előállított vegyület 2,4 g-ját a 10b) példa szerinti eljárással redukáljuk. 2,15 g 3,3- (2,2-dimetil-trimetilén-dioxi) -1 1β- [4-(1 -ciano-1 -metil-etil) -fenil] -17a- [3- (tetrahidropirán-2-il-oxi) -prop-1 (Z) -enil] -9(11) -ösztrén-5a, 17β-άίο It kapunk fehér habként.

Ή-NMR (CDClj) [delta] 7,2—7,38 (4H,m, H-aromás); 4,82 (IH, m, H-acetál); 1,7 (6H, s, 2xCH₃ a C-l 1-szubsztituensen); 1,03 és 0,88 (2x3H, 2xs, CH₃-ketál); 0,4 (3H, s, H-18).

Claims (19)

1. - (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-ont Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) törzzsel mikrobiológiai hidroxilezésnek vetjük alá. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil)-6α, 173-dihidroxi-17α- (1 - propinil) - 4,9-ösztradién - 3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11 β- (4-acetil-fenil) -17β-1ιί0Γθχ1- 17α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-ont Nigrospora sphaerica (CBS 98 469) törzzsel mikrobiológiai hidroxilezésnek vetjük alá.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-a ceti 1 - feni 1)-Ία, 17β-dihidroxi- 17α- (1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11 β- (4-acetil-fenil) -175-hidroxi- 17α- (1 -propinil) -4,9-öszíradién-3-ont Neurospora crassa (ATCC 9278) törzzsel mikrobiológiai hidroxilezésnek vetjük alá.

   (Elsőbbsége: 1985.Ó7.29.)

   31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil) -ββ-klór- 17βΤιϊ0Γθχϊ- 17α- (1-propinil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11β- (4-acetil-fenil) -6α,17β-0ίΗί0Γθχϊ38

   - 17α-(2-propinil)-4,9-ösztradién-3-on 6a-hidroxilcsoportját klóratomra cseréljük. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (45 -30661-ίεη11)-17β-1ϊΐύΓθχ1-6β-ΓηεΗ1-17α- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11β- (4-acetil-fenil) -6a,17p-dihidroxi-17α-(1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-on 6a-hidr10 oxilcsoportját metilcsoportra cseréljük. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17β-hidroxi-17a- (3-hidroxi-1 (Z) -propenil) -11β-(4-propionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-on előál55 litására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   20

   34. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-Leníl)-17α- (bróm-etinil)-17p-hidroxi-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11β- (4-acetil-fenil) -17a-etinil-l 7p-hidroxi25 -4,9-ösztradién-3-ont brómozzuk.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   35. Eljárás főleg antigesztagén és anti-glukokortikoid hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2—18.

   30 igénypontok bármelyike szerint előállított (Γ) általános képletű vegyületet, ahol A, Β, X, Rj, R₂, R₄, Y, R₇, n, m és k jelentése a 2. igénypontban megadott, galenusi gyógyszerkészítés szokásos módszereivel, elsősorban

   35 enterálisan, perkután vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)

   36. Eljárás főleg antigesztagén és anti-glukokortikoid hatású gyógyszerkészítmények

   40 előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1.,

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B együtt egy -CH₂-képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között;

   X jelentése oxigénatom vagy =N~ ~OH képletű hidroxi-imino-csoport;

   R, legfeljebb 5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, amely a láncban egy

   X

   II

   -C-általános képletű csoportot tartalmaz, ahol X a fenti jelentésű és az R, helyettesítő a 11 β-fenilgyűrű 3vagy 4-helyzetében van;

   R₂ a- vagy β-állású metilcsoport;

   R₃ és R₄ jelentése a következő: amennyiben

   R₂ α-metil-csoport; egyikük -OH, a másik —C=C—(1—4 szénatomos) alkilcsoport, és amennyiben R₂ β-metil-csoport;

   R₃ jelentése-OH csoport;

   R₄ jelentése-C=C-Y;-(CH₂)_m-CH₂-R₇ vagy CH=CH-(CH₂h-CH₂-R₇ képletű csoport;

   vagy R3 és R₄ együtt egy (a) képletű csoportot jelent, és ezekben

   Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, jód- vagy brómatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,

   R₇ jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, k értéke 0, illetve 1 vagy 2,

   R₉,R₁₀és R,, jelentése -OH csoport vagy hidrogénatom,

   R,₂ hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, illetőleg egy halogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim formájában blokkolt oxocsoport,

   A, B és R₂ jelentése a fentiekben megadott, R] jelentése megegyezik R, fenti jelentéX

   II sével de -C- általános képletű csoport helyett egy

   K,

   I —C— általános képletű csoportot tartalmaz,

   R₃ jelentése azonos R₃ fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, és

   R₄ Rrgyel azonos jelentésű, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van, míg

   K, a fentiekben a (K. helyettesítőre megadott jelentéseken túlmenően még jelenthet egy hidrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot, víz lehasítása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció(k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a Ki helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk, majd egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R₉, R₁₀, R,, és R,₂ egyaránt egy-egy hidrogénatomot jelent, kívánt esetben a 16a-helyzetben Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) vagy a ^-helyzetben a Streptomyces platensis (NRRL 2364), vagy a 6a-helyzetben a Nigrospora sphaerica (CBS 98469) vagy a 7a-helyzetben Neurospora crassa (ATCC 9278) mikroorganizmussal végzett mikrobiológiai hidroxilezésnek vetünk alá és egy kapott (I) általános képletű hidroxilvegyületet, ahol R₁₂ hidroxilcsoportot képvisel, kívánt esetben a hidroxilcsoportot hordozó helyzet vonatkozásában epimerizálunk, a hidroxilcsoportot kívánt esetben halogénatomra vagy alkilcsoportra kicseréljük, és/ /wgy kívánt esetben egy (I) általános kép17

   -17194904 letű terméket egy tercier amin jelenlétében, —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, vagy egy kapott (I) általános képletű 17-etinil-vegyületet halogénezünk, vagy egy kapott (I) általános képletű 17-(3-hidroxi-alkil)-származékot oxidálunk.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)
2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B együtt egy -CH₂-képletű csoportot vagy egy további vegyértékkötést jelent a 9-es és a 10-es szénatom között;

   X jelentése oxigénatom vagy =N~OH képletű hidroxi-imino-csoport;

   n értéke 0 vagy 1;

   R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4, illetve n=l esetén 1—2 szénatomos alkilcsoport,

   R₂ jelentése a- vagy β-állású metilcsoport,

   R₃ és R₄ jelentése a következő, amennyiben R₂ α-metilcsoport; egyikük hidroxilcsoport, a másik -C^C-(I-4 szénatomos)alkil-csoport; vagy amennyiben R₂ β-metilcsoport;

   R₃ jelentése -OH csoport és

   R₄ jelentése -C=C-Y általános képletű csoport, -(CH₂)_m-CH₂-R₇ vagy -CH=CH-(CH₂)4-CH₂-R₇ általános képletű csoport;

   vagy R₃ és R₄ együtt (a) képletű csoport, Y jelentése hidrogén-, klór-, fluor-, jód- vagy brómatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, m értéke 0, illetve 1, 2 vagy 3,

   R₇ jelentése hidroxilcsoport vagy cianocsoport, illetve 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, k értéke 0, illetve 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy valamely (II’) általános képletű vegyületet, ahol

   K jelentése ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim formájában blokkolt oxocsoport,

   A, B, R,, R₂ és n jelentése a fentiekben megadott,

   R’₃ jelentése azonos R₃ fenti jelentésével, emellett az esetleges hidroxilcsoport védett alakban van és

   R₄ R₄-gyel azonos jelentésű, emellett az esetleges hidroxilcsoport, védett alakban van, míg

   K, a fentiekben a K helyettesítőre megadott jelentéséken túlmenően még jelenthet egy hidrogénatomot és egy védett hidroxilcsoportot, víz lehasitása céljából egy olyan dehidratálószer hatásának teszünk ki, amely a védett funkció(k) felszabadítására is képes és ezzel egyidejűleg kialakítjuk a 4(5)-helyzetű kettős kötést, a K[ helyettesítőben adott esetben jelen lévő hidroxilcsoportot oxidáljuk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy tercier amin jelenlétében, —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk vagy egy kapott (I) általános képletű 17-(3-hidroxi-alkil)-származékot oxidálunk. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
3. - (3-hid roxi-propil) -4,9-ösztradién-3-ont oxidáljuk.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4aceti 1-feni 1) -15β, 17β-dihidroxi-17α- (1 -propinil) - 4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11 β- (4-acietíl-fenil) -17p-hidroxi-17a- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-ont Streptomyces platensis (NRRL 2364) törzzsel mikrobiológiai hidroxilezésnek vetjük alá. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11 β- (4-acetil-fenil) - 16α, 1 7β-ό ihidroxi-17a- (1 -propinil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11 β- (4-acetil-fenil) -17^-hidroxi-17α

   3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etinil-11β- (4-formil-fenil) -^-hidroxi-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
4. -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)

   19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-formil-fenil) - 17p-hidroxi-l 3a-metil-17a- (1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-9a,10a-metilén-17a-(l-propinil)-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5) -helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil)-17β-1ιϊ0Γθχί-17α- (3-hidroxi-l (Z)-propenil) -9a,10a-metilén-4-ösztrén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17|3-hidroxi-17a- (1-propinil) -116-(4-propionil-fenil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a-etiiil-17β-hidroxi-11 β- (4-propionil-fenil)-4,9 ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezre, hogy a megfelelően helyettesített (II) ál‘alános képletű vegyületből vizet hasítunk e és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű ket’ős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17a(bróm-etinil) -17fí-hi d roxi-11β-(4-ρΓορϊοηί1fenil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 17<x-etinil-17p-hidroxi-11β-(4-ρΓ0pionil-fenil)-4,9-ösztradién-3-ont brómozzuk. (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a- (3-hidroxi-propil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített ,11) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.07.29.)

   26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3- [ 11 β- (4-acetil-fenil) -l^-hidroxi-3-oxo-4,9-ösztradién-17a-il] -propionsav-lakton előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint

   -19194904 előállított 11 β-(4-acetil-fenil) -17β-Ηϊ0Γθχϊ-17α

   4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (4-formil-fenil) -17β-βίύΓθχί-17α- (1-propinil) -4,9 -ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-formil-fenil) - 17a-hidroxi-l 3a-metil-17f$- (1-propinil) -4,9-gonadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le, és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (3- f ormil-fenil) -17{3-hid roxi- 17a- (1-propinil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(3-formil-fenil) - 17a-hidroxi-13a-metil-17|3- (1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (4-acetil-fenil) -17β-Ηϊ0Γθχΐ-17ot- (1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil) -17a-hidroxi-l 3a-metil - 17β- (1 -propinil) -4,9-gonadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4 (5) -helyzetű kettős kötést alakítunk ki.

   (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-formi 1-fenil)-17β-Ιιϊdroxi-17<x-(3 - hidroxi -propil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására,

    -18194904 azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetíi kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-formil-fenil) -17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l (Z) -propenil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5) -helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3- [ 11 β- (4-formil-fenil) - ^-hidroxi-3-oxo-4,9-ösztradién-17a-il] -propionsav-lakton előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti előállított 11 β-(4-formil-fenil) -17p-hidroxi- 17a- (3-hidroxi-propil) -4,9-ösztradién-3-ont oxidáljuk.

    (Elsőbbsége: J985.02.07.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 17β-Η0Γ oxi-11β- [4- (3-oxo-1 (E) -propenil)-fenil] -17a- (l-propinil)-4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy áz 1. igénypont szerint előállított 17β-Ηϊ0Γθχί-11 β- [4-(3-hidroxi-1 (E) -propenil)-fenil] -17a-(2-propinil)-4,9 -ösztradién-3-on-intermediert oxidáljuk. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-[4- (anti-hidroxi-imino-metil)-fenil] -173-hidroxi-17a-(l-propinil)-4,9-ösztradién-3-on - anti -oxim előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11β-(4-ίθΓmil-fenil) -17β-hidroxi- 17α- (1-propinil) -4,9-ösztradién-3-ont hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- [4- (anti-hidroxi-imino.-metil) -fenil] -17phidroxi-17a-(l-propinil)-4,9-ösztradién-3-on - szin -oxim előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 11β-(4-1οτmil-fenil) - 17β-hidroxi-17a- (l-propinil)-4,9-ösztradién-3-ont hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk.

    (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (4-acetil-fenil) -176-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l (Z) -propenil) -4,9-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β- (4-acetil-fenil) -17a-hidroxi-17β- (3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből vizet hasítunk le és ezzel egyidejűleg egy 4(5)-helyzetű kettős kötést alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1985.02.07.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 11β-(4-acetil-fenil)-17β-1ιί0Γθχί-17α- (metoxi-metil) 36
19. 19—34. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol A, Β, X, R,, R₂, R₃, R₄, Rg_,₂, R₇, m és k jelentése az 1. igénypont szerinti, a galenusi gyógy₄ szerkészítés szokásos módszereivel elsősorban enterálisan, perkután vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.