NO170285B - 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse - Google Patents
13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO170285B NO170285B NO864209A NO864209A NO170285B NO 170285 B NO170285 B NO 170285B NO 864209 A NO864209 A NO 864209A NO 864209 A NO864209 A NO 864209A NO 170285 B NO170285 B NO 170285B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- denotes
- dimethyl
- estradien
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 25
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 10
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical group CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 3
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 description 3
- 241000546283 Streptomyces toyocaensis Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound O1CC(C)(C)COC1C1=CC=C(Br)C=C1 QZMPLZMDCNBPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N (z)-1-chloroprop-1-ene;(z)-1,2-dichloroethene Chemical group C\C=C/Cl.Cl\C=C/Cl UKDOTCFNLHHKOF-FGRDZWBJSA-N 0.000 description 1
- MYBOTUJPOSBJSE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1=CCNCC2CCCCN21 MYBOTUJPOSBJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-ol Chemical compound C=CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 DNFHNWHADKQZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 UOMOSYFPKGQIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXOCHURRQWXLY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethane-1,1-diol Chemical compound COC(C)(O)O PNXOCHURRQWXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C1OCC(C)(C)CO1 YKZSAQNJYHHNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 2-[(e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoxy]oxane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\COC1OCCCC1 XDQIGMHIYNQGTH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOOZKMWMDQDEKO-AABGKKOBSA-N C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC#C)CC2 Chemical class C1CC2=CCCCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CC#C)CC2 FOOZKMWMDQDEKO-AABGKKOBSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- 241000189150 Nigrospora Species 0.000 description 1
- 241000189165 Nigrospora sphaerica Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L chromium(2+);sulfate Chemical compound [Cr+2].[O-]S([O-])(=O)=O RYPRIXSYXLDSOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000334 chromium(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 13-alkyl-lip-fenylgonaner og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse forbindelser .
lip-fenylsteroider er tidligere kjent. Således be-skrives eksempelvis ll|3-aryl-17a-propynyl- og -ethynyl-4,9-(10)-estradiener i Europa patentsøknad 82400025.1 (publikasjon nr. 0 057 115) og i US-patentskrift 4 386 085, 11(3-fenyl-17a-(3-hydroxypropyl)4,9(10)-estradiener i Europa patentsøknad 84101721.3 (publikasjon nr. 0 116 974), lip-fenyl-17a-(hydroxypropyl-1-enyl)-4,9(10)-estradiener i Europa patentsøknad 84730147.0 (publikasjon nr. 0 147 361) og 17p-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)- hhv. 17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonaner i Europa patent-søknad 84730062.1 (publikasjon nr. 0 129 499). Disse forbindelser utviser en sterk affinitet til gestagenreseptoren uten selv å utvise gestagenaktivitet. De er konkurrerende antagonister til progesteron (antigestågener) og er egnet for fremkallelse av abort, da de fortrenger det til opprett-holdelse av svangerskapet nødvendige progesteron fra reseptoren. Forbindelsene er derfor verdifulle og interessante med henblikk på deres anvendelse til postkoital fertilitets-kontroll.
De kan også anvendes for fremkalling av menstruasjon og for innledning av fødsler.
De i Europa patentsøknad 84101721.3 og 84730147.0 angitte forbindelser utviser i tillegg til deres antigestagene egenskaper også antimineralkortikoide virkninger.
De førstnevnte llp-aryl-17a-propynyl- og ethynyl-4,9(10)-estradiener utviser derimot en antiglukokortikoid aktivitet og kan dermed også anvendes som legemiddel for behandling av kortikoidfremkalte forstyrrelser (glaukom) så vel som for bekjempelse av bivirkninger som opptrer ved langvarig behandling med glukokortikoider (Cushings syn-drom) . De muliggjør derved også å bekjempe forstyrrelser som kan tilbakeføres til en supersekresjon av glukokortikoider, fremfor alt adipositas, arteriosklerose, osteoporose, diabetes så vel som insomme.
Det er imidlertid tidligere ikke i ønskverdig omfang lykkes å oppnå en dissosiasjon mellom antigestagene og anti-glukokortikoide effekter ved disse forbindelser (G. Teutsch i "Adrenal Steroid Antagonism, Walter de Gruyter Berlin - New York, 1984, s. 43).
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således 13-alkyl-lip-fenylgonaner, kjennetegnet ved at de har generell formel I
hvori
A og B sammen betegner en CH2-gruppe eller en andre binding mellom carbonatom 9 og 10,
X betegner et oxygenatom eller en hydroxyiminogruppe N~0H,
Rt betegner en, rettkjedet eller forgrenet, alkyl eller alkenylrest med opptil 8 carbonatomer, som skal inneholde gruppen
hvori X har den ovenfor angitte betydning,
R2 betegner a- eller p-stående methylrest, hvorved når det gjelder en a-stående methylrest,
R3/R4 betegner eller R3 og R4 sammen betegner
og i tilfelle av en p-stående methyl- eller ethylrest R2 betegner R3/R4
-0H / - C=C- Y eller,
-C-CH2H / -0H eller II 0
-0H / -(CH2)m-CH2-R7 eller,
-0H / -CH=CH-(CH2)k-CH2-R7
eller R3 og R4 sammen betegner
hvori
Y betegner et hydrogen-, klor-, fluor-, jod- eller bromatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkylresten,
m betegner 0, 1, 2 eller 3,
R7 betegner en hydroxy- eller en cyanidrest, og
k betegner 0, 1 eller 2,
Rg, R10, Rn og R12 betegner et hydrogenatom, en hydroxy- eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller halogenatom, og hvor substituenten av lip-fenylresten befinner seg i 3- eller 4-stilling.
For karakterisering av den antigestagene virkning ble den abortive virkning bestemt.
Forsøkene ble utført på hunrotter med en vekt på ca. 200 g. Etter parring ble svangerskapsbegynnelsen sikret ved påvisning av spermier i vaginalavstryk. Dagen for spermie-påvisning regnes som dag 1 av graviditeten (= dl p.c).
Behandlingen av dyrene med den forbindelse hhv. løsningsmidlet som skal undersøkes, skjer etter nidasjon av blastocystene fra d5 p.c". til d7 p.c. På d9 p.c. ble dyrene avlivet og uterus undersøkt mht. implantater og resorpsjons-steder. Av alle uteri ble det tatt bilder. Mangel på implantater ble bedømt som abort. Testforbindelsen ble oppløst i en benzylbenzoat-rizinusoljeblanding (forhold 1+9). Bæremiddelvolumet pr. enkeltdose utgjorde 0,2 ral. Behandlingen skjedde subcutant (s.c).
Den overlegne virkning av de nye forbindelser mht. biologiske egenskaper ble demonstrert ved forbindelsene 110-(4-acetylf enyl) -170-hydroxy-17a-(l-propynyl) -4,9-estradien-3-on (A), 170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)-110-(4-propionylfenyl)-4,9-estradien-3-on (B) og 110-(4-acetyl-f enyl) -17(3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-1 (Z) -propenyl) - 4,9-es tr a-dien-3-on (C) i sammenligning med det i EP 82400025.1 beskrevne ll(3-( 4-dimethylarainofenyl)-170-hydroxy-17a-(propin-l-yl)-4,9(10)-estradien-3-on RU 38486 (D), det i EP 84101721.3 beskrevne 11(3-(4-dimethylaminofenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9(10)-estradien-3-on (E), det i EP 84730147.0 beskrevne lip-(4-dimethylaminofenyl-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (F) og det i EP 84730062.1 beskrevne ll(3-dimethylaminofenyl-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on
(G) så vel som 110-(4-dimethylaminof enyl-17a-hydroxy-17(3-( 3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on (H).
Fra tabellen fremgår det at bare de nye forbindelser i en dose på 0,3 (A) hhv. 0,1 mg (B, C) er abortivt fullstendig virksomme, dvs. de er 3-30 ganger mer virksomme enn forbindelsene ifølge teknikkens stand.
I gestagenreseptor-bindingstesten undersøkes affini-teten av de nye forbindelser til gestagenreseptoren. Agonisters fortrengning av antagonister måles derved.
Det anvendes cytosol fra kaninuterushomogenat som inneholder reseptormolekylet - et protein. Dette binder med høy affinitet og lav kapasitet progesteron. Når disse reseptorer tilsettes <3>H-progesteron i nærvær av den umar-kerte substans som skal prøves, er det avhengig av konsentrasjonen og bindingsaffiniteten av den forbindelse som skal undersøkes, hvor sterkt ^n-progesteron fortrenges fra reseptoren. Etter separering av det reseptorbundne progesteron fra ikke-bundet, kan bindingen i prosent bestemmes, og denne verdi mot logaritmen av den molare konsentrasjon av prøve-substansen kan utledes. Det erholdes karakteristiske dose-avhengige fortrengningskurver, og den konsentrasjon av prøvesubstansen kan nå bestemmes som er nødvendig for å fortrenge differansesubstansen fullstendig fra reseptoren. Konkurransefaktoren K som mål for bindingsstyrken er defi-nert som forholdet mellom konsentrasjonen av prøvesubstansen og konsentrasjonen av referansesubstansen (progesteron), ved hvilken begge forbindelser utviser en like stor fortrengning av <3>H-progesteron fra progesteronreseptorkomplekset, slik at en lav K-verdi viser en stor bindingsstyrke (høy affinitet).
Tabellen viser at de nye forbindelser A, B, C 11(3-(4-f ormylf enyl) -17 (3 -hydroxy-17a- (1 -propynyl) - 4,9 -es tr adien- 3 -on (I), 170-hydroxy-17a-(l-propynyl)-11(3-(4-propionylf enyl)-4,9-estradien-3-on (K), 11(3-(4-acetylf enyl)-170-hydroxy-9a/10a-methylen-17a-(l-propynyl)-4-estren-3-on (L) og 3-[ 110- (4-acetylf enyl) -17(3-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17a-yl]-propionsyrelakton (M) i gestagenreseptor-bindingstesten er opptil 4 ganger mer virksomme enn forbindelsen (D) be-traktet som standard.
Oppfinnelsen angår også antikonsepsjonsmiddel som inneholder forbindelsene av generell formel I.
De nye forbindelser av generell formel I kan etter i og for seg kjente metoder innen den galeniske farmasi til-beredes til antigestagene preparater for enteral, percutan eller parenteral administrering.
En dosering av de nye forbindelser ligger hos mennesker på 1 til 1000 mg pr. dag.
Alkylgruppene i Rx i generell formel I inneholder
opptil 8, fortrinnsvis 4 carbonatomer. I tilfelle av mettede
alkylrester er substitusjoner ved hvilke
er direkte bundet til fenylringen foretrukket, dvs. formyl-, acetyl-, propionyl- og butyrylgruppen hhv. deres hydroxyiminoderivater. Nar det gjelder umettede alkylrester, er a,p-umettede
grupperinger ved hvilke C-atom 1 og 2 i kjeden bærer en dobbeltbinding foretrukne.
Alkylgruppene inneholdt i R9 R10, Rn og R12 i generell formel I skal inneholde 1-4 carbonatomer, hvorved methyl-, ethyl-, propyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, methoxy- og ethoxygruppen er foretrukket.
Hvis R9, R10, <R>1X og R12 betegner halogen, er klor foretrukket. Når det gjelder substituentene R9, R10, R1X og R12, er monosubstitusjon foretrukket, dvs. at tre av disse substi-tuenter dermed betegner hydrogen.
De nye 13-alkyl-lip-fenylgonaner av generell formel I fremstilles etter fremgangsmåten ifølge den norske stamsøknad nr. 860425. Ved å gå ut fra forbindelsene av generell formel
II,
behandles disse med syre eller en sur ionebytter for vannav-spaltning under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen og samtidig fjerning av foreliggende beskyttelsesgrupper. Den sure behandling skjer på i og for seg kjent måte ved at forbindelsen av formel II, som minst inneholder to beskyttelsesgrupper, opp-løses i et med vann blandbart løsningsmiddel slik som vandig methanol, ethanol eller aceton, hvorpå løsningen utsettes for katalytiske mengder av mineral- eller sulfonsyre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre slik som eddiksyre inntil vann er avspaltet og beskyttelsesgruppene fjernet. Reaksjonen som forløper ved temperaturer på fra 0 til 100 °C, kan også utføres med en sur ionebytter. Reaksjonsforløpet kan følges med analytiske metoder, eksempelvis ved tynnsjiktskromatografi på uttatte prøver.
Beskyttelsesgruppene som omfattes av K, K^, R3' og R4' i generell formel II, er grupper som er lett avspaltbare i surt miljø, slik som f.eks. ethylendioxyketal-, ethylen-dithioketal-, 2,2-dimethyltrimethylendioxyketal-, hydroxy-imino-, methoxyimino-, tetrahydropyranyl-, methoxymethyl-eller ethoxymethylgruppen.
Hvis det anvendes en forbindelse av generell formel II, hvis K]_ inneholder en beskyttet hydroxygruppe, overføres denne til oxofunksjonen med et oxydasjonsmiddel som er vanlig for oxydasjon av allyliske hydroxygrupper, slik som f.eks. kromsyre, pyridin, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, mangandioxyd, sølvcarbonat på celitt. Fortrinnsvis utføres reaksjonen med mangandioxyd ved temperaturer mellom +20 og +40°C.
Innføringen av hydroxygrupper i 6-, 7-, 15- og 16-stilling av steroidskjelettet av generell formel II, hvor Rg, Rio* Rn og Ri2 hver betegner et hydrogenatom, skjer ved hjelp av mikroorganismer.
Således skjer en 6a-hydroxylering når det for fermenteringen anvendes mikroorganismer av arten Nigrospora shaerica (CBS 98469). Med Neurospora crassa (ATTC 9278) skjer en 7a-hydroxylering, med Streptomyces platensis (NRRL 2364) en 15 (3-hydroxy ler ing og med Streptomyces toyocaensis (DSM 40030) en 16a-hydroxylering.
Fermenteringen utføres under de betingelser som vangligvis anvendes ved mikrobiologisk hydroxylering av steroider med mikroorganismer. Således bestemmes først generelt ved vanlige forforsøk de gunstigste fermenterings-betingelser slik som f.eks. utvelgelse av det gunstigste næringsmedium, egnede substratløsnings- eller suspensjons-midler, substratkonsentrasjonen, de tekniske betingelser slik som temperatur, gjennomluftning, pH-verdi og den optimale tid for germinering, substrattilsetning og sub-stratkontakt til mikroorganismens enzym analytisk, spesielt tynnsjiktskromatografisk.
Det er hensiktsmessig å tilsette substratet i en konsentrasjon på 100 til 5000 mg pr. 1 næringsmedium. pH-verdien innstilles fortrinnsvis i området 5 til 7,5. Dyrk-nings temperaturen ligger i området på 20 til 40°C, fortrinnsvis 25 til 35°C. For gjennomluftningen tilføres fortrinnsvis 0,5 til 5 1 luft pr. min. pr. 1 kulturkraft. Omdannelsen av substratet følges hensiktsmessig ved tynnsjiktskromatografisk analyse. Fermenteringstiden utgjør 30 til 130 timer.
En konfigurasjonsomvandling av disse sekundære alko-holer utføres etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis etter Mitsunobu-reaksjonen med azodicarboxylsyreester/ trifenylfosfin (Synthesis 1981, 1, Chem. Commun. 1981, 840).
Innføring av halogensubstituenter i C-6-, C-7-, C-15-eller C-16-stilling i steroidskjelettet skjer etter litte-raturkjente metoder ved nukleofil substitusjon av de tilsvarende hydroxygrupper under inversjon, fortrinnsvis med trifenylfosfin og en halogenkilde slik som f.eks. CCI4 eller CBr4 (Chem. Ind. 1966, 900, Can. J. Chem. 1982, 210, J.C.S. Perkin I 1982, 681, Synthesis 1983, 139), eller når det gjelder fluoridsubstituenter med (diethylamino)svovel-trifluorid (US-patent 3 914 265 J. Org. Chem. 1983, 393).
Hvis en innføring av en C-6-, C-7-, C-15- eller C-16-alkylsubstituent ønskes, benytter man seg likeledes av det tilsvarende hydroxylerte adukt. Etter overføring i en egnet forlatende gruppe slik som f.eks. mesylat, tosylat, jodid, bromid, fortrinnsvis tosylat, substitueres hydroxygruppen ved omsetning med lithiumdialkylkuprater eller organokuprater av formel Alkyl2Cu (CN)Li2 [J. Am. Chem. Soc. 103, 7672 (1981)].
De således erholdte forbindelser av generell formel I, hvor X betegner et oxygenatom, kan om ønsket overføres i oximet (formel I hvor X betegner hydroxyiminogrupperingen N~OH hvor hydroxygruppen kan være i syn- eller antistilling) ved omsetning med hydroxylaminhydroklorid i nærvær av tertiære aminer ved temperaturer mellom +20 og +40°C. Egnede tertiære baser er eksempelvis trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]-nonen-5 (DBN) og 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU) hvor pyridin er foretrukket.
Hvis en forestring av forbindelser av generell formel I, hvori R3, R4, R9, <R>iQ, R^, R]_2 inneholder en hydroxy- . gruppe ønskes, skjer denne acylering på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning med syreanhydridet i pyridin ved romtemperatur.
Fremstilling av utgangsforbindelsene av generell formel II skjer eksempelvis som beskrevet i Europa patent-søknad 84101721.3 og 82400025.1 fra epoxydet av generell formel III
hvori R2 står i B-stilling.
Innføring av HB-f enylresten under dannelse av A 9'10-5a-hydroxystrukturelementet skjer enten ved Cu(I)-katalysert Grignard-reaksjon med de tilsvarende arylmagnes-iumhalogenider (Tetrahedron Letters 1979, 2051), eller ved omsetning med blandede organokuprater av type R2 Cu(CN)Li2 [J. Amer. Chem. Soc. 103, (1981) 7672].
Tilgang til 13a-methyl- hhv. 13a-ethylrekken (R2 står i a-stilling) skjer eksempelvis som beskrevet i Europa patentsøknad 84730062.1 ved bestråling av mellomprodukter av generell formel IV
med ultrafiolett lys.
Innføring av en 9,10-epoxy- hhv. -methylengruppe (A og B betegner da sammen et oxygenatom hhv. en CH2-gruppe) skjer på trinnet for /\ <9>'<10->5a,17-dihydroxy-llB-fenylmellom-produktet etter i og for seg kjente metoder ved omsetning med f.eks. hydrogenperoxyd, organiske persyrer slik som f.eks. m-klorbenzosyre eller perfthalsyre, tert.butylhydro-peroxyd hhv. med f.eks. methylenjodid eller methylenbromid/ zink (Simmons-Smith).
Innføring av substituentene R3 og R4 skjer etter vanlige metoder for C^-sidekjedeoppbygging ved nukleofil addisjon til 17-ketonet og addisjonsreaksjoner ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, vol. 1-12). Mens nukleofil addisjon til 17-ketonet av 130-alkylrekken bare gir adukter med hydroxygruppen i B-stilling og den inntredende gruppe i a-stilling til femringen, forløper addisjonen til det tilsvarende 13 epi-17-keton generelt under dannelse av begge mulige isoraere former til C-17, som imidlertid lett kan separeres ved kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon. I mange tilfeller er begge isomerer farmakologisk virksomme, også når forskjeller i virkningsstyrke kan foreligge.
Den nukleofile addisjon av HCSCX, hvori X betegner hydrogen, alkyl med 1-4 C-atomer eller halogen, skjer ved hjelp av en forbindelse av generell formel MC Er CX, hvori X har den ovenfor angitte betydning og M betegner et alkalimetall.
Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og omsettes med 17-ketonet. Således kan eksempelvis 17-ketonet i et egnet løsningsmiddel behandles med acetylen og et alkalimetall, i særdeleshet, kalium, natrium eller lithium, i nærvær av en alkohol eller i nærvær av ammoniakk. Alkalimetallet kan også komme til innvirkning i form av f.eks. methyl- eller butyllithium. Som løsningsmiddel er i særdeleshet dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen og toluen egnet.
For fremstilling av 17-klorethynylforbindelsen dannes den metallorganiske klorethynylforbindelse in situ fra 1,2-diklorethylen og en eterisk alkalimetalløsning, slik som f.eks. methyl- eller butyllithiumløsning, og omsettes med 17-ketonet i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller diethylether.
17-bromethynylforbindelsen kan fremstilles ved bromering av det tilsvarende ethynyladukt [Angw. Chem. 96, 720 (1984)].
17-ethynyl-17-hydroxyforbindelsene kan hydratiseres i alkoholisk løsning under kvikksølvsaltkatålyse til 17-acetyl-17-hydroxyforbindelsene [Chem. Ber. 111 (1978), 3086-3093].
Innføring av 3-hydroxypropyn, -propen hhv. -propan i 17-stilling skjer ved omsetning av 17-ketonet med metalli-serte derivater av propargylalkohol, f.eks. med l-lithium-3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propyn-1 til 17-(3-hydroxy-1-propy-nyl)-17-hydroxyforbindelsene, som deretter kan hydrogeneres til 17-(3-hydroxypropyl- hhv. 3-hydroxypropenyl)-17-hydroxy-forbindeIsene. Hydrogeneringen må utføres under betingelser som utelukkende garanterer angrep på C-C-trippelbindingen uten at den eventuelt foreliggende tetrasubstituerte 9(10)-dobbeltbinding mettes. Dette skjer eksempelvis ved hydrogenering ved romtemperatur og normaltrykk i løsningsmidler
slik som methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikester under tilsetning av edelmetallkatalysatorer som platina eller palladium.
Innføring av de homologe hydroxyalkyn-, hydroxyalken-og hydroxyalkangrupper skjer på tilsvarende måte med homo-loger av propargylalkohol.
i Forbindelsen med den Z-konfigurerte dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved hydrogenering av den acetyleniske trippelbinding med en deaktivert edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. > 134, og H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, s. 19). Som deaktivert edelmetallkatalysator kommer eksempelvis 10 % palladium på bariumsulfat i nærvær- av et amin* eller 5 % palladium på calciumcarbonat under tilsetning av bly(II)-acetat i betraktning. Hydrogeneringen avbrytes etter opptak 3 av én ekvivalent hydrogen.
Forbindelsen med E-konfigurert dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved reduksjon av den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte. I litte-raturen er en rekke metoder for omvandling av alkyner til
5 transolefiner beskrevet, eksempelvis reduksjon med natrium i flytende ammoniakk [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941), 216], med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Am. Chem. Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer [J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 3378], med boraner [J. Am. Chem. Soc. 93 (1971), 3395 og 94 (1972), 6560], med diisobutylaluminiumhydrid og methyllithium [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085], og i særdeleshet med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat [J. Am. Chem. Soc. 89 (1967), 4245]. En ytterligere mulighet er reduksjon av trippelbindingen med krom(II)-sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø [J. Am. Chem. Soc. 86 (1964), 4358] så vel som generell reduksjon under innvirkning av overgangsmetallforbindelser under veksling av oxydasjonstrinnet. Hvis sluttprodukter av formel I ønskes, hvor R3/R4
betegner
oxyderes 17-(3-hydroxypropyl)-forbindelsen på i og for seg kjent måte, f.eks. med Jones' reagens, mangandioxyd, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, krcnsyre-pyridin eller Fetizon-reagens sølvcarbonat/celitt [Compt. rend. 267 (1968) 900].
For innføring av grupperingen
overføres 17-ketonet med tosylmethylisocyanid til 17-nitrilforbindelsen, fra 17-nitrilforbindelsen erholdes 17-acetyl-forbindelsen med methyllithium eller methylmagnesiumbromid, som etter enolisering med K-tert.-butylat i tetrahydrofuran og omsetning med methyljodid gir den ønskede gruppering i 17-stilling.
Oppbyggingen av 17-cyanmethylsidekjeden skjer på i og for seg kjent måte fra 17-ketonet, f.eks. over 17-spiroepoxydet og spaltning av spiroepoxydet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978), 259-260.
Også innføring av 17-hydroxyacetylsidekjeden skjer etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis etter den i J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995 beskrevne metode.
Frie hydroxygrupper i 6-, 7-, 15-, 16- eller 17-stilling kan på i og for seg kjent måte forestres eller foredles.
Stammene Neurospora crassa (ATCC 9278), Neurospora shaerica (CBS 98469), Streptomyces platensis (NRRL 2364) og Streptomyces toyocaensis er deponert ved den tyske samling av mikroorganismer under deponeringsnumrene DSM 894, DSM 3392, DSM 40041 og DSM 40030.
Eksempel 1
17a- ethynyl- 113-( 4- formylfenyl)- 17p- hydroxy- 4, 9- estradien- 3-on
En løsning av 9,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy ) -118-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-17a-ethynyl-9-estren-5a,17B-diol i 90 ml 70 % vandig eddiksyre ble omrørt i 30 min. ved 50°C. Etter avkjølingen ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, ble nøytralisert ved tilsetning av vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med diklormethan. Ved krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 5,3 g 17a-ethynyl-llB-(4-formylfenyl)-173-hydroxy-4,9-estradien-3-on med sm.p. 197-198°C.
Fremstilling &v utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: a) En løsning av 25 g 4-brombenzaldehyd i 250 ml diklormethan ble etter suksessiv tilsetning av 37,5 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol, 18,75 ml orthomaursyretrimethylester og 20 mg p-toluensulfonsyre omrørt i 24 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen helt over i mettet, vandig NaHC03~løsning og ekstrahert med diethylether. Etter krystallisering av det urene produkt fra hexan ble det erholdt 37,1 g 4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-brombenzen med sm.p. 62-64°C. b) Til en suspensjon av 4,5 g magnesiumspon i 120 ml absolutt (abs.) tetrahydrofuran (THF) ble det ved 25°C først tilsatt 0,05 ral jodmethan og deretter en løsning av 54 g 4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-brombenzen i 270 ml abs. tetrahydrofuran, slik at den indre temperatur på 45°C ikke ble overskredet. Etter fullstendig oppløsning av magnesium ble reaksjonsblandingen avkjølt til +5°C og ble porsjonsvis tilsatt 1,07 g CuCl. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 15 min., hvoretter det ved +5°C ble dråpevis tilsatt en løsning av 25,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(ll)-estren-170-ol i 250 ml abs. THF. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, ble deretter helt over i en blanding av isvann/vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med ethylacetat. Det således erholdte oljeaktige urene produkt ble kromatografert med hexan/ethylacetat på aluminiumoxyd (Merck, grad III, nøytral). Etter krystallisering av hovedfraksjonen fra ethylacetat/diisopropylether ble det erholdt 33,8 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-lia-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-9-estren-5a,17B-diol med sm.p. 218-220°C. [<*]25 +36,0° (CH2Cl2, c <=> 0,505).
c) En suspensjon av 12,7 g av det under b) erholdte produkt, 74 ml cyclohexanon, 7,1 g aluminiumisopropylat og
494 ml toluen ble oppvarmet i 4 timer under tilbakeløps-kjøling, hvorved ca. en tredjedel av løsningsmiddelmengden ble destillert fra. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen helt over i isvann, den dannede emulsjon ble filtrert over celitt, filterresiduet ble vasket grundig med ethylacetat, den organiske fase av filtratet ble fraskilt, tørket over Na2SC>4 og inndampet. Etter kromatografi over AI3O3, nøytral, grad III, med hexan/ethylacetat og krystallisering av hovedfraksjonen fra hexan/ethanol ble det erholdt 9,6 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-HB-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-5a-hydroxy-9-estren-17-on med sm.p. 209-211°C. [a]<25> +62,3° (CH2Cl2, c <=> 0,510).
d) 495 ml abs. THF ble i 30 min. mettet med acetylen ved 0°C. Deretter ble dråpevis tilsatt 100 ml av en 15 %-ig
løsning av n-butyllithium i hexan, og deretter en løsning av 8,75 g av det under c) erholdte keton i 135 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 1/2 time ved romtemperatur, ble deretter helt over i 2 1 isvann og ble ekstrahert med ethylacetat. Det således erholdte urene produkt (9,0 g) ble uten ytterligere rensing anvendt i sluttrinnet.
Eksempel 2
113-( 4- formylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
20,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(5,5-dimethy1-1,3-dioxan-2-y1)-fenyl]-17a-(1-propyny1)-9-estren-5a,173-diol ble omrørt i 83 ml 70 % vandig eddiksyre i 30 min. ved 60°C og ble opparbeidet under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1. Etter krystallisering av det urene produkt fra methylenklorid/diisopropyletner ble det erholdt 10,6 g av tittelforbindelsen med sm.p. 207-208°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: 1040 ml abs. THF ble i løpet av 30 min. mettet med methylacetylen ved 0°C. Deretter ble ved 0 til +5°C dråpevis tilsatt 84,4 ml av en 5 %-ig løsning av n-butyllithium, reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min., hvorpå en løsning av 19,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-II3-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-5a-hydroxy-9-estren-17-on [eksempel 1 c)] ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 60 min. ved romtemperatur, ble helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Det urene
produkt (20,1 g) ble uten ytterligere rensing anvendt i sluttrinnet.
Eksempel 3
113-( 4- formylfenyl)- 17a- hydroxy- 13a- methyl- 173-( 1- propynyl)-4, 9- gonadien- 3- on
Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, ble 1,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-173-(1-propyn-yl) -9-gonen-5a,17a-diol omsatt med 15 ml 70 % eddiksyre ved 60°C. Etter kromatografi av det urene produkt på kieselgel med hexan/ethylacetat ble det erholdt 530 mg av amorf tittelforbindelse. [ot]^5 +437,8° (CHC13, c =0,5).
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: a) En løsning av 4,0 g av det under 1 c) erholdte keton i 600 ml dioxan ble bestrålt i en kvartsglass-neddyk-ningsapparatur i 35 min. ved 25°C med en Hg-høytrykkslampe (Philips HPK 125). Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vannstrålevakuum, og det oljeaktige residuum ble kromatografert på A1203 med hexan/ethylacetat. Krystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether gav 2,05 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-llB-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on med sm.p. 185-187°C. [cO^5 +27,3° (CH2C12, c <=> 0,53). b) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 a), ble 1,9 g av det under a) erholdte keton omsatt med
methylacetylen. Etter kromatografi av det urene produkt på Al2C>3 med hexan/ethylacetat og krystallisering av hovedfraksjonen fra CH2C12 ble det erholdt 1,22 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy ) -llB-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-17B-(1-propynyl)-9-gonen-5a,17a-diol med sm.p. 240-243°C. [<*]£<5> +35,2° (CH2<C>l2, c = 0,5).
Eksempel 4
US-( 3- formylfenyl)- 17B- hydroxy- l7a-( 1- propynyl)- 4,9-estradien- 3- on
2,7 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-17a-(1-propynyl)-9-estren-5a,173-diol ble under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, spaltet med 30 ml 70 % eddiksyre. Etter krystallisering av det således erholdte urene produkt fra diklormethan/ aceton ble det erholdt 1,15 g av tittelforbindelsen med sm.p. 260-262°C. [a]<25> +60,2° (pyridin, c = 0,35).
D
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: a) Fra 31,7 ml 3-brombenzaldehyd, 75 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol, 37,6 ml orthomaursyredimethylester og 50 mg p-toluensulfonsyre i 500 ml diklormethan ble det under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 a) etter krystallisering fra hexan erholdt 78,0 g 3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-methyl-brombenzen med sm.p. 42-43°C. b) Fra 15,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(ll)-estren-170-ol, 62,2 g av det under a) erholdte ketal, 4,82 g magnesium, 0,08 ml jodmethan og 1,02 g CuCl i 420 ml THF ble det under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 b) etter kromatografi over Al203 med hexan/ethylacetat, erholdt 19,6 g 3,3-(2,2-dimethyl-tri-methylendioxy ) -113- [ 3 - (5,5-dimethyl-l, 3-dioxan-2-yl) -fenyl]-9-estren-5a,17B-diol som fargeløs olje. c) Oppenauer-oxydasjon av det under b) erholdte produkt (18,0 g), 10,3 g aluminiumisopropylat, 112 ml cyclohexanon, 560 ml toluen og de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 c), gav etter krystallisering av det urene produkt fra diisopropylether 13,8 g av 17-ketonet med sm.p.
195-197°C. [a]<25> +51,2° (CH2C12, c <=> 0,5).
d) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 a), ble 2,5 g av det under c) erholdte keton omsatt med lithiumderivatet av methylacetylen. Det urene proudukt (2,7 g) ble uten ytterligere rensing anvendt i sluttrinnet.
Eksempel 5
113-( 3- formylfenyl)- 17a- hydroxy- 13a- methyl- 17@-( 1- propynyl)-4, 9- gonadien- 3- on
Ved sur hydrolyse av 1,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-tri-methylendioxy) -113-[3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-173-(1-propynyl)-9-gonen-5a,17a-diol analogt med eksempel 1 ble det etter kromatografi av det urene produkt på kieselgel med hexan/aceton erholdt 560 mg av amorf
tittelforbindelse. [a]<25> +326° (CHCl-a, c = 0,525).
D J
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: a) Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3 a), ble en løsning av 3,5 g av det i eksempel 4 c) erholdte keton i 525 ml dioxan bestrålt. Ved kromatografi av det urene produkt på A1203 med hexan/ethylacetat og krystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether ble det erholdt 1,97 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-llB-[3-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on med sm.p. 209-211°C.
[a]<25> +27° (CH2C12, c = 0,525).
b) Ved omsetning av 1,8 g av det under a) erholdte produkt med methylacetylen under de betingelser som er
beskrevet i eksempel 2a), ble det etter kromatografi og krystallisering fra ethylacetat/diisopropylether erholdt 1,12 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-llB-[3-(5,5-di-methyl-l ,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-17B-(1-propynyl)-9-gonen-5a,17a-diol med sm.p. 167-170°C.
[a]25 +35,2° (CH2C12, c = 0,525).
Eksempel 6
113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
Ved omsetning av 2,36 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy) -113-[4-{l,l-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-5a-hydroxy-9-estren-17-on med methylacetylen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 a) og etterføl-gende eddiksur hydrolyse av det urene produkt under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, ble det erholdt 1,14 g av tittelforbindelsen med sm.p. 151-154°C (fra hexan/aceton). [a]<25> +117,1° (CHCIt, c = 0,525).
D J
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: a) Fra 50,0 g 4-bromacetofenon, 75 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol, 37,6 ml orthomaursyretrimethylester og 30 mg p-toluensulfonsyre i 500 ml diklormethan ble det under de betingelser som er beskrevet i eksempel la) og 4 a) etter kromatografi av det urene produkt på AI2O3 med hexan/ ethylacetat, erholdt 73 g av ketalet som fargeløs olje. b) Fra 14,1 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(ll)-estren-173-ol, 4,12 g magnesium, 55,92 g av det under a) erholdte bromketal, 0,05 ral jodmethan og 874 mg CuCl i totalt 390 ml THF ble det under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 b) etter kromatografi, erholdt 14,6 g adukt som fargeløs olje.
c) Ved Oppenauer-oxydasjon analogt med eksempel 1 c) ble det fra 12,8 g av det under b) erholdte Grignard-produkt
etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/ diisopropylether erholdt 11,5 g av 17-ketonet med sm.p. 211-215°C.
Eksempel 7
113-( 4- acetylfenyl)- 17a- hydroxy- 13a- methyl- 17B-( 1- propynyl)-4, 9- gonadien- 3- on
Ved bestråling av 4,0 g det i eksempel 6 c) erholdte keton under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3 a), omsetning av det således erholdte produkt med methylacetylen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 a) og etterfølgende eddiksyreavspaltning analogt med eksempel 1, ble det erholdt 1,09 g 113-(4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-173-(1-propynyl)-4,9-gonadien-3-on, amorf.
[a]<25> +420,1° (CHClo, c = 0,525).
D
Eksempel 8
173- hydroxy- 113-[ 4-( 3- oxo- 1( E)- propenyl)- fenyl]- 17a-( 1-propynyl- 4, 9- estradien- 3- on
En løsning av 750 mg 173-hydroxy-113-[4-(3-hydroxy-l-(E)-propenyl)-fenyl]-17a-(l-propynyl-4,9-estradien-3-on i 20 ml diklormethan ble etter tilsetning av 4,0 g mangandioxyd omrørt i 15 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert over celitt, og filtratet ble inndampet. Det ble erholdt 620 mg 17-hydroxy-113-[4-(3-oxo-1(E)-propenyl)-fenyl]-17a-(l-propynyl-4,9-estradien-3-on, amorf. [a]<25> +218,6° (CHClo, c = 0,5).
D
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte:
a) Til en løsning av 20,0 g 4-brombenzaldehyd i
300 ml abs. THF ble ved +10°C dråpevis tilsatt 81 ml av en 1,6-molar løsning av vinylmagnesiumbromid i THF. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 60 min. ved 0°C, ble helt over i isvann og ekstrahert med ethylacetat. Etter kromatografi på A1203 med hexan/ethylacetat ble det erholdt 18,6 g 4-(1-hydroxy-2-propenyl)-brombenzen som fargeløs olje.
b) 18,6 g av det linder a) erholdte produkt ble løst i 100 ml THF og ble etter tilsetning av 25 ml dihydropyran
og 0,02 ml POCI3 omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i mettet AI2O3-løsning og ekstrahert med diethylether. Kromatografi av det urene produkt på AI2O3 med hexan/ethylacetat gav 19,2 g 4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(E)-propenyl]-brombenzen som fargeløs olje.
c) Fra 920 mg magnesium i 15 ml abs. THF, 0,05 ml jodmethan og 13,0 av det under b) erholdte bromid i 50 ml
THF ble det fremstilt et Grignard-reagens, og etter tilsetning av 195 mg CuCl ble denne omsatt med 5,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(11)-estren-17B-ol i 50 ml THF under de betingelser som er beskrevet i eksempel lb), idet reaksjonstiden imidlertid utgjorde 24 timer. Etter kromatografisk rensing av det urene produkt ble det erholdt 4,5 g av aduktet som gulaktig olje.
d) Ved Oppenauer-oxydasjon av det under c) erholdte adukt som beskrevet i eksempel 1 c), ble det fra 3,3 g adukt
etter kromatografi på Al203 med hexan/ethylacetat erholdt 2,94 g av 17-ketonet som olje.
e) Omsetning av 2,9 g av det under d) erholdte keton med methylacetylen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2 a) og syrespaltning av det således urene produkt under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, gav 960 mg 173-hydroxy-llB-[4-(3-hydroxy-l-(E)-propenyl)-fenyl]-17a-(l-propynyl-4,9-estradien-3-on som fast skum. [a]<25> +142,4° (CHClo, c <=> 0,5). D
Eksempel 9
Til en løsning av 4,07 g 11B-(4-formylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on (se eksempel 2) i 60 ml pyridin ble under isvannavkjøling porsjonsvis tilsatt 3,65 g hydroxylamin-hydroklorid. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 min. ved +5°C, blan-dingen ble helt over i isvann/0,5n-saltsyre og ble ekstrahert med diklormethan. Ved fraksjonert krystallisasjon av det urene produkt (4,53 g) fra ethylacetat ble det erholdt: a) 2,17 g 110-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)-fenyl]-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on-anti-oxim med sm.p. 242-244°C.
b) 880 mg 110-[4-(anti-hydroxyiminomethyl)-fenyl]-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on-syn-oxim med
sm.p. 248-251°C.
Eksempel 10
110-( 4- formylfenyl)- 170- hydroxy- 17a-( 3- hydroxv- l( Z)- propen-yl) - 4, 9- estradien- 3- on
Omsetning av 5,71 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy) -110-14-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-9-estren-5a,170-diol med 70 ml 70 % eddiksyre under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, gav etter kromatografisk rensing 2,3 g 110-(4-formylfenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on som fast skum.
[a]<25> +222,1° (CHC13, c = 0,520).
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte:
a) Fra 6,35 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy-l-propyn i 115 ml abs. THF og 31,6 ml av en 15 %-ig løsning av n-butyllithium i hexan ble det ved 0°C fremstilt den lithiumorgan-iske forbindelse, hvorpå det ved 0 til +5°C ble dråpevis
tilsatt en løsning av 5,1 g av det i eksempel 1 c) erholdte keton i 70 ml abs. THF. Reaksjonsblandingen ble deretter
omrørt i 3 timer ved romtemperatur, ble helt over i isvann
. og ekstrahert med ethylacetat. Det urene produkt ble kro-matograf ert på nøytralt aluminiumoxyd med hexan/ethylacetat. Som oljeaktig hovedfraksjon ble det erholdt 7,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9-estren-5a,173-diol.
b) En løsning av 5,75 g av det under a) erholdte produkt i 75 ml THF ble etter tilsetning av 5 ml pyridin og
560 mg palladium/bariumsulfat (10 % Pd) hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk. Etter hydrogenopptak ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet. Det ble erholdt 5,71 g 3,3-(2,2-dimethyl-triarethylendioxy)-lip-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-17a-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-9-estren-5a,17p-diol som olje.
Eksempel 11
IIP-( 4- formylfenyl)- 17P- hydroxy- 13a- methyl- 17a-( 1- propynyl)-4, 9- gonadien- 3- on
Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, ble 420 mg 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-lip-[4-(5,5-dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-17a-(1-propyn-yl )-9-gonen-5a, 17 p-diol omsatt med 6,5 ml 70 % eddiksyre ved 60°C. Etter kromatografi av det urene produkt på kieselgel med hexan/ethylacetat ble det erholdt 180 mg av tittelforbindelsen som gulaktig skum. [a]<2>^ +162,5° (CHCI3, c = 0,5).
Fremstilling av utgangsmaterialet fant sted på følgende måte: Ved den under 3 b) beskrevne addisjonsreaksjon med methylacetylen ble det etter kromatografi som upolart bi-produkt erholdt 480 mg 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-lip-[4-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-fenyl]-13a-methyl-17a-(1-propynyl)-9-gonen-5a,17p-diol som gulaktig olje.
Eksempel 12
11P-( 4- acetylfenyl)- 17p- hydroxy- 9a, 10a- methylen- 17a-( 1-propynyl)- 4- estren- 3- on
Ved omsetning av 6,2 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy )-lip-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-9a,10a-methylen-17a-(1-propynyl)-estran-5a,17p-diol med 60 ml 70 % vandig eddiksyre under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, ble det etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether erholdt 3,14 g av tittelforbindelsen med sm.p. 233-235°C.
[a]<2>5 = +36,4° (CHC13, c = 0,505).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) Til en suspensjon av 96 g zinkstøv i 360 ml abs. THF og 1,73 g kopper(II)acetat ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt 9,6 ml iseddik. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 15 min. ved 25°C, hvoretter 3,36 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt til suspensjonen. Deretter ble en løsning av 21,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-110-[4-{l,l-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-9-estren-5a,17B-diol i 190 ml abs. THF dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. I tilslutning derav ble 67,2 ml dibrom-methan dråpevis tilsatt, slik at reaksjonsløsningen ble oppvarmet til svak koking. Etter tilsetningen (ca. 45 min.) ble reaksjonsblandingen ytterligere oppvarmet i 2 timer under svak tilbakeløpskoking og ble deretter omrørt i 12 timer ved romtemperatur.
For opparbeidelsen ble det under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 300 ml mettet N^CT-løsning til reaksjons-suspensjonen, denne ble fortynnet med methylenklorid, filtrert over celitt, og filtratet ble vasket flere ganger med vandig ammoniakk. Det urene produkt ble kromatografert på AI2O3 (Merck, nøytral, grad III) med hexan/ethylacetat. Etter krystallisering av hovedfraksjonen fra ethylacetat ble det erholdt 13,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-11B-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-9a,10a-methylen-estran-5a,17B-diol med sm.p. 170-174°C.
[a]25 = +55,2° (CH2C12, c = 0,510).
b) Ved Oppenauer-oxydasjon av 5,9 g av det under a) erholdte produkt under de betingelser som er beskrevet i
eksempel 1 c), ble det etter kromatografi på A12C«3 med hexan/ethylacetat og krystallisering fra hexan/diisopropylether erholdt 5,2 g av 17-ketonet med sm.p. 206-208°C.
[a]25 = +55,2° (CH2C12, c <=> 0,515). c) Ved omsetning av 5,3 g av det under b) erholdte keton med methylacetylen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2a), ble det etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether erholdt 4,85 g av den nødvendige utgangsforbindelse for det slutte-lige trinn, med sm.p. 146-149°C.
[a]<25> = +8,8° (CH2C12, c <=> 0,510).
Eksempel 13
113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l( Z)- propen-yl ) - 9a , 1 Oa- methylen- 4- estren- 3- on
Omsetning av 5,9 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy ) -113-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-9a,1Oa-methylen-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1(Z)-propenyl]-estran-5a,173-diol med 58 ml 70 % vandig eddiksyre analogt med eksempel 1 gav etter krystallisering av det urene produkt fra aceton 2,16 g av tittelforbindelsen med sm.p. 145-149°C. tet]<25> = +95,8° (CHC13, c = 0,505).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
7,5 g av det i eksempel 12 b) erholdte keton ble under de betingelser som er beskrevet i eksempel 10 a), omsatt med propargylalkohol-tetrahydropyranylether, og det således erholdte adukt ble uten ytterligere rensing hydrogenert under de betingelser som er beskrevet i eksempel 10 b). 5,9 g av det ovenfor angitte utgangsmateriale ble erholdt som fargeløs olje.
Eksempel 14
173- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 113-( 4- propionylfenyl)- 4, 9-estradien- 3- on
Ved behandling av 11,0 g 3,3-(2,2-dimethyl-tri-methylendioxy ) -113-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-propy1}-fenyl]-17a-(1-propyny1)-9-estren-5a,17 3-dio1 med 49 ml 70 % vandig eddiksyre under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1), ble det etter krystallisering av det urene produkt fra hexan/aceton erholdt 6,2 g av tittelforbindelsen med sm.p. 133-136°C.
[a]25 = +123,3° (CHCI3, c = 0,565).
Fremstilling av utgangsmaterialet:
a) Fra 66,7 g 4-brompropiofenon ble det ved ketali-sering med 100 g 2,2-dimethyl-propan-l,3-diol etter kromatografi av det urene produkt på A1203 erholdt 79,7 g av ketalet som fargeløs olje. b) Fra 5,39 g magnesium, 79,7 g av det under a) erholdte ketal, 20,4 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-5a,10a-epoxy-9(ll)-estren-17B-ol og 1,24 g CuCl i totalt 540 ml abs. THF ble det under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 b) etter kromatografi, erholdt 28,7 g av adukt som gulaktig olje. c) Ved Oppenauer-oxydasjon av 28,7 g av det under b) erholdte produkt som beskrevet i eksempel 1 c), ble det etter kromatografi av det urene produkt erholdt 27,5 g av 17-ketonet som fast skum. d) Omsetning av 10,9 g av det under c) erholdte keton med methylacetylen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2), gav 11,0 g av det utgangsmateriale som er nødvendig for sluttrinnet som fargeløs olje.
Eksempel 15
17a- ethynyl- 17P- hydroxy- 113-( 4- propionylfenyl)- 4, 9- estradien- 3- on
Omsetning av 5,9 g 17a-ethynyl-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy ) -HB- [ 4-{ 1,1- (2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-propyl}-fenyl]-9-estren-5a,17B-diol med 25 ml 70 % eddiksyre gav under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 etter krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat/diisopropylether, 1,99 g av tittelforbindelsen med sm.p. 114-117°C, [a]<25> = +122,3° (CHClo, c = 0,520).
D J
Fremstilling av utgangsmaterialet:
5,8 g av det i eksempel 14 c) erholdte keton ble omsatt under de betingelser som er beskrevet i eksempel 2,
hvorved imidlertid acetylen ble anvendt i stedet for propyn. Det ble erholdt 5,9 g av ethynyleringsproduktet som fargeløs olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt ved den ovenfor beskrevne eddiksyrespaltning.
Eksempel 16
17a- bromethynyl- 173- hydroxy- 113-( 4- propionylfenyl)- 4. 9-estradien- 3- on
Er suspensjon av 1,0 g 17a-ethynyl-113-(4-propionyl-fenyl)-4,9-estradien-3-on, 60 mg sølvnitrat og 700 mg N-bromsuccinimid i 40 ml aceton og 6 ml vann ble omrørt i 40 min. ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i NH3-løsning og ble ekstrahert med ethylacetat. Krystallisering av det urene produkt fra ethylacetat gav 720 mg av tittelforbindelsen med spaltningspunkt på 132°C.
[a]<25> = +57,2° (CHCI3, c = 0,510).
Eksempel 17
113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxy- l( Z)- propen-yl) - 4, 9- estradien- 3- on
a) Fra 9,74 g propargylalkohol-tetrahydropyranylether, 56,4 ml av en 15 %-ig løsning av n-butyllithium i
hexan og 10,01 g 3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-113-[4-{1,1-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-ethyl}-fenyl]-5a-hydroxy-9-estren-17-on [fremstilling se eksempel 6 c)] ble det ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 a) etter kromatografi av det urene produkt på AI2O3 med hexan/ethylacetat, erholdt 11,66 g av aduktet som en oljeaktig blanding av diastereomer THP-ether. b) Ved partiell hydrogenering av 8,66 g av det under a) erholdte produkt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 b) og etterfølgende eddiksyrespaltning av det urene
produkt som beskrevet i eksempel 1), ble det etter kromatografisk rensing og krystallisasjon fra ethanol erholdt 2,55 g 113-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl-4,9-estradien-3-on med smp. 116-118°C.
[a]<25> = +193,2<0> (CH2C12, c <=> 0,520).
Eksempel 18
113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 17a-( 3- hydroxypropyl- 4, 9-estradien- 3- on
En løsning av 3,6 g av det under 17 a) erholdte produkt i 30 ml ethanol ble etter tilsetning av 320 mg palladiumcarbon (10 %) hydrogenert ved romtemperatur og normaltrykk til endt hydrogenopptak. Etter avfiltrering av katalysatoren ble løsningen inndampet. 3,6 g oljeaktig urent produkt ble helt over i 20 ml 70 % eddiksyre og ble omrørt i 45 min. ved 60°C. Etter opparbeidelse som beskrevet i eksempel 1 og kromatografi på kieselgel med hexan/ ethylacetat, ble det erholdt 1,6 g 113-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4,9-estradien-3-on som fast skum. [a]<25> = +177,0° (CH2C12, c = 0,510).
Eksempel 19
3-[ 113-( 4- acetylfenyl)- 173- hydroxy- 3- oxo- 4, 9- estradien- 17a-yl3- propionsyrelakton
En løsning av 1,51 g av det i eksempel 18 erholdte produkt i 63 ml aceton ble under isvannavkjøling dråpevis tilsatt 2,1 ml Jones-reagens. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 15 min. ved romtemperatur, ble helt over i vann, nøytralisert under tilsetning av vandig ammoniakkløs-ning og ekstrahert med diklormethan. Etter krystallisering av det urene produkt fra hexan/ethylacetat ble det erholdt 1,06 g 3-[II3-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-3-oxo-4,9-estradien-17a-yl]-propionsyrelakton med sm.p. 243-245°C.
[a]<25> = +149,2° (CH2C12, c <=> 0,50).
Eksempel 20
113-( 4- acetylfenyl)- 153, 173- dihydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
500 ml av en steril næringsløsning inneholdende 1 % glucose, 0,1 % gjærekstrakt, 0,1 % kjøttekstrakt, 0,2 % tryptose, 1,5 % agar med pH-verdi 7,2 ble podet med en 10 dager gammel skråagarkultur av Streptomyces platensis (NRRL 2364) og ble ristet i 60 timer ved 30°C. 300 ml av denne
forkultur ble overført i en 10 liters fermentor som inneholdt 5 1 sterilt medium av den ovenfor angitte sammensetning. Under omrøring ved 220 omdreininger/min. og en gjennomluftning med 5 1 luft/min. ble kulturen utviklet ved 29°C. Etter 12 timer ble 1,0 g lia-(4-acetylfenyl)-17S-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on i 60 ml dimethylformamid tilsatt etter foregående steril filtrering. Substratkonsentrasjonen utgjorde 200 mg/l. Omsetningen ble kontrollert ved tynnsjiktskromatografi. Etter 36 timers kontakttid var fermenteringen avsluttet. Kulturkraften ble ekstrahert med methylisobutylketon, og ekstraktet ble inndampet i vakuum ved 30-40°C. Det således erholdte residuum ble vasket med hexan for å fjerne antiskumningsmidlet (sili-kon SH). Residuet ble deretter kromatografert på kieselgel med hexan/ethylacetat. Krystallisering av hovedfraksjonen fra ethylacetat/diisopropylether gav 400 mg (38,4 % av teoretisk) av tittelforbindelsen med sm.p. 152-154°C.
Eksempel 21
113-( 4- acetylfenyl)- 16a, 173- dihydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 20, ble 1,0 g 113-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on brakt i fermentering med Streptomyces toyocaensis (DSM 40030). Fermenteringstiden utgjorde 95 timer og kontakttiden 81 timer. Etter rensing ved søyle-kromatografi og krystallisering fra ethylacetat/hexan ble det erholdt 370 mg av tittelforbindelsen med sm.p. 225-229°C.
Eksempel 22
113-( 4- acetylfenyl)- 6a, 173- dihydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
Under de betingelser som er beskrevet i eksempel 20, ble 1,0 g 113-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on brakt til fermentering med Nigrospora sphaerica (CBS 98469). Et medium med følgende sammensetning ble imidlertid anvendt: 3 % glucose, 1% maisstøp, 0,2 % NaN<0>3, <0,>1 % KH2P04, 0,2 % KH2P04, 0,5 % MgS04, 0,002 % FeS04, 0,05 % KC1 med pH-verdi 6,0. Fermenteringstiden utgjorde 112 timer og kontakttiden 100 timer. Etter kromatografisk rensing ble det erholdt 235 mg av tittelforbindelsen med sm.p. 148-152°C (fra ethylacetat).
Eksempel 23
IIP-( 4- acetylfenyl)- 7a, 17p- dihydroxy- 17a-( 1- propynyl)- 4, 9-estradien- 3- on
Fermentering av 1,0 g lip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on under de betingelser som er beskrevet i eksempel 20 og under anvendelse av mediet ifølge eksempel 22 med Neurospora crassa (ATCC 9278), gav etter kromatografisk rensing 196 mg av tittelforbindelsen med sm.p. 156-159°C (fra hexan/ethylacetat). Fermenteringstiden utgjorde i dette tilfelle 123 timer og kontakttiden 112 timer.
Eksempel 24
lip-( 4- acetylfenyl)- 6P- klor- 17p- hydroxy- 17a-( 1- propynyl)-4, 9- estradien- 3- on
En løsning av 140 mg av det i eksempel 22 erholdte lip-(4-acetylfenyl)-6a,17p-dihydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on i 3 ml diklormethan, 0,02 ml pyridin og 0,4 ml tetraklorcarbon ble under tilsetning av 840 mg trifenylfosfin omrørt i 2 timer ved +5°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i NH4Cl-løsning og ekstrahert med diklormethan. Det urene produkt ble kromatografert over kieselgel med hexan/ethylacetat. Det ble erholdt 116 mg av tittelforbindelsen som amorft pulver med pseudosmeltepunkt 140-144°C.
Eksempel 25
IIP-( 4- acetylfenyl)- 17P- hydroxy- 6P- methyl- 17a-( 1- propynyl)-4, 9- estradien- 3- on
Til 5,2 ml av en 5 %-ig løsning av methyllithium i diethylether ved 0°C ble porsjonsvis tilsatt 570 mg kopper (I)jodid. Etter fullstendig oppløsning av koppersaltet ble ved +20°C dråpevis tilsatt en løsning av 640 mg llB-(4-ace-tylf enyl)-173-hydroxy-17a-(1-propynyl)-6a-tosyloxy-4,9-estradien-3-on i 5 ml THF og 5 ml diethylether, og blan-dingen ble deretter omrørt i 60 min. ved +20 til +10°C. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen helt over i vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med ethylacatet. Etter kromatografi på kieselgel og krystallisering av hovedfraksjonen fra diisopropylether ble det erholdt 360 mg av tittelforbindelsen med sm.p. 129-131°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet:
En løsning av 560 mg lip-(4-acetylfenyl)-6a,17B-dihydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on i 4,5 ml pyridin ble under isvannavkjøling tilsatt 960 mg p-toluensulfon-syreklorid og ble omrørt i 5 timer ved +5°C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 30 ml 0,5 n vandig saltsyre og ble ekstrahert flere ganger med ethylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og mettet NaHC03-løsning, ble tørket over Na2SC>4 og inndampet. Det ble erholdt 640 mg av en gulaktig olje som uten ytterligere rensing ble anvendt ved den ovenfor angitte reaksjon.
Claims (3)
1. 13-alkyl-lip-fenylgonaner, karakterisert ved at de har generell formel I
hvori
A og B sammen betegner en CH2-gruppe eller en andre binding
mellom carbonatom 9 og 10,
X betegner et oxygenatom eller en hydroxyiminogruppe
N~0H,
Rx betegner en, rettkjedet eller forgrenet, alkyl eller
alkenylrest med opptil 8 carbonatomer, som skal inne
holde gruppen
hvori X har den ovenfor angitte be
tydning ,
R2 betegner a- eller p-stående methylrest, hvorved når det
gjelder en a-stående methylrest,
R3/R4 betegner
eller R3 og R4 sammen betegner og i tilfelle av en B-stående methyl- eller ethylrest R2 betegner R3/R4
-0H / -C=C-Y eller,
-C-CH2H / -0H eller,
II 0
-0H / -(C<H>2)n-CH2-R7 eller,
-0H / -CH=CH-(CH2)k-CH2-R7
eller R3 og R4 sammen betegner
hvori
Y betegner et hydrogen-, klor-, fluor-, jod- eller
bromatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkylresten,
m betegner 0, 1, 2 eller 3,
R7 betegner en hydroxy- eller en cyanidrest, og k betegner 0, 1 eller 2,
R9, R10, Ru og R12 betegner et hydrogenatom, en hydroxy- eller
alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller et halogenatom, og hvor substituenten av 11 (3-fenylresten befinner seg i 3- eller 4-stilling.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er 11B-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-on, 17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)-11B-
( 4-propionylfenyl)-4,9-estradien-3-on og 11B-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on.
3. Antikonsepsjonsmiddel,
karakterisert ved at det som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge krav 1-2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO864209A NO170285C (no) | 1985-02-07 | 1986-10-21 | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853504421 DE3504421A1 (de) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE19853527517 DE3527517A1 (de) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| NO860425A NO171994C (no) | 1985-02-07 | 1986-02-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner |
| NO864209A NO170285C (no) | 1985-02-07 | 1986-10-21 | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864209L NO864209L (no) | 1986-08-08 |
| NO170285B true NO170285B (no) | 1992-06-22 |
| NO170285C NO170285C (no) | 1992-09-30 |
Family
ID=27433292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864209A NO170285C (no) | 1985-02-07 | 1986-10-21 | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO170285C (no) |
-
1986
- 1986-10-21 NO NO864209A patent/NO170285C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO170285C (no) | 1992-09-30 |
| NO864209L (no) | 1986-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171994B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dihydroxylerte 11beta-(4-acetylfenyl)-17beta-hydroxy-17alfa-(1-propynyl)-4,9-estradien-3-oner | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| DK161708B (da) | 11beta-aryloestradiener, deres anvendelse, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater med indhold deraf | |
| NO160521B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 13alfa- alkylgonaner. | |
| JP2684180B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用 | |
| US4536401A (en) | 11β-aryl estradienes, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5273971A (en) | 13-alkyl-11β-phenylgonanes | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| US4292251A (en) | 11β-Substituted steroids | |
| NO313554B1 (no) | Antigestagene steroider med en fluorert 17<alfa>-alkylkjede | |
| NO178768B (no) | 11 disse | |
| NO169344B (no) | 11beta-substituerte steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse | |
| NO144490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trekant 15-steroider | |
| EP0289073A1 (en) | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives | |
| JPH0437080B2 (no) | ||
| DK168538B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| CA2099018A1 (en) | 6,7-modified 11.beta.-aryl-4-estrenes | |
| NO170285B (no) | 13-alkyl-llbeta-fenyl-gonaner, og antikonsepsjonsmiddel inneholdende disse | |
| DE4042005A1 (de) | D-homo-(16-en)-11(beta)-aryl-4-estrene | |
| NO161499B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-aryl-oestradiener. | |
| NO169345B (no) | Analogifremgansmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 11beta-substituerte steroider | |
| NO177350B (no) | Steroider med 19,11 skaper |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |