NO169344B

NO169344B - 11beta-substituerte steroider og antikonsepsjonsmidler inneholdende disse

Info

Publication number: NO169344B
Application number: NO880267A
Authority: NO
Inventors: Eckhard Ottow; Rudolf Wiechert; Guenter Neef; Juergen Bardenhagen; Sybille Beier; Walter Elger; David Henderson
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1987-01-23
Filing date: 1988-01-22
Publication date: 1992-03-02
Also published as: AU1111488A; DK2088A; IE880171L; US4870069A; NZ223269A; NO880267L; JPS63201197A; GR3002110T3; DE3702383A1; DK2088D0; AU616395B2; IE60321B1; ZA88464B; NO880267D0; EP0277089B1; PT86591A; EP0277089A1; DE3863182D1; CA1326014C; ES2038783T3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye lip-substituerte steroider, samt antikonspesjonsmidler inneholdende disse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved generell formel I

hvori

A og B sammen betegner en andre binding mellom carbonatom 6 og 7 eller betegner et hydrogenatom,

X betegner et oxygenatom eller hydroxyiminogrupperingen

N~OH,

Z betegner resten av en ring av formel

hvori

R 5 /R 6 betegner

hvori

R 7 betegner et hydrogenatom eller en acylrest med 1 til 4

carbonatomer,

Y betegner et hydrogenatom, en alkyl-, hydroxyalkyl-,

alkoxyalkyl- eller acyloxyalkylgruppe med 1 til 4

carbonatomer i alkyl- hhv. acylresten,

R gbetegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkyl-,

O-alkyl- eller O-acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer,

R 9 betegner en hydroxy- eller cyanidrest, en O-alkyl- eller

0- acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer,

R betegner et hydrogenatom, en alkyl- eller acylgruppe med

1 til 10 carbonatomer,

m betegner 0, 1, 2 eller 3,

k betegner 0, 1 eller 2,

R^" betegner en vinyl- eller cyclo-1-alkenyl-rest; en fenyl-,

nafthylgruppe eller thienyl-, pyridyl-, furylgruppe, usubstituert eller substituert med 1-3 halogenatomer,

1- 3 C^-C^-alkylgrupper, en C^-C^-O-alkyl-, C^- C^-O-acylgruppe , en aminogruppe som eventuelt er substituert med en eller to C^-C^-alkylgrupper, en fenyl-, nitro-, hydroxy-, carboxy-, cyanid- eller COOR 4 -rest hvor R<4 >betegner en C.-C.-alkylgruppe,

2

R betegner en methyl- eller ethylgruppe,

R 3 betegner et hydrogen-, kloratom eller en methylgruppe.

Av de i R<1>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10> og Y i generell formel I inneholdte alkyl-, alkoxy- og acyloxygrupper som skal inne-holde 1 til 4 carbonatomer, er methyl-, ethyl-, propyl-, iso-propyl-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, formyl-, acetyl-, propionyl- og isopropionylgruppen foretrukket.

Når R6 betegner -CH=CH-(CH2)k-CH2-R<9> skal k fortrinnsvis betegne 0 eller 1, dvs. at propenyl- og butenylgruppen, som kan foreligge i E- eller Z-konfigurasjon er foretrukne. Blant cykliske alkenylgrupper i R<1> er cyclo-1-penten- og cyclo-1-hexengruppene foretrukne. Som halogen er klor og fluor foretrukket .

Blant thienyl-, pyridyl-, furylgrupper i Rx kan nevnes 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl og 3-thienyl.

Ved substitusjon av fenyl- eller nafthylgrupper er monosubstitusjon foretrukket.

De nye lip-acetylen-substituerte steroider av generell formel I fremstilles ved en koblingsreaksjon ved 0 til 100 °C, fortrinnsvis ved 20 til 80 °C, i polare løsningsmidler under innvirkning av en av et egnet (f.eks. R. F. Heck, Palladium Reagents in Organic Syntheses Academic Press 1985,

J. Organometal. Chem. 93, 253 [1975], J. Org. Chem. 31, 4071

[1966] koblings-reagens av et llp-ethynyl-steroid av generell formel II

hvori

A, B, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, X' betegner et oxygenatom eller to hydrogenatomer, og Z<1> har den samme betydning som Z, hvorved imidlertid eventuelt foreliggende acetyleniske hydrogenatomer i Z<1> i Z er beskyttet, såvel som at foreliggende O-acylgrupper i Z<1> i Z foreligger som OH-grupper og eventuelt foreliggende OH-grupper i Z eller Z' om ønsket kan være beskyttet,

med et aryl-, heteroaryl- eller alkenylhalogenid av generell formel III

hvori

R 1 ' har samme betydning som R 1, hvorved imidlertid eventuelt

1» i foreliggende O-acylgrupper i R i R foreligger som 0H-1 1' grupper, og eventuelt foreliggende OH-grupper i R eller R om ønsket er beskyttet, og hvor

V betegner et klor-, brom- eller jodatom.

Som egnede koblingsreagenser kan nevnes salter, henholdsvis komplekser av metallene kobber, nikkel eller palladium eller deres kombinasjoner, som kan anvendes i ekvimolare katalytiske mengder. I særdeleshet skal nevnes kobberjodid, bis(trifenylfosfin)nikkel(II)klorid, tris(trifenylfosfin)-nikkel, palladium(II)acetat, bis(trifenylfosfin)palladium(II)-klorid, bis(trifenylfosfin)palladium(II)acetat og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium.

Egnede løsningsmidler er eksempelvis dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid, dimethylsulfoxyd, sekundære og tertiære aminer slik som diethylamin, dipropylamin, triethylamin, såvel som blandinger derav.

De i generell formel II terminale acetylenbeskyttelses grupper omfattet av Z<1> (eksempelvis trimethylsilyl- eller tert.-butyldimethylsilylgruppen), er kjent for fagmannen og spaltes etter litteraturkjente metoder [Synthesis 1980. 627, J. Org. Chem. 4_6_ (1986) 2280]. Hydroxybeskyttelsesgruppene omfattet av Z' og R i generell formel II og III, er lett spalt bare grupper i surt miljø, slik som f.eks. methoxymethyl-, ethoxymethyl-, methoxyethoxymethyl- eller tetrahydropyranyl-gruppen.

De frigitte hydroxygrupper kan på i og for seg kjent måte forestres eller forethres.

De erholdte forbindelser av generell formel I hvor

X betegner et oxygenatom, kan om ønsket ved omsetning med hydroxylaminhydroklorid i nærvær av tertiære aminer ved tem-peraturer mellom -20 og +40°C overføres i oximet (formel I hvor X betegner hydroxyiminogrupperingen N^OH, hvori hydroxygruppen kan stå i syn- eller antistilling). Egnede tertiære baser er eksempelvis trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN) og l,5-diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), hvorved pyridin er foretrukket.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene av generell formel II skjer ved dannelse av den ønskede struktur av ring B, innføring av ll(3-ethynyl-substituentene analogt med fremgangsmåten i tysk offentliggjørelsesskrift DE OS 28 05 490 henholdsvis i US patentskrift 4 292 251 og variasjonen av ring D henholdsvis C-17-substituentmønsteret etter litteraturkjente metoder, hvorved rekkefølgen av de angitte forholds-regler kan være forskjellig.

Innføring av 6,7-dobbeltbindingen skjer ved allyl-eller dienolether-bromering og etterfølgende hydrogenbromid-avspaltning.

Allylbromeringen skjer eksempelvis med N-bromsuccinumid, N-bromacetamid, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin eller dibrom-tetraklorethan i nærvær av en radikaldanner slik som dibenzoyl-peroxyd i et egnet løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kommer caprotiske løsningsmidler slik som dioxan og klorerte hydro-carboner slik som f.eks. tetraklorcarbon, kloroform eller tetraklorethylen i betraktning. Omsetningen skjer mellom 0°C og løsningens koketemperatur.

Dienoletherbromeringen utføres eksempelvis analogt

med fremgangsmåten i Steroids I, 233 (se også Fried. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry).

Hydrogenbromidavspaltningen under dannelse av A ^-dobbeltbindingen skjer ved oppvarming av 6-bromforbindelsen med basiske midler, fortrinnsvis med lithiumbromid og lithiumcarbonat eller med lithiumbromid og calciumcarbonat i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved tem-peraturer på fra 50 til 120°C. En ytterligere mulighet for HBr-avspaltningen består i at 6-bromforbindelsen oppvarmes

i collidin eller lutidin.

Innføring av klor- henholdsvis methyl-substituenten

i C-6 av steroidskjelettet skjer eksempelvis etter de i tysk utlegningsskrift 1 158 966 henholdsvis i US patentskrift 4 544 555 og US patentskrift 4 196 203 angitte metoder over de tilsvarende 6,7-epoxyd- henholdsvis 6-methylen-derivater.

Fjerning av 3-oxogruppen til et sluttprodukt av generell formel I hvor X betegner to hydrogenatomer kan eksempelvis utføres etter den i DOS 2 805 490 beskrevne metode ved thioketalisering og etterfølgende reduktiv spaltning.

Produkter med et D-homo-steroidskjelett erholdes eksempelvis ved Tiffeneau-omlagringen analogt med de i Australian J. Chem. 8. (1955) , 519 og i "Organic Reactions in Steroid Chemistry" , Vol. 2, 388 beskrevne fremgangsmåter. De nødvendige 17a-aminomethyl-17(3-hydroxyforbindelser er eksempelvis tilgjengelig over åpningen av 17,20-spiroepoxydet med ammoniakk eller også ved lithiumaluminiumreduksjon av de acetylerte 17(3-hydroxy-17a-cyanoforbindelser. Spiroepoxydet kan erholdes ved omsetning av det tilsvarende 17-keton med dimethylsulfoniummethylid i dimethylformamid [Journal f. prakt. Chemie 314 (1972), 667-668]. De acetylerte cyanhydriner kan erholdes ved omleiring av cyanhydrogen til de tilsvarende 17-ketoner og etterfølgende acetylering etter kjente metoder (eksempelvis Australian J. Chem. 8, (1955) , 519).

Addukter med en umettet D-ring er eksempelvis tilgjengelig ved modifisert Saegusa-oxydasjon (Tetrahedron 42,

(1986) 2971) av de tilsvarende enolforbindelser av 17-ketonet. Eksempelvis kan trimethylsilylenoletheren fremstilles ved . overføring av 17-ketonet med lithiumdiisobutylamid i tetrahydrofuran i det tilsvarende enolat, og oppfanging med tri-methylklorsilan (Synthesis 1983, 1) . Innføring av substituentene R <5> og R 6 skjer etter van-lige metoder for C-17-sidekjedeoppbygning ved nukleofil addisjon til det eksempelvis ved Oppenauer-oxydasjon av C-17-hydroxygruppen erholdte 17-keton og etterfølgende reaksjoner ("Terpen-oids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 - 12).

Den nukleofile addisjon av HC=CY, hvori Y betegner

en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl eller alkyl med 1 til 4 C-atomer, skjer ved hjelp av en forbindelse av generell formel MCsCY, hvori Y har den ovenfor angitte betydning og M betegner et alkalimetall.

Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og omsettes med 17-ketonet. Således kan eksempelvis 17-ketonet i et egnet løsningsmiddel omsettes med acetylen og et alkalimetall, i særdeleshet kalium, natrium eller lithium,

i nærvær av en alkohol eller i nærvær av ammoniakk. Alkali-metallet kan også omsettes i form av eksempelvis methyl-

eller butyllithium. Som løsningsmiddel er i særdeleshet di-alkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen og toluen egnet.

Innføring av 3-hydroxypropyn, -propen, henholsvis -propan i 17-stilling skjer ved omsetning av 17-ketonet med dianionet av propargylalkoholen (3-hydroxypropyn), eksempelvis det in situ dannede dikaliumsalt av propargylalkoholen, til 17cx- (3-hydroxyprop-l-ynyl)-17(3-hydroxyderivat eller med metalliserte derivater av 3-hydroxypropyn, f.eks. med 1-lithium-3-(tetrahydropyran-Z'-yloxy)-prop-l-yn-l-id, til 17-[3-(tetrahydropyran-2<1->yloxy)-prop-l-ynyl]-173-hydroxyderivat, som deretter kan hydrogeneres til 17-(3-hydroxypropyl- hhv. hydroxypropenyl)-17-hydroxy-forbindelsene. Dette skjer eksempelvis ved hydrogenering ved romtemperatur og normalt trykk i løsningsmidler slik som methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikester under tilsetning av edelmetallkatalysatorer, slik som platina eller palladium.

Innføring av de homologe hydroxyalkyn-, hydroxyalken-og hydroxyalkangrupper skjer på tilsvarende måte med homologer av propargylalkohol.

Forbindelsene med Z-konfigurert dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved hydrogenering av den acetyleniske trippelbinding med en deaktivert edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134; og H.O. House: Modern Syntetic Reactions 1972, side 19). Som deaktiverte edelmetallkatalysatorer kommer eksempelvis 10% palladium på bariumsulfat i nærvær av et amin eller 5% palladium på cal-ciumcarbonat under tilsetning av bly(II)-acetat i betraktning. Hydrogeneringen avbrytes etter opptak av en ekvivalent hydrogen.

Forbindelsene med E-konfigurert dobbeltbinding i hydroxypropenyl-gruppen erholdes ved reduksjon av den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte. I littera-turen er det beskrevet en rekke metoder for omvandling av alkyner til trans-olefiner, eksempelvis reduksjon med natrium i flytende ammoniakk (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Chem. Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J.Am. Chem. Soc. 7 7 (1955) 3378), med boraner (J.Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 og 94

(1972) 6560), med diisobutylaluminiumhydrid og methyl-lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) og i særdeleshet med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89

(1967) 4245). En ytterligere mulighet er reduksjonen av

trippelbindingen med krom(II)-sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 86

(1964) 4358) såvel som generell reduksjon under innvirkning

av overgangsmetallforbindelser under veksling av oxydasjons-trinn.

Innføring av hydroxyalkener kan også skje direkte

ved addisjon av en tilsvarende metallisert hydroxyalkenyl-forbindelse, slik som f.eks. l-lithium-3-(tetrahydropyran-2<1->yloxy)-prop-1(E)-en (J. Org. Chem. 40,2265) eller 1-lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981, 99 9) og homologer kan på denne måte likeledes innføres.

Innføring av 3-hydroxypropan i 17-stilling kan likeledes skje direkte ved omsetning av 17-ketonene med metalliserte derivater av 3-halogen-propanoler, hvorved hydroxygruppen i metalliseringstrinnet foreligger som alko-holat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) eller som beskyttet funksjon (J. Org. Chem. 3J7, 1947), til 17-(3-hydroxypropyl)-17(3-hydroxy-forbindelsen, hhv. til forbindelsen med den be-skyttede, terminale hydroxygruppe. Som beskyttelsesgrupper kommer eksempelvis ethoxyethyl-, tetrahydropyranyl- og methoxymethylgrupper i betraktning.

Hvis sluttprodukter av formel I ønskes hvori R<5>/R<6 >betegner

oxyderes 17-(3-hydroxypropyl)-forbindelsen på i og for seg kjent måte, eksempelvis med Jones reagens, mangandioxyd, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, kromsyre-pyridin eller Fetizon-reagenset sølvcarbonat/celitt (Compt. rend. 267 (1968) 900).

Fremstilling av sluttprodukter av formel I hvori

5 6

R /R betegner

skjer (se også eksempel 7) ved ringlukningsreaksjoner av de tilsvarende 17- (3-hydroxyprop-l- (Z) -eny])-17!3-hydroxy-addukter.

Oppbygning av 17-cyanmethylsidekjeden skjer på i og for seg kjent måte fra 17-ketonet, eksempelvis over 17-spiroepoxydet og spaltning av spiroepoxydet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Også innføringen av 17-hydroxyacetylsidekjeden skjer etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis etter de metoder som er beskrevet i J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 hhv. US-patent 4.600.538.

For innføring av grupperingene

overføres 17-ketonet med tosylmethylisocyanat (Chem. Ind. 1972, 213) til 17-nitrilforbindelsen (Tetrahedron 31 (1975), 2151), som direkte kan omvandles med methyllithium eller methylmagnesiumbromid til 17-acetylforbindelsen, som etter enolisering med K-tert.-butylat i tetrahydrofuran og omsetning med methyljodid gir den ønskede 17a-methyl-17|3-acyl-gruppering. Denne sekvensvise methyladdisjon til nitrilet og etterfølgende alkylering kan også utføres i omvendt rekke-følge.

Frie hydroxygrupper i 17-stilling og i R<1->, R5-, R^-og Y-restene kan forestres eller forethres etter i og for seg kjent måte.

Fremstilling av mellomoprodukter av generell formel

II beskrives detaljert i eksemplene 1-7:

Eksempel 1: 17-(prop-l-ynyl)-17(3-hydroxy-113-ethynyl-4- østren- 3- on

a) 17- (prop-l-ynyl) -ll!3-ethynyl-3-ethoxy-3 , 5-østradien-17|3-ol i 1,2 1 absolutt tetrahydrofuran (THF) ble ved en

temperatur på 0°C mettet med propyn, og til denne løsning ble deretter langsomt tilsatt 153 ml (245 mmol) av en 1,6 m n-butyllithiumløsning (hexan). Etter tre minutters omrøring ble det til denne løsning dråpevis tilsatt en løsning av 7,91 g (24,4 mmol) ll(3-ethynyl-3-ethoxy-3 , 5-østradien-17-on (frem-stilt ifølge DE 28 05 490 A 1) i 240 ml absolutt THF. Etter 2 timers reaksjonstid ble reaksjonsblandingen helt over i

vann, og den vandige fase ble ekstrahert med eddikester.

De forenede organiske faser ble vasket med mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vannstrålevakuum. Det ble erholdt 8,8 g urent produkt.

b) 10 g av det under a) fremstilte urene produkt (27,43 mmol) ble oppløst i 1 liter aceton og ble tilsatt 50 ml 4n saltsyre. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt 350 ml mettet natriumhydrogen-.carbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forenede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet ved vannstrålevakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble isolert 7,48 g (81%) 17-(prop-l-ynyl)-17p-hydroxy-lip-ethynyl-4-østren-3-on.

Smp. 183-184°C (krystallisert fra diisopropylether/methylenklorid).

Eksempel 2; 17- (prop-l-ynyl) -17(3-hydroxy-ll|3-ethynyl-4 , 6-østradien-3-on

En suspensjon av 8 g av den ifølge eksempel la) fremstilte propynylforbindelse (råprodukt = 21,9 mmol) i 100 ml 80% vandig dioxan ble tilsatt 48 ml 10% natriumacetatløsning og ble avkjølt til 0°C. Deretter ble porsjonsvis tilsatt 3,1 g 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin slik at den indre temperatur ikke overskred +3°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 30 minutter ved 0°C og ble deretter helt over i 100 ml mettet natriumsulfittløsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid, de forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridløsning og ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsnings-midlet ble det urene produkt tatt opp i 100 ml dimethylformamid og ble tilsatt 4,75 g lithiumbromid og 3,8 g lithiumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 45 minutter til 100°C, og etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt over i 1,3 1 vann. Den vandige fase ble med 2n saltsyre brakt til en pH-verdi på 7 og ble avkjølt i 30 minutter til 0°C. Steroidet ble deretter filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum. Dette urene produkt (7,95 g = 96%) utviste tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes i koblingsreaksjonen. Når det urene produkt renses ved kroma-tografi på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester, isoleres 5,73 g (78%) av den ønskede forbindelse.

Smp.: 195-198°C (krystallisert fra diisopropylether).

Eksempel 3; 17-(prop-l-ynyl)-173-hydroxy-lip-ethynyl-6-klor- 4, 6- østradien- 3- on

a) 17-(prop-l-ynyl) -17f3-hydroxy-llf3-ethynyl-6a, 7<x-epoxy-4-østren-3-on

1,04 g (3 mmol) 17- (prop-l-ynyl)-17p-hydroxy-ll[3-ethynyl-4,6-østradien-3-on (eksempel 2) ble oppløst i 30 ml methylenklorid og ble ved romtemperatur tilsatt 1,2 g meta-klorperbenzosyre (4,5 mmol) (67,7%). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble deretter helt over i vann. Etter ekstraksjon av den vandige fase med methylenklorid ble de forenede organiske faser vasket med mettet natriumhydrogen-carbonatløsning, mettet natriumthiosulfatløsning og vann.

Det ble isolert 1099 mg av det ønskede produkt som råprodukt.

b) 17-(prop-l-ynyl)-17(3-hydroxy-ll(3-ethynyl-6P-klor-7a-hydroxy-4-østren-3-on

1 g av den under a) erholdte forbindelse ble ved rom-. temperatur anbrakt i 26 ml iseddik og ble tilsatt 2 g lithium- klorid. Etter en omrøringstid på 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, og den vandige fase ble ekstra hert med methylenklorid. Etter vasking av de forenede organiske faser med vann, tørking over natriumsulfat og inn-damping til tørrhet ble det isolert 1,05 g råprodukt. c) 17- (prop-l-ynyl) -17(3-hydroxy-ll(3-ethynyl-63-klor-7a-mesyloxy-4-østren-3-on 1 g av det under b) erholdte råprodukt ble oppløst i 60 ml methylenklorid og ble tilsatt 3,2 ml (40 mmol) pyridin

og 0,7 ml (9 mmol) methansulfonsyreklorid ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble langsomt brakt til romtemperatur, ble deretter helt over i isvann, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. Etter vasking av de forenede organiske faser med mettet natrium-hydrogencarbonatløsning og tørking over natriumsulfat ble de inndampet til tørrhet, og 1560 mg urent produkt ble erholdt

d) 17- (prop-l-ynyl) -17(3-hydroxy-ll(3-ethynyl-6-klor-4 , 6-østradien-3-on

Det under c) erholdte urene produkt ble oppløst i 60 ml absolutt dimethylformamid og ble tilsatt 3,65 g natrium-acetat. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet i 4 timer til 100°C før den ble helt over i vann. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. Etter vasking av de forenede organiske faser med mettet natriumkloridløsning og tørking over natriumsulfat ble det organiske løsningsmiddel fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 205 mg av det ønskede produkt.

H-NMR(CDC13): <g>6,3-6,45 (2H, m, H-4+H-7); 3,0-3,15 (1H, m, H-ll); 1,85 (3H, s, Cr^-CsC); 1,22 (3H, s, H-18).

Eksempel 4: 17-methoxymethyl-17|3-hydroxy-ll|3-ethynyl-4-østren- 3- on

a) 113-ethynyl-3-ethoxy-3,5-østradien-[17-(3-1')-spiro-3<1>]-oxiran

1,62 g (5 mmol) 113-ethynyl-3-ethoxy-3,5-østradien-17-on ble oppløst i 50 ml absolutt dimethylformamid, ble avkjølt til 0°C og ble tilsatt 5,1 g (25 mmol) trimethyl-sulfoniumjodid og 2,9 g (26 mmol) kalium-tert.-butylat. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, og den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med eddikester. De forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble isolert 1,44 g råprodukt.

b) 17-methoxymethyl-113-ethynyl-3-ethoxy-3,5-østradien-17(3-ol

1,35 g (4 mmol) av det under a) erholdte urene produkt ble oppløst i 20 ml methanol og ble tilsatt til 40 ml av en 3m natriummethylatløsning (methanolisk). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling

inntil utgangsmaterialet var omsatt fullstendig. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble det erholdt 1,45 g av det ønskede produkt som råprodukt.

c) 17-methoxymethyl-17p-hydroxy-llp-ethynyl-4-østren-3-on 1,35 g av det under b) erholdte råprodukt ble løst

ved romtemperatur i 70 ml aceton og ble tilsatt 3,4 ml 4n saltsyre (vandig). Etter fullstendig spaltning av dienol-etheren (DC-kontroll) ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. Etter tørking av de forenede organiske faser over natriumsulfat og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble residuet kromatografert med en blanding av hexan/eddikester. Det ble isolert 536 mg 17-methoxymethyl-17(3-hydroxy-ll|3-ethynyl-4-østren-3-on. H-NMR(CDC13): 8 5,87 (1H, s, H-4); 3,48 og 3,16 (iblant 1H,

d J=10 Hz, 0-CH2); 3,36 (3H, s, 0CH3); 3,0 (1H, m, H-ll);

1,23 Q3H, s, H-18);

[a]p° C = 92° (CHC13)

Eksempel 5; 17-(3-methoxymethoxy-prop-l[Z]-enyl)-17p-hydroxy-HP- ethynyl- 4- østren- 3- on

a) 3-ethoxy-3,5-østradien-ll,17-dion

49,1 g (172 mmol) 4-østren-3,11,17-trion (Europa-patentsøknad 0 145 493) ble løst ved 0°C i 180 ml absolutt ethanol og 300 ml methylenklorid og ble tilsatt 51 ml triethyl-orthoformiat og 600 mg p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 5 timer hvorpå 75 ml pyridin og 125 ml vann ble tilsatt. Etter 1 times omrøring ved 0°C ble den organiske fase fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol. Det ble erholdt 41 g av den ønskede enolether.

b) 17-(3-hydroxyprop-l-ynyl)-173-hydroxy-3-ethoxy-3,5-østradien-ll-on

30 g av det under a) fremstilte produkt ble oppløst ved 0°C i 1,2 1 absolutt tetrahydrofuran og under beskyttelsesgass tilsatt 220 g kaliumethylat. Til denne suspensjon ble dråpevis tilsatt 77,4 ml propargylalkohol, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 0°C. For opp-arbeidelsen ble blandingen helt over i vann, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt 3 8,2 g råprodukt. c) 17- (3-hydroxy-prop-l- [ Z ] -enyl) -17f3-hydroxy-3-ethoxy-3,5-østradien-ll-on 32 g av det under b) erholdte urene produkt ble hydrogenert i en blanding av 325 ml ethanol og 32,5 ml pyridin ved normaltrykk med 3,2 g palladium/bariumsulfat (10%-ig). Etter opptak av en ekvivalent hydrogen ble hydrogeneringen avbrutt ved avfiltrering over celitt, og filtratet ble inndampet i vakuum. Det ble erholdt 32,5 g urent produkt. d) 17- (3-methoxymethoxyprop-l-[Z]-enyl) -1713-hydroxy-3-ethoxy-3,5-østradien-ll-on 30 g av det under c) erholdte produkt ble oppløst i 200 absolutt methylenklorid og ble ved 0°C tilsatt 25 ml diisopropylamin og 9,7 ml brommethylmethylether. Blandingen ble deretter omrørt til fullstendig omsetning (DC-kontroll). Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid, og de forenede organiske faser ble vasket med mettet natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet

i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd (nøytral, trinn III) med en blanding av eddikester/hexan. 22,4 g av det ønskede produkt ble isolert.

e) 17-(3-methoxymethoxyprop-l-[Z]-enyl)-17(3-hydroxy-ll-(E)-methoxymethylen-3-ethoxy-3,5-østradien

20 g av det under d) erholdte produkt ble oppløst i

200 ml absolutt toluen under beskyttelsesgass og ble langsomt dråpevis tilsatt til fosforylidet dannet ved tilsetning av 43 g kalium-tert.-butylat til en suspensjon av 81 g methoxymethyltrifenylfosfoniumklorid i 600 ml absolutt toluen ved 0°C under beskyttelsesgass, ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil en fullstendig omsetning (DC-kontroll) hadde funnet sted. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann, den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid, og den samlede organiske fase ble tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på aluminiumoxyd (nøytral, trinn III) med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 8,4 g av det ønskede produkt.

f) 17- (3-methoxymethoxyprop-l-[ Z ] -enyl) -17|3-hydroxy-11(3-f ormyl-4-østren-3-on

8 g av det under e) fremstilte produkt ble oppløst

i 400 ml aceton og ble under beskyttelsesgass tilsatt 15 ml 4n vandig saltsyre. Etter to timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natrium-hydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet i vakuum ble det erholdt 6,8 g urent produkt.

g) 17- (3-methoxymethoxyprop-l-[ Z]-enyl) -17(3-hydroxy-ll(3-(2-brom-[Z]-vinyl)-4-østren-3-on

Under beskyttelsesgass ble 34,2 g brommethyltrifenyl-fosfoniumbromid, suspendert i 500 ml absolutt tetrahydrofuran, tilsatt 8,8 g kalium-tert.-butylat ved -60°C og ble omrørt i 15 minutter. 6,5 g av det under f) erholdte urene produkt ble oppløst i 75 ml absolutt tetrahydrofuran og ble langsomt dråpevis tilsatt ved -60°C til det dannede ylid. Etter fullstendig omsetning (DC-kontroll) ble reaksjonsblandingen helt over i vann, den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, og den forenede organiske fase ble vasket med natriumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble deretter kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 3,17 g av det ønskede produkt.

h) 17- (3-methoxymethoxyprop-l-[ Z ] -enyl)-17|3-hydroxy-HP-ethynyl-4-østren-3-on

Under beskyttelsesgass ble 8,8 ml diisopropylamin anbragt i 175 ml absolutt tetrahydrofuran, ble avkjølt til -10°C og ble tilsatt 4 ml 1,6 m n-butyllithiumløsning (i hexan). Etter 15 minutters omrøring ved 0°C ble det til denne løsning dråpevis tilsatt det under g) erholdte steroid, oppløst i 175 ml absolutt tetrahydrofuran ved -78°C. Etter 30 minutters omrøring ble løsningen helt over i vann, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De for-ende organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 2,16 g av den ønskede forbindelse.

H-NMR(CDC13): 5 5,86 (1H, s bred, H-4); 5,55-5,7 (2H, m, olefin. H); 4,68 (2H, s, 0-CH2~0), 4,2-4,45 (2H, m, 0-CH2-C=); 3,39 (3H, s, 0CH3); 1,27 (3H, s, H-18).

Eksempel 6; 17-(3-hydroxyprop-l-[Z]-enyl)-17P-hydroxy-lip-ethynyl- 4- østren- 3- on 8 g av det i eksempel 5 erholdte produkt ble løst i 50 ml tetrahydrofuran og ble tilsatt 30 ml 4n saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter helt over i mettet natriumkloridløsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med mettet natrium-hydrogencarbonatløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 5,62 g av det ønskede produkt.

H-NxMR(CDCl3) : £5,88 (1H, s bred, H-4); 5,55-5,78 (2H, m, H-olefin.); 4,29 (2H, m, 0-CH2-C=); 1,26 (3H, s, H-18).

Eksempel 7: 113-ethynyl-4-østren-[ 17- (|3-1' ) -spiro-5' ]-2', 5'- dihydrofuran- 3- on

5,3 g 17-(3-hydroxyprop-l-[ Z ]-enyl)-17p-hydroxy-ll(3-ethynyl-4-østren-3-on (eksempel 6) ble anbrakt i 75 ml absolutt methylenklorid og ble tilsatt 14 ml triethylamin. Løsningen ble deretter avkjølt til 0°C og ble langsomt dråpevis tilsatt 2 ml methansulfonsyreklorid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time og ble deretter helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De forenede organiske faser ble vasket med mettet natrium-kloridløsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 4,05 g av det ønskede produkt.

H-NMR(CDC13): & 5,7-5,95 (3H, m, H-4 + olefin. protoner); 4,5-4,62 (2H, m, 0-CH2~C=); 1,26 (3H, s, H-18).

Smp.: 139-144°C (eddikester, diisopropylether).

De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse av generell formel I utviser en sterk affinitet til gestagen-reseptoren og utviser overraskende høy gestagen, antigestagen og antiprogesteronaktivitet.

Virkestoffer av denne type med utpreget antigestagen aktivitet er egnet for fremkallelse av abort, da de fortrenger det for opprettholdelse av svangerskapet, nødvendige progesteron fra reseptoren. De er derfor verdifulle og inter-essante med henblikk på deres anvendelse til postcoital befruktningskontroll.

BRD off. skrift nr. 2 805 490 beskriver 17p-substituerte steroider av estran-serien inneholdende lip-posisjon en rest H-CR2=CR3-, (R2 = R3 = H eller CH3, eller R2 + R3 danner til sammen en C-C-binding).

Ifølge foreliggende oppfinnelse er et hydrogenatom som substituent R<1> bundet til det terminale karbonatom på lip-ethinylgruppen ikke mulig.

De kjente forbindelser er beskrevet å oppvise østro-gen, antiøstrogen, progesteron, ovulasjoninhiberende, utero-trop androgen og anabol aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår således også anti-konsepsjonsmidler som som virkestoff minst inneholder én forbindelse ifølge oppfinnelsen.

En doseenhet inneholder ca. 1-100 mg virkestoff.

En dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger hos mennesker ved ca. 1-1000 mg pr. dag.

Generell metode for palladium- katalysert kobling

Under beskyttelsesgass oppløses Y mmol av en utgangs-forbindelse av formel II i y x 45 ml triethylamin og tilsettes y x 10 mmol av den respektive koblingspartner. Etter tilsetning av 10 mol% palladiumtetrakistrifenylfosfin og 5 mol% kobber(I)-jodid oppvarmes blandingen til 60 °C inntil en fullstendig omsetning oppnås (DC-kontroll). Reaksjonsblandingen filtreres deretter over celitt for å fjerne katalysatoren, filtratet inndampes til tørrhet, og residuet kromatograferes på kiselgel med hexan/eddikester.

Eksempel Y Utbytte [a]p RV

[mmol] % (C=0,5;CHC13)

Fremstilling av

17- (prop-l-ynyl) -17|3-hydroxy-113-[ 2- (f enyl) -ethynyl ]-4-østren-3-on-anti-oxim

og

17- (prop-l-ynyl) -173-hydroxy-ll|3-[ 2- (fenyl) -ethynyl]-4-østren-3-on-syn-oxim

660 mg (1,6 mmol) 17-(prop-l-ynyl)-ll|3-[2-(fenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on ble løst i 10 ml pyridin og ved 0°C porsjonsvis tilsatt 560 mg hydroxylamin-hydro-

klorid. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 30 minutter ved +5°C, ble helt over i en blanding av isvann/0,5 n saltsyre og ekstrahert med diklormethan. De forenede, organiske faser ble inndampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med en blanding av hexan/eddikester. Det ble erholdt 347 mg 17-(prop-l-ynyl)-17(3-hydroxy-ll(3-[2-(fenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on-anti-oxim og 155 mg 17- (prop-l-ynyl) -1713-hydroxy-ll|3-[ 2- (f enyl) -ethynyl ]-4-østren-3-on-syn-oxim.

17- (prop-l-ynyl) -17|3-hydroxy-ll|3-[ 2- (f enyl) -ethynyl ]-4-østren-3-on-anti-oxim

H-NMR(CDC13) : $ 7,3-7,5 (5H, m, aromat, protoner); 5,9 (1H, s bred, H-4); 3,3- (1H, m, H-ll); 1,85 (3H, s, CH3-C=C);

1,25 (3H, s, H-18);

17- (prop-l-ynyl) -17(3-hydroxy-llp-[ 2- (f enyl) -ethynyl]-4-østren-3-on-syn-oxim

H-NMR(CDC13): S7,3-7,5 (5H, m, aromat, protoner); 5,55

(1H, s bred, H-4); 3,25 (1H, m, H-ll); 1,85 (3H, s, CH3-C=C); 1,25 (3H, s, H-18).

Claims

1. ll|^-substituerte steroider, karakterisert ved at de har generell formel I hvori A og B sammen betegner en andre binding mellom carbonatom 6 og 7 eller betegner et hydrogenatom, X betegner et oxygenatom eller hydroxyiminogrupperingen Z betegner resten av en ring av formel hvori R /R betegner hvori R 7 betegner et hydrogenatom eller en acylrest med 1 til 4 carbonatomer, Y betegner et hydrogenatom, en alkyl-, hydroxyalkyl-, alkoxyalkyl- eller acyloxyalkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer i alkyl- hhv. acylresten, g R betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkyl-, O-alkyl- eller O-acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, R 9 betegner en hydroxy- eller cyanidrest, en O-alkyl- eller 0- acylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, R betegner et hydrogenatom, en alkyl- eller acylgruppe med 1 til 10 carbonatomer, m betegner 0, 1, 2 eller 3, k betegner 0, 1 eller 2, R"*" betegner en vinyl- eller cyclo-1-alkenyl-rest; en fenyl-, nafthylgruppe eller thienyl-, pyridyl-, furylgruppe, usubstituert eller substituert med 1-3 halogenatomer, 1- 3 C1-C4-alkylgrupper, en C^-C^-O-alkyl-, C1~C4-O-acylgruppe , en aminogruppe som eventuelt er substituert med en eller to C-^-C^-alkylgrupper, en fenyl-, nitro-, hydroxy-, carboxy-, cyanid- eller COOR 4 -rest hvor R<4> betegner en C.-C.-alkylgruppe, 2 R betegner en methyl- eller ethylgruppe, R 3 betegner et hydrogen-, kloratom eller en methylgruppe.

2. lip-substituerte steroider ifølge krav 1, karakterisert ved at de omfatter 17-(prop-l-ynyl )-17f3-hydroxy-lip-[2-(fenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on 17-(prop-l-ynyl)-17p-hydroxy-lip-[2-(4-dimethyl-amino-fenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on 17-(prop-l-ynyl)-17p-hydroxy-11P - [ 2 - (4-methoxy-fenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on 17-(prop-l-ynyl)-17p-hydroxy-lip-[2-(3-nitrofenyl)-ethynyl]-4-østren-3-on

3. Antikonsepsjonsmiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 2.