JPS63201197A - １１β―置換ステロイド、その製法、これを含有する抗ゲスターゲン作用を有する医薬調剤およびその調剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は特許請求の範囲に記載された対象、造のための
その使用に関する。

発明を達成するだめの手段 本発明による化合物は一般式■： し、Ｘは酸素原子、第二の水素原子またはヒドロキシイ
ミノ基Ｎ〜ＯＨ，Ｚは置換されていてよくおよび不飽和
であってよい、三員または六員環の基　Ｒ１はビニル−
またはシクロ−１−アルケニル基；フェニル−、ナフチ
ル基または少なくとも１つの窒素−１酸累−または硫黄
原子を有する５−または６員の芳香族：ビニル−または
シクロ−１−アルケニル−基、フェニル−、ナフチル基
または１〜３のハロダン原子、１〜３０１〜０４アルキ
ル基により置換された少なくとも１つの窒素−１酸素−
または硫黄原子を有する５−または６員の芳香族、Ｃ１
〜Ｃ，−０−アルキル−１０２〜０１０−フルケニルー
、フ１〜Ｃ４−〇−アシル−１１または２のｃ０〜コ、
−アルキル基により置換されていてよいアミン基、フェ
ニル−、ニトロ−、ヒｙ＋：ｔｖ−シー、カルボキシ−
、シアニド−または０ＯＯＲ４−基、その際Ｒ４は０１
〜Ｃ４−アルキル、Ｃ】〜ｃ４−〕−フルキル−、ハロ
ゲン−またはフェニル−基で置換されていてよいフェニ
ル基により置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表
わす、を表わし、Ｒ２はメチル−またはエチル基　Ｒ３
は水素−１塩素原子またはメチル基を表わす〕により表
わされる。

特に本発明は２が式： 〔式中Ｒ５／Ｒ’は　−０Ｒ７／−ＯｉｍＣ−Ｙ−ＯＲ
７外０−ＣＨ２−Ｒ８ −Ｃ−ＯＨ２−Ｒｅ／−ＯＲ？ ｊ Ｃ−０Ｈ２−Ｒ８／−０Ｈ５ −０−ＯＨ２−Ｒ８μＨ １］ ｏＲ７／−（ｃＨ２）ｍ　０Ｈ２−Ｒ９−ＯＲフ／−０
Ｈ−ＯＨ（ＯＨ２）ｋ−ＯＨ２−Ｒ’０Ｒ１０Ａ であり、その際Ｒ７は水素原子または１〜４の炭素原子
を有するアシル基、Ｙは水素原子、アルキル−ないしア
シル基中にそれぞれ１〜４の炭素原子を有するアルキル
−、ヒｒロキシアルキルー、アルコキシアルキル−また
はアシルオキシアルキル基　Ｒ８は水素原子、ヒＶロキ
シ基、それぞれ１〜４の炭素原子を有するアルキル−１
０−アルキル−または０−アシル基、Ｒ９はヒーロキシ
ーまたはシアニド基、それぞれ１〜４の炭素原子を有す
るＯ−フルキル−または０−アシル基を表わし　ＲＩＯ
は水素原子、それぞれ１〜１０の炭素原子を有するアル
キル−またはアシル基、ｍは０．１．２または６、ｋは
０１１または２を表わす〕の環の基を表わす一般式Ｉの
化合物に関する。

一般式■のＲ１，Ｒ６およびＲ６ないしＲ４、Ｒフ、Ｒ
８、Ｒ９、ＲＩＯおよびＹＫ金含有れるアルキル−、ア
ルコキシ−ならびにアシルオキシ基はそれぞれ１〜４の
炭素原子を含有すべきであり、その際メチル−、エチル
−、プロピル−、インプロピル−、メトキシ−、エトキ
シ−、プロポキシ−、インプロポキシ−、ホルミル−、
アセチル−、プロピオニル−およびイソゾロぎオニル基
が有利である。

Ｒ６中のアルケニル基の中で、Ｅ−または２−配置で存
在するプロペニル−およびブテニル基が有利であり、即
ちＲ６が一０Ｈ−ＯＨ−（ＯＲ２）ｋ−ａＨ２−Ｒ’を
表わす場合、ｋは有利にＯまたは１を表わすべきである
。Ｒ１中のアルケニル基としてたとエハヒニル、１−メ
チルビニル、フロベニル、ブテニルまたはぺ／テニルの
ような直鎖および分枝鎖０２〜０１０　　％有利に０２
〜ｏ６−アルケニル基が重要である。環状アルケニル基
の中でシクロ−１−ペンテン−およびシクロ−１−ヘキ
セン−基が有利である。ノ・ロゲンとして塩素およびフ
ッ素が有利である。

他の基Ｒ１として置換された、また置換されていないフ
ェニル−１１−ナフチル−１２−ナフチル−ならびに少
なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含有する、
５−および６−員の複素環式基がｘｉである。たとえば
２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、３−２１７
ジル、４−ピリジル、オキサゾーリル、チアゾーリル、
ぎリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３−フリル
、３−チェニルおよび２−テトラゾーリルが挙げられる
。芳香族の置換では一置換が有利である。

一般式Ｉの新規１１β−アセチレン−置換ステロイドは
本発明により特許請求の範囲第１１項による方法により
、即ち０〜１００°Ｃ１特に２０〜８０°Ｃで極性溶剤
中、好適な（たとえばＲＪ、　Ｈｅａｋ、　Ｐａｌｌａ
ｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｓｎｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ８
ｙｎｔｈｅｓｅａ　Ａａａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１
９８５、Ｊ、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ　Ｏｈｅｍ、　９
３．２５３（１９７５）　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ
、　３１．４０７１［１９６６））カップリング−反応
試薬の作用下に実施される、一般式Ｉ： 〔式中Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ３は上記のものを表わし、
Ｘは酸素原子または２つの水素原子を表わしおよび２′
は２と同じものを表わし、その際しかしＺ中に存在して
いてよいアセ゛チレンの水素原子が２′中で保護されな
らびにＺＥ４’ｌＫ存在していてよい０−アシル基が２
′中にＯＨ−基として存在しおよび２または２′中で存
在していてよいＯＨ−基が所望により保護される〕の１
１β−エチニル−ステロイドの、一般式ｍ：Ｒ”−Ｖ　
　　　（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ１′はＲ１と同じものを表わし、その際しかし
Ｒ１中に存在していてよい０−アシル基はＲ１′中にＯ
Ｈ−基として存在しおよびＲ１またはＲ１′中で存在し
ていてよいＯＲ−基が所望により保護されおよびＶは塩
素−１臭素−またはヨウ素を表わす〕のアリール、ヘテ
ロアリール−またはアルケニルハロデニＶとのカップリ
ング反応により製造する。

好適なカップリング反応試薬として等モルから触媒量ま
でで使用する、金属鋼、ニッケルまたはパラジウムの塩
ないし錯体またはその組合せが挙げられる。殊にヨウ化
銅、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）
クロリド、トリス（トリフェニルホスフィン）ニッケル
、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリ″ド、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（…）アセテートお
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
が挙げられる。好適な溶剤はたとえばジメチルホルムア
ミｖ１ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリエチ
ルアミンのような第二および第三アミンならびＫその混
合物である。

一般式■でＺ／　Ｋ包含される末端アセチレン保護基（
たとえばトリメチルシリル−またはｔ。

−ブチルジメチルシリル基）は当業者に公知でありおよ
び文献から公知の方法により分離できる（　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　１９８０．６２７、Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｏｈｓｍ、　４６　（１９８６）　２２８０　）　。一
般式■および■で２′およびＲ１／に包含されるヒドロ
キシ保護基はたとえばメトキシメチル−、エトキシメチ
ル−、メトキシエトキシメチル−またはテトラヒｒロピ
ラニル基のような酸性環境中で容易に分離できる基であ
る。

遊離されたヒｒロキシ基は自体公知の方法でエステ々化
またはエーテル化できる。

Ｘが酸素原子を表わす、一般式Ｉの得られた化合物は所
望により第三アミンの存在で、−２０〜＋４０℃の温度
でのヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によりオキシム
（Ｘがヒドロキシイミノ基Ｎ　　ＯＨを表わす式■、そ
の際ヒＶロキシ基はシン−またはアンチ位であってよい
）に変換される。好適な第三塩基はたとえばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ぎリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアゾビシクロ
（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ　）および１，５−
ジアゾビシクロ（５，４，０〕ウンデセン−５（ＤＢＵ
　）であり、その際ピリジンが有利である。

一般式■の出発物質の製造は西ｒイツ国特許出願公開第
２８０５４９０号明細書ないしは米国特許第４２９２２
５１号明細書における規定と同様に環Ｂの所望の構造、
１１β−エチニル−置換基の導入および文献公知の方法
による環りないしＣ−１７−置換基の変化の成立により
行い、その際上記手段の順序は異っていてよい。

６．７−二１結合の導入はアリル−またはジエノールエ
ーテル臭素化および引続く臭化水素分離により成功する
。

アリルＡ素化はたとえばＮ−プロムスクシンイミＩＦ、
Ｎ−ブロムアセトアミド、１，６−ジプロムー５，５−
ジメチルヒダントインまたはジブロムテトラクロルエタ
ンを用いて、ジベンシイルベルオキシｒのようなラジカ
ル形成剤の存在で溶剤中で実施する。溶剤としてジオキ
サンおよびたとえば四塩化炭素、クロロホルムまたはテ
トラクロルエチレンのような塩素化炭化水素のような非
プロトン性溶剤が１要である。

反応は０℃から溶液の沸騰温度の間で行う。

ジエノールエーテル臭素化はたとえばステロイズ（５ｔ
ｅｒｏｉ＋ｄｓ　）　Ｉ　％　２３３における規定と同
様に実施する（　Ｆｒ１ｅｄ、　Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ　、　５ｔｅｒｏｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙも参照）。

Δ６−二重結合の形成下の臭化水素分離は６−臭素化合
物の、塩基性剤、特に臭化リチウムおよび炭酸リチウム
または臭化リチウムおよび炭酸カルシウムとの、ジメチ
ルホルムアミドのような非プロトン性溶剤中、５０〜１
２０℃の温度での加熱により行う。ＨＢｒ−分離の他の
可能性は＋ｌ５−Ａ素化合物をコリジンまたはルチジン
中で加熱することから成る。

ステロイド骨格の０−６中への塩素−ないしはメチル−
置換基の導入はたとえば西ドイツ国特許出願公告第１１
５８９６６号明細書ないしは米国特許第４５４４５５５
号および 同第４１９６２０３号明細書に記載された方法により、
相当する６、７−エポキシドないし６−メチレン−誘導
体を介して成功する。

Ｘが２つの水素原子を表わす、一般式ｌの最終生成物へ
の３−オキソ基の除去はたとえば西ドイツ国特許出願公
開第２８０５４９０号明細書に記載された規定により、
チオケタール化および引続く還元分離により行う。

Ｄ−ホモーステロイｒ骨格を有する抽出物はたとえばテ
イフェノウ（Ｔｉｆｆｅｎｅａｕ　）−変換により、Ａ
ｕ５ｔｒａｌｉａｎ　１．　Ｃｈｅｍ、　８　（１９５
５）と同様におよび’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ　ｉｎ　ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　’
Ｔｏｍ　２．３８８に公表された規定により得られる。

必要な１７α−アミノメチル−１７β−ヒドロキシ化合
物はたとえばアンそニアでの１７．２０−スピロエポキ
シドの開放を経てまたはまたアセチル化された１７β−
ヒドロキシ−１７α−シアノ化合物のリチウムアルミニ
ウム還元によっても入手できる。スピロエポキシドは相
当する１７−ケトンの、ジメチルホルムアミＶウジメチ
ルスルホニウムメチリｒを用いる変換により得られる（
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆ。

ｐｒａｋｔ、　ａｈｅｍｌｅ　３１４　（１９７２）　
６６７〜６６８〕。アセチル化されたシアンヒダリンは
シアン水素の相当する１７−ケトンへの付加および引続
くアセチル化により公知の規定（たとえばＡｕ５ｔｒａ
ｌｉａｎ　：ｒ、　ｃｈｅｍ、　８　（１９５５）５１
９）により得られる。

不飽和Ｄ−環を有する抽出物はたとえば１７−ケトンの
相当するエノール化合物の変性されたサエグサ（Ｓａｅ
ｇｕｓａ　）−酸化（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ４２（１
９８６）２９７１　）Ｋより得られる。

たとえばトリメチルシリルエノールエーテルは、１７−
ケトンの、テトラヒドロ７ラン中のリチウムジイソプロ
ピルアミドを用いる相当するエルレートへの変換および
トリメチルクロルシランによる捕捉により農造する（　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８６．１）。

置換基Ｒ５およびＲ６の導入はＣ−１７−側鎖構成の常
法により、たとえばＣ−１７−ヒｒロキシ基のオツペン
アウア−（ｏｐｐｅｎａｕｅｒ　）酸化により得られる
−１７−ケトンへの求核付加および引続く反応により行
う（’　Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓａｎｄ　５ｔｅｒｏｉｄ
ｓ　’、８ｐｅｃｉａｌｉｓｔ　Ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌ
Ｒｅｐｏｒｔ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ、　５ｏｃ
ｉｅｔｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　Ｖｏ１１〜１２）。

Ｈｅ　ｍ　ＯＹ　、式中Ｙはたとえば１〜４のＣ−原子
を有するトリメチルシリルまたはｔ、−ブチルジメチル
シリルまたはアルキルを表わす、の求核付加は一般式Ｍ
ＯＩＩＩＣ！Ｙ、式中Ｙは上記のものを表わしおよびＭ
はアルカリ金属を表わす、の化合物を用いて行う。

金属有機化合物はまたその場で形成しおよび１７−ケト
ンを用いて反応される。そこでたとえば１７−ケトンに
好適な溶剤中で、アセチレンおよびアルカリ金属、殊に
カリウム、ナトリウムまたはリチウムがアルコールまた
はアンモニアの存在で作用する。アルカリ金属はたとえ
ばメチル−またはブチルリチウムの形でも作用できる。

溶剤として殊にジアルキルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ペンゾールおよびドルオールが適して
ｂる。

１７−位への３−ヒドロキシプロピン、−プロペンなり
し−プロパンの導入は１７−ケトンを、プロパルギルア
ルコールのジアニオン（３−ヒドロキシプロピン）、た
とえばプロパルギルアルコールのその場で生じたジカリ
ウム塩を用いて１７α−（６−ヒｒロキシプロ７’−１
−イニル）−１７β−ヒドロキシ誘導体にまたは３−ヒ
ドロキシプロぎンの金属化された誘導帳たとえば１−リ
チウム−３−（テトラヒｒロビランー２′−イルオキシ
）−プロシー１−イン−１−イｒを用いＣ１７−Ｃ３−
（テトラヒドロビラン−２′−イルオキシ）−プロー１
−１−イニル〕−１７β−ヒドロキシ誘導体に変換する
ことにより行い、これは引続き１７−（３−ヒドロキシ
プロピル−ないしヒドロキシプロペニル）−１７−ヒド
ロキシ−化合物に水素化できる。

これはたとえば室温および常圧で、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）
または酢酸エステルのような溶剤中、白金またはパラジ
ウムのような貴金属−触媒の添加下に行う。

類縁ヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアルケン−およ
びヒドロキシアルケン基の導入は相当する方法でプロパ
ルギルアルコールの類縁体を用いて行う。

ヒｐ　ｏキシプロペニル基中０２−配置二重結合との結
合はアセチレン三重結合の失活された貴金属触媒での水
素化により生じる（　Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ。

Ｊ、Ａ、　ＩＩ！ａｗａｒｄｓ　：　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１ｎ８ｔｅｒｏｉｄ　Ｏｈｅｍｉ
ａｔｒｙ　、　Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ１９７２、第１６４ページ；およびＨ，Ｏ。

Ｈｏｕｓｅ　：　Ｍｏｄｅｒｎ　８ｙｎｔｈｅｔｉｃ　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１９７２、第１９ページ）。失活
された貴金属触媒としてたとえばアミンの存在での硫酸
バリウム上の１０％パラジウムまたは酢酸鉛（Ｉｆ）の
添加下の炭酸カルシウム上の５％パラジウムが重要であ
る。水素化は自量の水素の受は入れ後中断する。

ヒドロキシプロピル基中のＥ−配置二重結合との結合は
自体公知の方法でアセチレンの三重結合の還元により生
じる。文献にはアルキンの、トランス−オレフィンへの
変換のための全ての方法、たとえば液状アンモニア中ナ
トリウムを用いる還元（Ｊ、　Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、日ｏ
ａ、６３（１９４１年）２１６Ｌ液状アンモニア中ナト
リウムアミドを用いる還元（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｏａ
。

１９５５．３５５８）、低分子アミン中リチウムを用い
る還元（、Ｔ、　Ａ、　Ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ、　７７（
１９５５）３３７８Ｌボ２ンを用いる還元（：ｒ、　Ａ
ｍ、　Ｏｈａｍ、　ｓｏａ、　９３　（１９７１）３３
９５および９４（１９７２）６５６０＞、ジイソブチル
アルミニウムヒドリドおよびメチルリチウムを用いる還
元（Ｊ、ムｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｏａ、　８９（１９６
７年）５０８５）および殊にリチウムアルミニウムヒダ
リド／アルコレートを用いる還元（Ｊ、　Ａｍ、　ｏｈ
ｅｍ、　ｓｏａ、　８９　（１９６７年）４２４５）が
記載されている。他の可能性は弱酸性媒体中での水また
はジメチルホルムアミドの存在でのクロム（Ｉｔ）−ス
ルフェートｔ−用いる三重結合の還元（Ｊ、　Ａｍ、　
ＯＭｍ、　Ｓｏｃ、　８６（１９６４）４３５８）なら
びに一般に酸化１糧の変化下の遷移金属化合物の作用に
よる還元である。

ヒドロキシアルケンの導入はまたたとえば１−リチウム
−３−（テトラヒＶロビランー２′−イルオキシ）−プ
ロプ−１（Ｅ）−エン（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　４０．２２６５　）または１−
リチウム−３−（テトラヒＶロビランー２′−イ〜オキ
シ）−ゾセゾー１（ｚ）−エン（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１
９８１．９９９）のような相当する金属化されたヒドロ
キシアルケニル化合物の付加により直接行う。類縁体は
この方法で同様に導入できる。

１７−位への３−ヒドロキシプロパンの導入は同様に直
接１７−ケトンの、３−ハロゲンプロパツールの金属化
された誘導体を用いるーその際金属化工程中ヒドロキシ
基はアルコレートとして（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　１９７８、官 ３０１３）または保護された縛能として（Ｊ。

Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　３７．１９４７　）　！ｔＶｔ
存在する−１７−（３−ヒドロキシゾロブー）−１７β
−ヒＹロキシー化合物ないしは末端ヒｒロキシ基で保騰
された化合物への変換により行う。保護基とし【たとえ
ばエトキシエチル−、テトラヒドロピラニル−およびメ
トキシメチル基が１女である。

終生放物が所望され、そこで１７−（３−ヒドロキシプ
ロぎル）−化合物を自体公知の方法で、たとえばジョー
ンズ試薬、福石、ピリジニクムジクロメート、ピリジニ
ウムクロロクロメート、クロメ酸−ビリジンまたはフエ
チゾンー反応試薬炭酸銀／セライト（Ｏｏｍｐｔ、　ｒ
ｅｎ４．２＜５７（１９６８）９００）を用いて酸化す
る。

終生放物の創造は相当する１７−（３−ヒドロキシゾロ
ブー１−（Ｚ）−ユニルー１フーβ−ヒドロキシー抽出
物の塊閉鎖反応により行う（下記例７も参照）。

１７−シアンメチル側鎖の構成は自体公知の方法で１７
−ケトンから、たとえば１７−スピロエポキシドおよび
スピロエポキシｒの、ＨＯＮを用−る分離を経て行う（
ｚ、　ｃｈｅｍ、　１５（１９７８）２５９〜２６０）
。

１７−ヒドロキシアセチル側鎖の導入も自体公知の方法
により、たとえば：ｒ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ。

４７（１９８２）２９９３〜２９９５、Ｏｈｓｍ。

Ｂａｒ、　１１３（１９８４）、１１８４ないし米国特
許第４６００５３８号明細書に記載された方法により行
う。

の導入のために、１７−ケトンをトシルメチルイソシア
ニＹ　（Ｏｈｅｍ、工ｎｄ、１９７２．２１３）を用い
て１７−ニトリル化合物（Ｔｓｔｒａｈｅｄｒｏｎ３１
　（１９７５Ｌ　２１５１　）に移行し、これは直接メ
チルリチウムまたはメチルマグネシウムゾロミドを用い
て１７−アセチル化合物に変換でき、この化合物がテト
ラヒドロ７ラン中に−１，−ブチレートを用いるエノー
ル化およびヨウ化メチルを用いる反応により所望の１７
α−メチル−１７β−アシル基を生じる。このニトリル
へのメチル付加および引続くアルキル化の反復進行は逆
にされた順序でも実施できる。

１７−位での遊離ヒドロキシ基およびＲ１１Ｒ５、Ｒ６
を表わす基は自体公知の方法でエステル化またはエーテ
ル化できる。

一般式■の抽出物の展進は詳細に７つの化合物で例示す
る： 実施例 例１：１７−（ゾロブー１−イニル）−１７β−ヒドロ
キシ−１１β−エチニル−４−ニストレン−３−オン ａ）無水テトラヒドロフラン（ＴＨＩＦ　）　１．２１
中の１７−（プロプ−１−イニル）−１１β−エチニル
−６−ニトキシー３．５−エストラジェン−１７β−オ
ールを０℃で、プロピンで飽和し、この溶液にその後１
．６ｍｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン）１５３ゴ（
２４５ｍモル）を徐々に添加する。６０分間の後攪拌後
、この溶液に無水Ｔｌ！Ｆ　２４０−中の１１β−エチ
ニル−６エトキシー３．５−エストラジェン−１７−オ
ン（西ドイツ国特許出願公開第２８０５４９０号明細書
により展進）　７．９１　＃　（２４，４ｍモル）の溶
液を滴加する。２時間の反応時間後反応混合物を水に注
ぎおよび水相を酢酸エステルで抽出する。一つにされた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しおよび水流真空で濃縮する。粗生成物８
．８　、！９が得られる。

ｂ）　　ａ）で製造された粗生成物１０．９（２７，４
３ｍモル）をア七トン１！に溶解しおよび４ｎ塩酸５０
１１１を加える。室温で１時間の後攪拌後反応混合物に
飽和炭酸水素ナトリウム溶液３５０１を加えおよび水相
を塩化メチレンで数回抽出する。一つにされた有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび水流真空で濃縮する。

残渣をシリカデルでヘキサン／酢酸エステルから成る混
合物を用いてクロマトグラフィーにかける。１７（７’
ロブ−１−イニル）１７β−ヒドロキシ−１１β−エチ
ニル−４−ニストレン−３−オン７．４８　、！ｉｉ’
　（８１％）が単離する。

融点１８６〜１９４°Ｃ（ジイソプロピルエーテル／塩
化メチレンから結晶） 例２：１７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロ
キシ−１１β−エチニル−４゜６−ニスドラジエン−６
−オン ８０％水性ジオキサ７１００ν中の例１　ａ）により表
わされたプロピニル化合物８Ｉｉ（粗生成物−２１，９
ｍモル）の懸濁液に１０％酢酸ナトリウム溶液４８ゴを
加えおよび０°Ｃに冷却する。これに１，３−ジブロム
−５，５−ジメチルヒダントイン３．１．９を、内部温
度が＋６８Ｃを越えないように少量宛添加する。引続き
ＯｏＣで３０分間後攪拌しおよびその後反応混合物を飽
和亜硫酸ナトリウム溶液１００ゴに注ぐ。水相を塩化メ
チレンで数回抽出し、一つにされた有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄しおよび硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。溶剤の除去後粗生成物をジメチルホルムアミド１０
０プにとりおよび臭化リチウム４．７５．９および炭酸
リチウム３．８ｇを加える。反応混合物を４５分間１０
０°Ｃに加熱しおよび室温に冷却した抜水１．３１に注
ぐ。水相を２ｎ塩酸で７の一一価にしおよび６０分間０
℃に冷却する。引続きステロイドを濾別し、水で洗浄し
および真空中で乾燥する。この粗生成物（７，９５，９
−９６％）はカップリング反応で使用するために十分な
純度−を有する。粗生成物をシリカデルで、ヘキサン／
酢酸エステルから成る混合物を周込てクロマトグラフィ
ーにより精製し、そこで所望の化合物５．７３．９　（
７８％）が単離する。

融点＝１９５〜１９８℃（ジイソプロぎルエーテルから
結晶） 例３　：　１７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒ
ｒロキシー１１β−エチニル−６−クロル−４，６−エ
スドラジエンー３−オン ａ）１７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒげフキ
シー１１β−エチニルー６α、フα−エポキシー４−ニ
ストレン−６−オン １７−（プロア°−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ
−１１β−エチニル−４，６−エスドラジエンー３−オ
ン（例２）１．０４１３ｍモル）を塩化メチレン３０１
７に溶解しおよび室温でメタークロル治安息香酸１．２
　Ｊｉｌ　（４，５ｍモル）（６７，７％）を加える。

反応混合物を一晩中後攪拌しおよび引続き水に注ぐ。塩
化メチレンでの水相の抽出後、一つにされた有機相を次
々に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム溶液および水で洗浄する。粗生成物とし【所望の生
成物１０９９■を単離する。

ｂ）１７−（ゾロブー１−イニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１１β−エチニル−６β−クロル−７α−ヒドロキ
シ−４−ニストレン−３−オン ａ）で得られた化合物１１ｉを室温で氷酢酸２６＋１ｊ
に装入しおよび塩化リチウム２μを加える。３０分間の
後攪拌時間後反応混合物を氷水に注ぎおよび水相を塩化
メチレンで抽出する。

１つにされた有機相の水での洗浄、硫酸ナトリウム上の
ＩＥ＊および蒸発乾個後、粗生成物１．０５ｇを単離す
る。

ｃ）１７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキ
シ−１１β−エチニル−６β−クロル−７α−メシルオ
キシ−４−ニストレン−６−オン ｂ）で得られた粗生成物１ｙを塩化メチレン６０１１１
に溶解しおよび次々にピリジン３．２コ（４０ｍモル）
およびメタンスルホン酸クロリド０．７ｄ（９ｍモル）
を水浴温度で加える。−晩中反応混合物を攪拌下に徐々
に室温にし、引続き氷水に注ぎおよび水相を塩化メチレ
ンで抽出する。１つにされた有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄しおよび硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、これを蒸発乾個しおよびそこで粗生成物１５６０１
ｖが得られる。

ｄ）１７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒＶロキ
シー１１β−エチニル−６−クロル−４，６−ニスドラ
ジエン−６−オン Ｃ）で得られた粗生成物を無水ジメチルホルムアミ？６
　Ｑｘｌに溶解しおよび酢酸ナトリウム３．６５．９を
加える。引続き水に注ぐ前に、反応混合物を４時間１０
０°Ｃに加熱する。水相を酢酸エステルで抽出する。１
つにされた有機相の飽和塩化ナトリウム溶液での洗浄お
よび硫酸ナトリウム上での乾燥後、有機浴剤を真空中で
除′去しおよび残渣をシリカゾルでヘキサン／酢酸エス
テルから成る混合物を用いてクロマトグラ。

フィーにかける。所望の生成物２０５１ｎ９が得られる
。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｈ１Ｓ）　　：　　δ６．３〜６．
４５　（２Ｈ９ｍｙＨ−４＋Ｈ−７）　　：　　３．０
〜３．１　５　（Ｉ　　Ｈｅ　　ＩｔＨ−１１）　　ｓ
　　１−８５　（３ａｔ　　ｓ、　　’Ｈ３−○＝”）
ｔｌ、２２（３Ｈ＃　　８．Ｈ−１８）。

例４：１７−メドキシメチルー１７β−ヒドロキシ−１
１β−エチニル−４−ニストレン−３−オン ａ）１１β−エチニル−３−二トキシ−６，５−エスト
ラジェン−（１７−（β−１′）−スピロ−３′〕オキ
シラン １１β−エチニル−３−二トキシ−３，５−エストラジ
ェン−１７−オン１．６２．９（５ｍモル）を無水ジメ
チルホルムアミｐｓｏｙに溶解し、０℃に冷却しおよび
次々にトリメチルスルホニウムヨーシト５−Ｉ　Ｊｉ’
　（２５ｍモル）およびカリウムｔ、デチレート２．９
　＃　（２６ｍモル）を加える。反応混合物を一晩中後
攪拌しおよびその除徐々に室温に加熱する。引続き水に
注ぎおよび水相を酢酸エステルで数回抽出する。１つに
された有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発転置する。粗生成
物１．４４．９が単離する。

ｂ）１７−メドキシメチルー１１β−エチニル−６−ニ
トキシー３．　５−エストラジェン−１７β−オール ａ）で得られた粗生成物１．３５．９（４！ＩＩモル）
をメタノール２０４に溶解しおよび６ｍナトリウムメチ
レート溶液（メタノールの）４０ｄｌ’（添加する。反
応混合物を引続き出発物質が完全に反応するまで還流下
に加熱する。その抜水に注ぎ、水相を酢酸エステルで抽
出しおよび有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫
酸ナトリウム上で乾燥しおよび真空中で溶剤を除去した
後、粗生成物として所望の生成物１．４５．９が得られ
る。

０）１７−メドキシメチルー１７β−ヒＶロキシー１１
β−エチニル−４−ニストレン−６−オン ｂ）で得られた粗生成物１．３５．９を室温でア七トン
７０ゴに溶解しおよび４ｎ塩酸（水性）３．４コを加え
る。ジエノールエーテルの完全な分離後（Ｄｏ−管理）
、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎおよ
び水相を塩化メチレンで抽出する。硫酸ナトリウム上の
一つにされた有機相の乾燥および真空中での溶剤の除去
後、残渣をシリカゾルで、ヘキサン／酢酸エステルから
成る混合物を用いてクロマドグシフイーにかげる。１７
−メドキシメチルー１７β−ヒＶロキシー１１β−エチ
ニル−４−ニストレン−６−オン５６６■を単離する。

Ｈ−ＮＭｕ（ａＤａｌ、）　：δ５．８７　（Ｉ　Ｈｊ
　　ｓ、　　Ｈ−４）；３．４８および３．１６　（そ
のつど１Ｅ、ｄＪ−１０ＥＭｐ　　０−０Ｈ２）　；　
３．３６　（３Ｈ，ＩＩ、　　ＯＯＨ，）；３．０（Ｉ
Ｈｊ　　ｍ、Ｈ−１１）；１．２３（３Ｈｔｓ、Ｈ２Ｓ
）： ２０℃ 〔α）Ｄ　−９２°（０ＨＯ１３） 例５：１７−（３−メトキシメトキシ−ゾロブー１（Ｚ
）−エニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−エチニル
−４ニストレン−６−オン ａ）６−ニトキシー３．５−エストラジェン−１１，１
７−ジオン ４−ニストレン−３，１１，１７−）ジオン（ヨーロッ
パ特許第０１４５４９３号明細書）４９．１．９（１７
２ｍモル）を０℃で無水エタノール１８０１および塩化
メチレン６００−に溶解しおよび次々にトリエチルオル
トホルミエート５１ｍおよびｐ−ドルオールスルホン酸
６００Ｍ９を加える。反応混合物をこの温度で５時間後
攪拌しおよびその後ピリジン７５ＷＬｔおよび水１２５
−を加える。０℃で１時間の後攪拌後有機相を分離しお
よび水相を塩化メチレンで抽出する。１つにされた有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび真空
でａＩ縮する。残渣をエタノールから再結晶する。所望
のエノールエーテル４１１が得られる。

ｂ）１７−（３−ヒドロキシプロシー１−イニル）−１
７β−ヒドロキシ−３−エトキシ−３゜５−エストラジ
ェン−１１−オン ａ）で表わされた生成物３０．９を０℃で無水テトラヒ
Ｖロフラン１．２１に溶解しおよび保護ガス下にカリウ
ムエチレート２２０Ｉを加える。

この懸濁液にプロパルギルアルコール７７．４１７を滴
加しおよび引続き反応混合物を０℃で一晩中後攪拌する
。後処理のために水に注ぎおよび水相を塩化メチレンで
抽出する。１つにされた有機相を飽和塩化す）　ＩＪウ
ム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび真空
で蒸発転置する。粗生成物３８．２．９が得られる。

ｃ）１７−（３−ヒドロキシ−ゾロブー１−（Ｚ）−エ
ニル）−１７β−ヒドロキシ−６−ニトキシー３，５−
エストラジェン−１１−オン ｂ）で得られた粗生成物３２１をエタノール３２５ａお
よびピリジン３２．５ｍから成る混合物中パラジウム／
硫酸バリウム（１０％）３．２１で常圧で水素化する。

当量の水素の吸収抜水素化をセライトを介する濾過によ
り中断しおよび濾液を真空中で濃縮する。粗生成物３２
．５．９が得られる。

ｄ）１７−（３−メトキシメトキシゾロシー１−〔２〕
−エニル）−１７β−ヒドロキシ−６−！）＝？フシ−
，５−エストラジェン−１１−オン Ｃ）で得られた生成物３０．９を無水塩化メチレン２０
０ａに溶解しおよび０℃で次々にジイソプロぎルアミン
２５１およびブロムメチルメチルエーテル９゜７−を加
える。引続き完全な反応（ＤＯ−管理）まで後攪拌する
。反応混合物をその抜水に注ぎ、水相を塩化メチレンで
抽出しおよび１つにされた有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上の乾燥後溶剤を真空
中で除去する。残渣を酸化アルミニウム（中性、工程Ｉ
ＩＩ）で酢酸エステル／ヘキサンから成る混合物を用い
てクロマトグラフィーにかげる。所望の生成物２２．４
９が単離する。

ｅ）１７−（３−メトキシメトキシプロプ−１−〔２〕
−エニル）−１７β−ヒドロキシ−１１−（Ｉｌｉ）−
メトキシメチレン−６−ニトキシー６．５−エストラジ
ェン ｄ）で得られた生成物２０．９を無水ドルオール２００
ｄ中保護ガス下に溶解しおよび保護ガス下ＫＯ℃で無水
ドルオール６０〇−中のメトキシメチルトリフェニルホ
スホニウムクロリＶ８１．９の懸濁液へのカリウムｔ、
ブチレート４３．１７の添加により生じたホスホルイリ
ドに５℃で徐々に滴加する。完全な反応（Ｄｏ−管理）
を行うまで後攪拌する。引続き反応混合物を水に注ぎ、
水相を塩化メチレンで抽出しおよび全有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶剤の除去後残渣を酸化アルミニ
ウム（中性、工程■）でヘキサン／酢酸エステルから成
る混合物を用いてクロマトグラフィーＫかける。所望の
生成物８．４ｇが得られる。

ｆ）１７−（３−メトキシメトキシプロプ−１−〔２〕
−エニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−ホルミル−
４−ニストレン−６−オンｅ）で製造された生成物８１
をアセトン４００ゴに溶解しおよび保護ガス下に４ｎ水
性塩酸１５＋ａｊを加える。室温で２時間の後攪拌後、
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎおよび
水相を塩化メチレンで抽出する。１つにされた有機相を
水で洗浄しおよび硫酸ナトリウム上で乾燥する。真空中
での溶剤の除去後粗生成物６．８　！９が得られる。

ｇ）１７−（３−メトキシメトキシプロシー１−〔２〕
−エニル）−１７β−ヒーロキシー１１β−（２−ブロ
ム−ＣＺ）−ビニル）−４−ニストレン−３−オン 保護ガス下に、無水テトラヒドロ７ジン５００ｇに懸濁
した、ブロムメチルトリフ工二ルホスホニクムデロミド
３４．２．９にカリウムｔ。

−ブチレート８．８．９を一６０℃で加えおよび１５分
間後攪拌する。ｆ）で得られた粗生成物６．５　Ｎ　ｔ
−無水テトラヒドロ７ラン７５−に溶解しおよび一６０
℃で形成されたイリドに徐々に滴加する。完全な反応後
（Ｄｏ−管理）反応混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エス
テルで抽出しおよび全有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後溶剤を真空中で
除去する。残渣を引続きシリカゲルで、ヘキサン／酢酸
エステルから成る混合物を用いてクロマトグラフィーに
かける。所望の生成物３．１７．９が得られる。

ｈ）１７−（３−メトキシメトキシプロプ−１−〔２〕
−エニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β−エチニル−
４−ニストレン−６−オン保護ガス下にジイソプロぎル
アオン８．８Ｍを無水テトラヒドロフラン１７５１に装
入シ、−１０℃に冷却し、１．６ｍｎ−ブチルリチウム
浴液（ヘキサン中）４ｇを加える。０℃で１５分間の後
攪拌後この溶液に無水テトラヒドロ７ラン１７５−に溶
解した、ｇ）により得られたステロイドを一７８°Ｃで
滴加する。６０分間の後攪拌後溶液を水に注ぎおよび水
相を塩化メチレンで抽出する。一つにされた有機相を硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥しおよび真空中でＩｉｌ！！
縮する。残渣をシリカｒ〃でヘキサン／酢酸エステルか
ら成る混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。所
望の化合物２．１６．９が得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（（！ＤＣ’１３）　：δ５．８６　（Ｉ　
Ｈ，ｓ広幅、Ｈ二４）；５．５５−５．７（２ａｔ　　
Ｉｎ、　　オレフィン。

Ｈ）　ｐ　４−６８Ｃ２Ｈｔ　　”ｓ　　０−ＣＨ２−
０）　＃　４−２〜４−４５　（２Ｈｅ　　ｍｔ　　ｏ
−ＣＨ２−”−）　ｅ　３−３９（６Ｈｔ　　Ｂ＊　　
ＯＣＨ３）　＊　１−２７　（３Ｈ２８ｐＨ−１８）； 例６：１７−（３−ヒドロキシプロプ−１−〔ｚ〕−エ
ニル）−１７β−とｒロキシ−１１β−エチニル−４−
ニストレン−６−オン 例５で得られた生成物８μをテトラヒドロ７ラン５Ｑｄ
に醪解しおよび４ｎ塩酸３０１１７を加える。反応混合
物を室温で一晩中後攪拌しおよび引続き飽和塩化ナトリ
ウム浴液に注ぐ。水相を塩化メチレンで数回抽出する。

１つにされた有機相を飽和炭識水素ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しおよび真空中で濃縮す
る。残渣をシリカゾルでヘキサン／酢酸エステルから成
る混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。所望の
生成物５．６２．９が得られる。

Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）　：δ５．８８　（Ｉ　Ｈ，
８広幅、　Ｈ−４）　；５．５５〜５．７８（２Ｈｔ　
　ｍｔ　　Ｈ−オレフィン）　ｐ　４．２９　（２Ｈ，
ｍ、　　０−ＯＨ，−Ｃ！−）　；１．２６（３ＨＩ　
　８１　　Ｈ−１８）　；例７：１１β−エチニルー４
−ニストレン〔１７（β−１′）−スピロ−５’　〕−
２’。

５′−ジヒｒロアラン−６−オン １７−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）
−１７β−ヒドロキシ−１１β−エチニル−４−ニスト
レン−６一オンＣ例６）５．３Ｉを無水塩化メチレン７
５ｍに装入しおよびトリエチルアミン１４ゴを加える。

溶液を引続き０℃に冷却しおよびメタンスルホン酸クロ
リド２１を徐々に滴加することにより加える。

添加の終了後反応混合物を１時間後攪拌しおよびその後
飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。

水相を塩化メチレンで数回抽出する。１つにされた有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しおよび真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル
で、ヘキサン／酢酸エステルから成る混合物を用いてク
ロマトグラフィーＫかける。所望の生成物４．０５．９
が単離する。

Ｈ−ｓＭＲ（ｃｎｃ１３）　：　ａ　５．７〜５．９５
　（３Ｈｔ　　ｍｙＨ−４＋オレフイン。プロトン）　
；　４．５〜４−６２　（２Ｈｔ　　ｍ、　　ｏ−ａＨ
２−ｃ−）　；　１，２６（３Ｈ，ｅ、Ｈ−１８） 融点：１３９〜１４４℃（酢酸エステル、ジイソプロピ
ルエーテル） 一般式Ｉの新規化合物は価置の高す薬剤である。そこで
これはダスターデン受容体に対する強い親和力を自由に
使用しおよびダスターダン、抗ゲスターｒン、抗グルコ
コルチコイドおよび抗ミネラルコルチコイド特性の驚異
的に大きな範囲を有する。この′Ｘ要な生物学的作用は
医薬目的のために使用できる。

丁ぐれた抗ダスターｒン活性を有するこの種°の作用物
質は、これが妊娠の保持のために必要なプロゲステロン
を受容体から排除するので、流産の惹起のために適して
いる。これはそれゆえ性交後の受胎製筒のためのその使
用に関して価置かありおよび１要である。これはまたホ
ルモン異常、月経惹起および出産開始に対しても使用で
きる。その他にこれはホルモン依存性腫瘍の治療のため
にも使用できる。

一般式Ｉの本発明による化合物は抗グルココルチコイｒ
活性も示しおよびそれによりまたコルチコイド惹起障害
（緑内障）ならびにグルコフルテコイドでの長期の治療
の除虫じる副作用（クツシング症候群）の抑制のために
使用できる。これは従ってグルココルチコイＶの過剰分
泌に帰する障害、特に過脂肪症、輪状甲状筋硬化症、骨
多孔症、糖尿病ならびに不眠症の抑制を可能にする。デ
スターデン活性を有する一般式Ｉの本発明による化合物
はたとえば無月経、・月経困ＭｉＩ症、月経過多症およ
び過アルドステロン症に関する、疾患状態の治療のため
の抗ミネーラルコルチコイド特性を伴う、黄体機能不全
の治療の際使用できる。

本発明はそれによりまた場合により常用の助剤および担
持物質と共に、薬学的に認容性の、即ち使用される配量
で非毒性の一般式１の化合物を主体とする薬剤に関する
。

本発明による化合物はガレヌス製剤の自体公知の方法に
より、経腸、経皮、非経腸または局所投与のための医薬
調剤に加工できる。これは錠剤、糖衣錠、デルカプセル
、顆粒、挿入剤、注射可能な滅菌水浴液または油溶液、
懸濁液またはエマルジョン、軟膏、クリームおよびデル
剤の形で投与できる。

作用物質はその際たとえばアラビアビム、タルク、でん
ぷん、マンニット、メチルセルロース、ラクトース、ト
ウエーン（Ｔｖａｅｎｓ　）（Ｒ）またはミルク（Ｍｙ
ｒｊ　）（Ｒ）のような界面活性剤、ステアリン酸マグ
ネシウム、水性または非水性担持物質、パラフィン誘導
体、湿潤−１分散−１乳化−１防腐剤および矯味のため
の芳香物質（たとえはエーテル性油状物）のようなガレ
ヌス製剤で常用の助剤と混合する。本発明はそれＫより
また作用物質として本発明による化合物少なくとも１棟
を含有する、医薬組成物に関する。

配量単位は作用物質的１〜１００■を含有する。

本発明による化合物の配量はヒトでは１日につき約１〜
１０００ダである。

パラジウム活性カップリングの一般的規定保護ガス下に
アセチレン成分ｙｍモルをトリエチルアミンｙｘ４５ｍ
ｌに溶解しおよびそのつどカップリング成分ｙｘ１０ｎ
モルを加える。

１０モル％パラジウムテト２キストリフェニルホスフィ
ンおよび５モル％ヨウ化鋼（１）の冷加後、完全な反応
（Ｄｏ−管理）を達成するまで６０℃に加熱する。引続
き反応混合物を触媒の除去のためにセライトを介してａ
過し、濾液を蒸発乾橿しおよび残渣をシリカゲルで、ヘ
キサン／酢酸エステルを用いてクロマドグ２フイーＫか
げる。

１７−（ｆｃＩブー１−イニル）　−１７β−ヒｐＯキ
シ−２１１β−（２−（４−アセチルフェニル）−エチ
ニルツー４，６−エスト２ジエン−３−オン １７−（ゾロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−Ｃ２−Ｃ４−メトキシフェニル）−エチニル
ツー４，６−エスト２ジエン−３−オン １７−Ｃｆロブ−１−イニル）−１７β−ヒドロ中シー
　　　　２１１β−（２−（２−チェニル）−エチニル
ツー４−二ストレンー３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（３−チェニル）−エチニル〕−４−
二ストレン−６−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（５−ホルミル−２−チェニル）−エ
チニルツー４−ニストレン−３−オン １８　　　　　＋３０００　　　　　４−ブロムアセト
フェノン５５　　　　　＋２３９°　　　　　　　４−
ヨードアニゾール４４　　　　　＋１４５°　　　　　
　２−ゾロムチオフエン４３　　　　　＋４２７°　　
　　　　３−ブロムチオフェン９２　　　　　＋１５５
°　　　　　　２−デロムー５−ホルミルーチオ７二ン １７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−［−２−（３−ピリジニル）−エチニル〕−
４−エストレンー３−オン １７−（ゾロブー１−イニル）−１７β−とｒロキク−
２１１β−［２−（４−ピリジニル）−エチニルツー４
−ニストレン−３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（５−アセチル−２−チェニル）−エ
チニルツー４−ニストレン−３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロ中シー
　　　　２１１β−（２−フェニルエチニル）−４，６
−エスドラジエンー３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（５−インプロピルオキシカルボニル
−２−フリル）−エチニル）−４，６−二スト２ジエン
ー３−オン ８１　　　　　　＋１３３９　　　　　　６−ヨードピ
リジン２０　　　　　＋１２４６　　　　　４−ブロム
ピリジ／−ヒドロクロリド ８６　　　　　＋１６７°　　　　　　２−ブロム−５
−アセチル−チオフェン ６８　　　　　　＋２３５°　　　　　　　ヨードペン
ゾール６６　　　　　＋２３４°　　　　　　２−ブロ
ムフラン−５−カルボン酸イノノロビルエステル １７−（ゾロブー１−イニル）−１７β−ヒドロキク−
２１１β−［２−（３−ニトロフェニル）−エチニルツ
ー４−ニストレン−３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロ中シー
　　　　２１１β−（２−（２−ニトロフェニル）−エ
チニル〕−４−ニストレン−６−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（２−メトキシフェニル）−エチェル
〕−４−ニストレンー３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロ中シー
　　　　２１１β−（２−（ｐ−トルイル）−エチニル
ツー４−二ストレン−６−オン １７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（０−）ルイル）−エチニルツー４−
二ストレン−６−オン ７８　　　　　＋１１８９　　　　　６−ブロムニトロ
ベンゾール９５　　　　　＋１３１　　　　　　　２−
ヨードトルオール１７−（プロシー１−イニル）−１７
β−ヒドロキシ−２１１β−（２−（５−インプロポキ
シ−カルボニル−２−フリル）−エチニル）−４−ニス
トレン−３−オン１７−（プロプ−１−イニル）−１７
β−ヒドロキシ−２１１β−（２−（４−フルオルフェ
ニル）−エチニルツー４，６−エスドラジエンー６−オ
ン １７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（４−インプロピルフェニル）−エチ
ニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン１１β−（
２−（４−メトキシフェニル）−エチニル〕　　　　２
−４−ニストレン−（１７−（β−１′）−スピロ−５
′〕−２；　５’−ジヒドロ７ランー３−オン１１β−
〔２−トルイル〕−エチニル〕−４−エストレ　　　　
２ン−（１７−（β−１′）−スピ”−５’）−２’；
　５’−ジヒｒロフ２ンー６−オン ６５　　　　　＋１２２　　　　　　　２−デロム７フ
ンー５−カルボン酸インプロピルエステル ５８＋２０４４−フルオルヨードペンゾール ９８　　　　　＋２２５　　　　　　　４−ヨードイソ
プロピルペンゾール ５４　　　　　＋１９５　　　　　　　４−ヨードアニ
ゾール７５　　　　　＋２１０　　　　　　　４−ヨー
げドルオール１７−（プロシー１−イニル）−１７β−
ヒドロキシ−２１１β−（３−メチルブト−１−イン−
６−エニル）−４，６−エスドラジエンー３−オン １７−（ゾロブー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（３−ジメチルアミノフェニル）−エ
チニルツー４−ニストレン−３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（ｍ−）ルイル）−エチニスツー４−
二ストレンー３−オン １７−（ゾロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−（２−（３，５−ジメデルフェニル）−エチ
ニルツー４−ニストレン−３−オン １７−（３−メトキシメト中シプロデー１（ｚ）−ユニ
　　　　２ル）−１７β−ヒＶロキシー１１β−（２−
（２−メトキシフェニル）−エチニル）−４−ニストレ
ン−３−オ９４　　　　　＋１３４　　　　　　　２−
デコムｆはペン５４　　　　　＋１１４　　　　　　３
−ブロム−Ｍ、　Ｎ−ジメチル−アニリン ９０　　　　　＋１１８　　　　　　　３−ブロムトル
オール８３　　　　　＋１１０　　　　　　　５−ヨー
Ｙ−ｍ−キジロール８Ｂ　　　　　＋１４０　　　　　
　　２−ヨーｒアニゾール１７−（３−ヒドロキシゾロ
ブー１（ｚ）−エニルー　　　　　２１７β−ヒドロキ
シ−１１β−Ｃ２−Ｃ２−メトキシフェニル）−エチニ
ル）−４−ニストレン−３−オン１７−（プロプ−１−
イニル）−１７β−ヒドロキシ−２１１β（２−（３−
７セチルフエニル）エチニル）−４−ニストレン−３−
オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒｒロキシー
　　　　２１１β（２−（１−ナフチル）−エチニルシ
ー４−ニストレン−３−オン １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
２１１β−［２−（３−メトキシフェニル）−エチニル
クー４−ニストレン−６−オン ６５　　　　　＋１３０　　　　　　　２−ヨーＶアニ
ゾール９５　　　　　　＋１２１　　　　　　　３−ヨ
ーｒアセトフェノン９１　　　　　　＋１４８　　　　
　　　　１−ヨードナフタリン９３　　　　　＋１３２
　　　　　　　３−ヨードアニゾール１７−（プロシー
１−イニル）−１７β−ヒｒロキシー１１β（２−（フ
ェニル）−エチニルクー４−ニストレン−６−オン−ア
ンチ−オキシムおよび １７−（プロシー１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
１１β（２−（フェニル）−エチニルクー４−ニストレ
ン−６−オン−シン−オキシム１７−Ｃｆロゾー１−イ
ニル）−１１β〔２−（フェニル）−エチニル）−４−
ニストレン−６−オン６６０ｊＩ９（１，６ｍモル）を
ピリジン１０−に溶解しおよび０℃で少量宛ヒＶロキシ
ルアミンヒドロクロリド５６０■を加える。添加後＋５
℃で３０分間攪拌し、氷水／　０．５　ｎ　−塩酸から
成る混合物中に注ぎおよびジクロルメタンで抽出する。

１つにされた有機相を真空中でａｍする。粗生成物をシ
リカデルでヘキサン／酢酸エステルから成る混合物を用
い【クロマ′　トゲラフイーにかげる。１７−（プロプ
−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−１１β［２−−
（フェニル）−エチニル］−４−ニストレンー３−オン
−アンチ−オキシム３４７１１１９および１７−（プロ
プ−１−イニル）−１７β−ヒトＣ１”−１１β（２−
（フェニル）−エチニルシー４−ニストレン−３−オン
−シン−オキシム１５５〜が単離する。

１７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
１１β（２−（フェニル）−エチニルシー４−ニストレ
ン−３−オン−アンチ−オキシム Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１３）　：δ７．３〜７．５　（５
Ｊ　ｍｊ芳香族、プロトン）；５．９（１Ｈ９ａ、広幅
、■−４）；３．３〜（ＩＨ，ｍｔ　　Ｈ−１１）；１
．８５（３ａｔ　　ａ、　　ＯＨｓ　’−Ｃ）　ｅ　１
−２５　（３Ｈ？　　ｓｒトづ８）； １７−（プロプ−１−イニル）−１７β−ヒドロキシ−
１１β（２−（フェニル）−エチニルクー４−ニストレ
ン−６−オン−シン−オキシムＨ−ＮＭＲ（ＯＤＣＩ３
）　：　ａ　７．３〜７．５　（５Ｔｉｔ　ｍ、芳香族
、プロトン）；５．５５（ＩＨ，８を広幅、Ｈ−４）；
３．２５（ＩＨＩ　　ｍ、Ｈ−１１）；１．８５　（３
Ｈ，ｓ、　　０Ｈ３−ｃ！ｏ　）　　；　１．２５　（
３Ｈｔｓ　ｔ　　Ｈ１８）　　ｓ Ｕゝユ・二Ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＡおよびＢは一緒に６位と７位の炭素原子の間の
   第二結合またはそれぞれ水素原子を表わし、Ｘは１つの
   酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ
   〜ＯＨを表わし、Ｚは置換および不飽和されていてよい
   ５または６員環の基を表わし、Ｒ＾１はビニル−または
   シクロ−１−アルケニル−基；フェニル−、ナフチル基
   または少なくとも１つ窒素−、酸素−または硫黄原子を
   有する５−または６−員の芳香族；ビニル−またはシク
   ロ−１−アルケニル−基、フェニル−、ナフチル基また
   は１〜３ハロゲン−原子、１〜３Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル基により置換された、少なくとも１つ窒素−、酸素
   −または硫黄原子を有する５−または６−員の芳香族、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
   −アルケニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アシル−、１ま
   たは２のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換されて
   いてよいアミノ基、フェニル−、ニトロ−、ヒドロキシ
   −、カルボキシ−、シアニド−またはＣＯＯＲ＾４−基
   、その際Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、ハロゲン−またはフェニル
   −基で置換されていてよいフェニル基により置換されて
   いてよい、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表わす、を表
   わし、Ｒ＾２はメチル−またはエチル基、Ｒ＾３は水素
   −、塩素原子またはメチル基を表わす〕の１１β−置換
   ステロイド。 ２、Ｚが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾５／Ｒ＾６は−ＯＲ＾７／−Ｃ≡Ｃ−Ｙ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＯＲ＾７／−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＾９ −ＯＲ＾７／−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｋ−ＣＨ＿２
   −Ｒ＾９ −ＯＲ＾１＾０／−Ｈ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ であり、その際Ｒ＾７は水素原子または１〜４の炭素原
   子を有するアシル基、Ｙは水素原子、アルキル−ないし
   アシル基中でそれぞれ１〜４の炭素原子を有するアルキ
   ル−、ヒドロキシアルキル−、アルコキシアルキル−ま
   たはアシルオキシアルキル基を表わし、Ｒ＾８は水素原
   子、ヒドロキシ基、それぞれ１〜４の炭素原子を有する
   アルキル−、Ｏ−アルキル−またはＯ−アシル基を表わ
   し、Ｒ＾９はヒドロキシ−またはシアニド基、それぞれ
   １〜４の炭素原子を有するＯ−アルキル−またはＯ−ア
   シル基を表わし、Ｒ＾１＾０は水素原子、それぞれ１〜
   １０の炭素原子を有するアルキル−またはアシル基を表
   わし、ｍは０、１、２または３を表わし、ｋは０、１、
   または２を表わす〕の環の基を表わす、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾３、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＾３、ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす、
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５、ＡおよびＢが一緒に第二の結合およびＲ＾３が水素
   原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、ＡおよびＢが一緒に第２の結合およびＲ＾３が水素
   原子を表わす、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７、ＡおよびＢが一緒に第２の結合およびＲ＾３が塩素
   原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、ＡおよびＢが一緒に第２の結合およびＲ＾３が塩素
   原子を表わす、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９、ＡおよびＢが一緒に第２の結合およびＲ＾３がメチ
   ル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、ＡおよびＢが一緒に第２の結合およびＲ＾３がメ
   チル基を表わす、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＡおよびＢは一緒に６位と７位の炭素原子の間の
   第二結合またはそれぞれ水素原子を表わし、Ｘは１つの
   酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ
   〜ＯＨを表わし、Ｚは置換または不飽和されていてよい
   ５または６員環の基を表わし、Ｒ＾１はビニル−または
   シクロ−１−アルケニル−基；フェニル−、ナフチル基
   または少なくとも１つ窒素−、酸素−または硫黄原子を
   有する５−または６−員の芳香族；ビニル−またはシク
   ロ−１−アルケニル−基、フェニル−、ナフチル基また
   は１〜３ハロゲン−原子、１〜３Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル基により置換された、少なくとも１つ窒素−、酸素
   −または硫黄原子を有する５−または６−員の芳香族、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
   −アルケニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アシル−、１ま
   たは２のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換されて
   いてよいアミノ基、フェニル−、ニトロ−、ヒドロキシ
   −、カルボキシ−、シアニド−またはＣＯＯＲ＾４−基
   、その際Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、ハロゲン−またはフェニル
   −基で置換されていてよいフェニル基により置換されて
   いてよい、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表わす、を表
   わし、Ｒ＾２はメチル−またはエチル基、Ｒ＾３は水素
   −、塩素原子またはメチル基を表わす〕の１１β−置換
   ステロイドの製法において、自体公知の方法で一般式I
   I： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ａ、Ｂ、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のものを表わ
   し、Ｘ′は酸素原子または２つの水素原子を表わしおよ
   びＺ′はＺと同じものを表わし、その際しかしＺ中に存
   在していてよいアセチレンの水素原子はＺ′中で保護さ
   れならびにＺ中で存在していてよいＯ−アシル基はＺ′
   中でＯＨ−基として存在しおよびＺまたはＺ′中で存在
   していてよいＯＨ−基が所望により保護される〕の化合
   物を一般式III： Ｒ＾１′−Ｖ（III） 〔式中Ｒ＾１′はＲ＾１と同じものを表わし、その際Ｒ
   ＾１中に存在していてよいＯ−アシル基はＲ＾１′中で
   ＯＨ−基として存在しおよびＲ＾１またはＲ＾１′中で
   存在していてよいＯＨ−基は所望により保護されており
   およびＶは塩素−、臭素−またはヨウ素原子を表わす〕
   のハロゲン化物とカップリング剤の作用下に反応させ、
   このようにして得られた生成物から存在していてよい末
   端アセチレン保護基を除去し、ＯＨ−保護基を除去して
   よくおよび所望によりＲ＾１、ＹおよびＺ中に存在する
   ヒドロキシ基を、ＸがＸ′のものを表わす一般式 I の
   生成物の形成下にエステル化またはエーテル化しおよび
   所望により引続きヒドロキシルアミン−基酸塩を用いて
   第三アミンの存在で、−２０〜＋４０℃の温度で、Ｘが
   ヒドロキシイミノ基Ｎ〜ＯＨを表わす一般式 I の生成
   物に反応させることを特徴とする、１１β−置換ステロ
   イドの製法。 １２、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＡおよびＢは一緒に６位と７位の炭素原子の間の
   第二結合またはそれぞれ水素原子を表わし、Ｘは１つの
   酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ
   〜ＯＨを表わし、Ｚは置換または不飽和されていてよい
   ５または６員環の基を表わし、Ｒ＾１はビニル−または
   シクロ−１−アルケニル−基；フェニル−、ナフチル基
   または少なくとも１つ窒素−、酸素−または硫黄原子を
   有する５−または６−員の芳香族；ビニル−またはシク
   ロ−１−アルケニル−基、フェニル−、ナフチル基また
   は１〜３ハロゲン−原子、１〜３Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル基により置換された、少なくとも１つ窒素−、酸素
   −または硫黄原子を有する５−または６−員の芳香族、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０
   −アルケニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アシル−、１ま
   たは２のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換されて
   いてよいアミノ基、フェニル−、ニトロ−、ヒドロキシ
   −、カルボキシ−、シアニド−またはＣＯＯＲ＾４−基
   、その際Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、ハロゲン−またはフェニル
   −基で置換されていてよいフェニル基により置換されて
   いてよい、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表わす、を表
   わし、Ｒ＾２はメチル−またはエチル基、Ｒ＾３は水素
   −、塩素原子またはメチル基を表わす〕の１１β−置換
   ステロイドを含有することを特徴とする抗ゲスターゲン
   作用を有する医薬調剤。 １３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＡおよびＢは一緒に６位と７位の炭素原子の間の
   第二結合またはそれぞれ水素原子を表わし、Ｘは１つの
   酸素原子、２つの水素原子またはヒドロキシイミノ基Ｎ
   〜ＯＨを表わし、Ｚは置換または不飽和されていてよい
   ５または６員環の基を表わし、Ｒ＾１はビニル−または
   シクロ−１−アルケニル−基；フェニル−、ナフチル基
   または少なくとも１つ窒素−、酸素−または硫黄原子を
   有する５−または６−員の芳香族；ビニル−またはシク
   ロ−１−アルケニル−基フェニル−、ナフチル基または
   １〜３ハロゲン−原子、１〜３Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ル基により置換された、少なくとも１つ窒素−、酸素−
   または硫黄原子を有する５−または６−員の芳香族、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０−
   アルケニル−、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−Ｏ−アシル−、１また
   は２のＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基により置換されてい
   てよいアミノ基、フェニル−、ニトロ−、ヒドロキシ−
   、カルボキシ−、シアニド−またはＣＯＯＲ＾４−基、
   その際Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル−、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−Ｏ−アルキル−、ハロゲン−またはフェニル−
   基で置換されていてよいフェニル基により置換されてい
   てよい、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基を表わす、を表わ
   し、Ｒ＾２はメチル−またはエチル基、Ｒ＾３は水素−
   、塩素原子またはメチル基を表わす〕の１１β−置換ス
   テロイドを使用することを特徴とする、抗ゲスターゲン
   作用を有する医薬調剤の製法。