JPH04352795A - 新規な骨作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な置換アミノ又はヒドロキシ
アルキル−１，１−ビスホスホン酸化合物、その製造方
法、それを含む医薬組成物及び骨標的部位に直接骨吸収
又は骨形成活性剤を放出させる骨親和剤としてのその使
用方法に関する。

【０００２】ある種化合物が骨に対して親和性を示すこ
とは知られている。この場合に骨に対する親和性は化合
物が骨に蓄積する傾向のある石灰化骨基質に結合し結晶
性リン灰石構造に結合する能力に関係している。テトラ
サイクリン、ポリマロネート及びジホスホネートは骨に
親和性のあることが知られている代表的な化合物である
。

【０００３】具体的には骨親和剤、４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びその
製造方法を開示している米国特許第４，７０５，６５１
号（ゲンチリに譲渡）及び米国特許第４，９２２，００
７号（メルクアンドカンパニー社に譲渡）参照。以前に
はテトラサイクリンのような求骨剤を炭酸脱水酵素阻害
剤に架橋剤を介して結合して退行性骨疾患の治療又は予
防用化合物を得ることが提案されている。欧州特許第２
０１，０５７号（１９８６年１１月１２日公開）参照。 更に藤沢のＪＯ２１０４５９３Ａにはホルモン例えばカ
ルシトニン又はインシュリン様成長因子をアミノメチレ
ンビスホスホン酸に結合することが教示されている。

【０００４】しかしながら１７−βエストラジオール、
ノルエタンドロロン、アンドロステロン、ノルエチンド
ロン又はナンドロロンのようなステロイド系ホルモンを
含むヒドロキシルをアミノ又はヒドロキシアルキリデン
ビスホスホン酸に結合して骨疾患の治療に有効な薬剤を
製造することはいずれの文献にも教示も示唆もされてい
ない。

【０００５】本発明は当該技術に於て述べられたポリマ
ロネートに対して相対的に親和性の高い１，１−ビスホ
スホネートに関する発見に基づく。我々はカルバメート
又はカルボネート型結合により、各アミノ又はヒドロキ
シ基を介してアミノ又はヒドロキシルアルキル−１，１
−ビスホスホン酸にヒドロキシルを介して結合するステ
ロイド系ホルモンを含むヒドロキシルを有する化合物が
骨に親和性を有し、結合の加水分解が生じてステロイド
系ホルモンを遊離し、その時に骨に局部的な治療効果を
示すことができることを見出した。

【０００６】本発明により式 Ａ−Ｂ−Ｃ （式中、Ａはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成促進活性を
有するステロイド系ホルモンを含むヒドロキシルの残基
である。Ｃはヒト骨親和性を有するアミノ又はヒドロキ
シアルキル−１，１−ビスホスホネートの残基である。 Ｂはヒドロキシル部分を介してＡを結合し、各アミノ又
はヒドロキシル部分を介してＣを結合する共有結合であ
り、この結合はステロイド系ホルモンＡを放出する骨の
付近でヒト体内に於て加水分解することができる。）で
表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエ
ステルを提供する。

【０００７】更に式：

【化５】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（
Ｒ１はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルである）である。 ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝で表わ
される化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供され
る。

【０００８】また式：

【化６】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（
Ｒ１はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルである）である
。ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝で表
わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供さ
れる。

【０００９】更にその上式：

【化７】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（
Ｒ１はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルである）である
。ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝で表
わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供さ
れる。

【００１０】更に式：

【化８】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（
Ｒ１　はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　−アルキルである）であ
る。ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝で
表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供
される。

【００１１】また式Ｉの化合物を製造するのに有用な次
式

【化９】 （Ｒ３　は直鎖／分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである
）で表わされる中間体が提供される。

【００１２】また上述の化合物及び製薬的に使用し得る
担体を包含している医薬組成物が提供される。

【００１３】更に上述の化合物の治療上有効な量をヒト
宿主に投与することを特徴とする該宿主に於ける骨疾患
の治療方法が提供される。

【００１４】本発明の化合物の範囲は式Ａ−Ｂ−Ｃによ
って上で定義されており、次の構造式

【化１０】 ｛式中ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（Ｒ
１　はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルである）である。 ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝によっ
て特徴づけられる化合物及びその製薬的に使用し得る塩
又はエステルを包含する。

【００１５】本発明の主な実施態様に於て、式Ｉ−ＩＶ
の化合物のアルキル−１，１−ビスホスホン酸部分の骨
親和性は薬物放出剤として有利に使用することができる
。 薬物放出剤として１，１−ビスホスホン酸を適用するこ
とにより少量の骨吸収又は骨形成活性剤の使用ですみ、
従ってこれらの薬剤に関連した毒性及び他の望ましくな
い副作用を低下させることができる。

【００１６】本発明に於て骨吸収を調節するか又は骨形
成を促進するステロイド剤又は薬剤は骨活性ステロイド
のような骨吸収阻害剤あるいは骨形成促進剤として作用
する薬剤であることができる。

【００１７】当業界で既知のヒドロキシ含有ステロイド
系ホルモンの代表例としては次の通りメルクインデック
ス、第１１版（１９８９年）に列挙されるものを包含す
る（治療カテゴリー及び各化合物番号は各々に示される
）。 アナボリック アンドロイソキサゾール、６６７ アンドロステンジオール、６７０ ボランジオール、１３２５ ボラステロン、１３２６ クロステボール、２４０９ エチルエストレノール、３７６１ ホルミルジエノロン、４１６１ ４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、４７６８
メタンドリオール、５８６１ メテノロン、５８８７ メチルトリエノロン、６０４９ ナンドロロン、６２８０ ノルボレトン、６６０３ オキシメステロン、６９１８ ステンボロン、８７６３ トレンボロン、９４９９

【００１８】アンドロゲン ボルデノン、１３２７ フルオキシメステロン、４１１３ メスタノロン、５８１６ メステロロン、５８１７ メタンドロステノロン、５８６２ １７−メチルテストステロン、６０４４１７α−メチル
テストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、
６０４５ ノルエタンドロロン、６６１３ ノルメタンドロン、６６２９ オキサンドロロン、６８７５ オキシメステロン、６９１８ オキシメトロン、６９２０ プラステロン、７７１０ スタノロン、８７５３ スタノゾロール、８７５４ テストステロン、９１０９ チオメステロン、９３８５

【００１９】エストロゲン エキレニン、３５８１ エキリン、３５８２ エストラジオール、３６５３ エストラジオールベンゾエート、３６５５エストリオー
ル、３６５９ エチニルエストラジオール、３６８９ メストラノール、５８１９ モキセストロール、６２０３ ミタトリエンジオール、６２５４ キネストラジオール、８０６５ キネストロール、８０６６

【００２０】グルココルチコイド ２１−アセトキシプレグネノロン、７０アルクロメタゾ
ン、２１３ アルゲストン、２２９ アンシノニド、３９８ ベクロメタゾン、１０２９ ベタメタゾン、１２０２ ブデソニド、１４５５ クロロプレドニゾン、２１５７ クロベタゾール、２３６１ クロコルトロン、２３６８ クロプレドノール、２３９６ コルチコステロン、２５３２ コルチゾン、２５３３ コルチバゾール、２５３６ デフラザコルト、２８５２ デソニド、２９０８ デソキシメタゾン、２９１０ デキサメタゾン、２９２２ ジフロラゾン、３１２６ ジフルコルトロン、３１２９ ジフルプレドネート、３１３４ エノキソロン、３５４３ フルアザコルト、４０４８ フルクロロニド、４０５３ フルメタゾン、４０６６ フルニソリド、４０７１ フルオシノロンアセトニド、４０７６ フルオシノニド、４０７７ フルオコルチンブチル、４０７８ フルオコルトロン、４０７９ フルオロメトロン、４１０４ フルペロロンアセテート、４１１５ フルプレドニデンアセテート、４１１８フルプレドニゾ
ロン、４１１９ フルランドレノリド、４１２２ ホルモコルタール、４１５６ ハルシノニド、４５０４ ハロメタゾン、４５１０ ハロプレドンアセテート、４５１２ ヒドロコルタメート、４７０９ ヒドロコルチゾン、４７１０ ヒドロコルチゾンアセテート、４７１１ヒドロコルチゾ
ンホスフェート、４７１２ヒドロコルチゾン２１−コハ
ク酸ナトリウム、４７１３ヒドロコルチゾンテブテート
、４７１４マジプレドン、５６４４ メドリゾン、５６７９ メプレドニゾン、５７５０ メチルプレドニゾロン、６０２８ モメタゾンフロエート、６１５１ パラメタゾン、６９７７ プレドニカルベート、７７１７ プレドニゾロン、７７１９ プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、７７
２０ プレドニゾロンリン酸ナトリウム、７７２１プレドニゾ
ロンコハク酸ナトリウム、７７２２プレドニゾロン２１
−ｍ−スルホ安息香酸ナトリウム、７７２３ プレドニゾロン２１−ステアロイルグリコレート、７７
２４ プレドニゾロンテブテート、７７２５ プレドニゾロン２１−トリメチルアセテート、７７２６
プレドニゾン、７７２７ プレドニバル、７７２８ プレドニリデン、７７２９ プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、７７
３０ チキソコルトール、９４０８ トリアンシノロン、９５１１ トリアンシノロンアセトニド、９５１２トリアンシノロ
ンベネトニド、９５１３トリアンシノロンヘキサセトニ
ド、９５１４

【００２１】プロゲストゲン アリルエストレノール、２８９ アナゲストン、６５８ デソゲストレル、２９０６ ジメチステロン、３２０８ エチステロン、３６９６ エチノジオール、３８１６ フルロゲストンアセテート、４１２５ ゲストデン、４３０８ １７−ヒドロキシ−１６−メチレン−Δ６　−プロゲス
テロン、４７６３ １７α−ヒドロキシプロゲステロン、４７７３リネスト
レノール、５５０１ メドロキシプロゲステロン、５６７７ メレンゲストロール、５６９７ ノルエチンドロン、６６１４ ノルエチノドレル、６６１５ ノルゲステロン、６６１９ ノルゲストレル、６６２１ ノルゲストリエノン、６６２２ ノルビニステロン、６６３７ ペンタゲストロン、７０６８

【００２２】好ましい具体例は１７−β−エストラジオ
ールのようなエストロゲン及びエストロゲン活性を有す
る合成ステロイド系化合物、ノルエチンドロンのような
プロゲスチン、アンドロステロン又はノルエタンドロロ
ンのようなアンドロゲン又はナンドロロンのようなアナ
ボリック剤である。

【００２３】本発明に於て取り扱われるアルキル−１，
１−ビスホスホン酸部分は式

【化１１】 （ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　であり、ｎは１〜４好ましく
は３〜４でありＲ２　はＨ、ＯＨ又は保護ヒドロキシで
あり、ヒドロキシル保護基は製薬的に使用し得る例えば
酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パム酸塩等であり、
Ｒ１　はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルである）を有す
る。Ｒ２　はＨ又はＯＨであることが好ましい。

【００２４】構造式Ｉ（Ｒ２　はＨでありＸはＯである
）のアミノアルキルビスホスホネートの製造は本明細書
の実施例で示される。基本的にはヒドロキシ含有ステロ
イド系ホルモンのクロロカルボネートを製造しここで述
べたアミノアルキルビスホスホネートと反応させる。Ｒ
２　がＯＨである類似の製造は米国特許第４，６２１，
０７７号、同第４，７０５，６５１号、同第４，９２２
，００７号及び同第４，４０７，７６１号に記載される
。官能基ＹがＣ１　〜Ｃ４　直鎖又は分枝鎖アルキル、
例えばエチルであるＲ１　で置換されたアミンである類
似の製造方法は当業界で既知である。一般にアミン官能
基はステロイド系ホルモンのクロロカルボネートと反応
させる前に例えば還元的アルキル化によってモノアルキ
ル化することができる。官能基Ｙがエーテル酸素−Ｏ−
である場合にはこれらの化合物はヒドロキシアルキリデ
ンビスホスホン酸をステロイド系ホルモンのクロロカル
ボネートと反応させて製造することができる。Ｒ２　が
ＯＨである場合はこれを反応中保護し、後に常法で除去
する。Ｒ２　＝Ｈ又はＯＨである類似のヒドロキシアル
キリデンジホスホネートの製造もまたＪＡＣＳ第７８巻
、４４５１〜２頁（１９５６年）、シンセシス（２）、
１３５〜７頁、Ｄ．Ｗ．ハッチンソン（Ｈｕｔｃｈｉｎ
ｓｏｎ）等、米国特許第３，９５７，８５８号、同第３
，９６２，３１８号、同第３，９４４，５９９号及び同
第３，６６４，９７５号に記載されている。代表例とし
ては

【化１２】 がある。

【００２５】ＸがＯ又はＳである共有結合基はヒドロキ
シ含有ステロイド系ホルモンとアミン又はヒドロキシア
ルキリデンビスホスホネートを各々ホスゲン又はチオホ
スゲンを使用することによって一緒に結合して生成する
。Ｒ２　がヒドロキシであるか又はステロイド系ホルモ
ンが所望の標的ヒドロキシ基のほかに別のヒドロキシ基
を含有する場合には、これをホスゲン又はチオホスゲン
と反応させる前に通常のヒドロキシ保護基例えばベンジ
ルによって保護した後に常法例えばパラジウム／炭素に
よる接触水素添加によって除去することができる。

【００２６】共有結合基はカルバメート

【化１３】 チオカルバメート

【化１４】 Ｎ−置換カルバメート

【化１５】 Ｎ−置換チオカルバメート

【化１６】 カルボネート

【化１７】 又はチオカルボネート

【化１８】 であることができる。

【００２７】結合基及び本発明の化合物の製造方法は次
の流れ図によって容易にわかるであろう。流れ図にある
通り、１７−βエストラジオール１をＮａＨの存在下例
えば無水ＤＭＦ中ベンジルハロゲン化物で処理して３−
ベンジルエーテル保護１７−βエストラジオール２を生
成させる。次いでベンジルエーテル２をホスゲンと例え
ばトルエン中で接触させてクロロホーメート３を生成さ
せる。Ｒ３　がＣ１　〜Ｃ４　直鎖／分枝鎖アルキル、
好ましくはメチルであることができる中間体ＶＩを３と
反応させてテトラエステルを生成させる。ここではテト
ライソプロピルエステル６を例示する。テトライソプロ
ピルメチレンジホスホネート４をアクリロニトリルと例
えばジメトキシエタン中ＮａＨの存在下無水条件下室温
で次に８０℃で５時間反応させてシアノプロピル−１，
１−ジホスホネート５を生成させる。化合物５を例えば
ＨＯＡｃ中Ｈ２　下ＰｔＯ２　触媒の存在下で接触的に
還元して４−アミノブチル−１，１−ジホスホネート６
を生成させる。４−アミノブチル１，１−ジホスホネー
ト６をプロトン受容体例えばピリジンの存在下例えばＣ
Ｈ２　Ｃｌ２　中室温に於てクロロホーメート３と反応
させてカルバメート７を生成させる。７の３−ベンジル
保護基を例えばＥｔＯＨ中Ｈ２　（例えば５０ｐｓｉｇ
）下５％ｐｄ／ｃ触媒を用いて室温で接触水素添加によ
り除去してエストラジオール誘導体８を得る。次いで化
合物８を例えばＣＨ２　Ｃｌ２　中例えば室温でＮ２　
下例えば２４時間例えばトリメチルシリルブロミドで脱
エステル化して遊離酸９を生成させる。遊離二酸９を例
えば水中でＮａＨＣＯ３　と反応させて好ましい医薬投
薬形、二ナトリウム塩に変換し、次いで結晶化により単
離することができる。同様の方法でアンドロステロンの
３−ヒドロキシ基及びノルエチンドロン及びナンドロロ
ンの１７−ヒドロキシ基を３としての対応するクロロホ
ーメートに変換し、次いでアミノアルキリデンビスホス
ホネート６と反応させて７の対応するエステルを生成さ
せ、次いで加水分解して各々ＩＩ、ＩＩＩ　及びＩＶで
ある９の対応するビスホスホン酸を生成させることがで
きる。メルクインデックスからの上で列挙した他のヒド
ロキシ含有ステロイドは同様の方法で処理することがで
きる。

【００２８】本明細書に開示される本化合物の全てを生
成させるために出発物質及び処理条件の選択に於て変更
があることは当業者に明白であろう。

【００２９】

【化１９】

【００３０】光学異性を示す本発明のあらゆる化合物の
鏡像異性体全ても本発明の範囲内に包含される。更にナ
トリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム等の塩の
ような本明細書に記載される化合物の製薬的に使用し得
る塩も全て本発明の範囲内であり、骨吸収について有益
な効果を有する。本明細書で用いられる”ハロゲン”は
塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。

【００３１】式Ｉ−ＩＶの化合物の合成は一般に上記経
路によって行なわれる。式Ｉに属する他の化合物が下記
の合成に於て適切な反応剤及び試薬に置き換えることに
よって合成することができることは上記合成経路を参考
にする当業者に容易に明らかであろう。本発明の化合物
の予防又は治療投与量の程度は治療される症状の種類又
は程度及び個々の化合物及びその投与経路により異なる
。 一般に骨吸収疾患用の日用量範囲は哺乳類の体重１Ｋｇ
当たり約０．０１〜１０ｍｇの範囲にある。

【００３２】哺乳類、特にヒトに化合物の有効投薬量を
投与するために適当ないかなる投与経路も使用すること
ができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
舌下、静脈内等を用いることができる。投薬形としては
錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセ
ル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等がある。

【００３３】本発明の医薬組成物は有効成分として本発
明の化合物又はその製薬的に使用し得る塩を包含し、製
薬的に使用し得る担体及び任意に他の治療成分も含有す
ることができる。”製薬的に使用し得る塩”とは無機及
び有機酸及び塩基を含む製薬的に使用し得る無毒性の酸
又は塩基から製造した塩類を意味する。組成物としては
経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所又は非経口（皮下
、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適当な組成物がある
が、いずれの投与に於ても最適な経路は治療される症状
の種類及び程度及び有効成分の性質に依存する。これら
は便利には単位投薬形として供与されるのが便利であり
、製薬上よく知られたいかなる方法によっても調製する
ことができる。

【００３４】吸入投与の場合、本発明の化合物は圧力容
器又は噴霧器からエアロゾル噴霧として又は粉末組成物
を適当な器具によって吸入させることができるカートリ
ッジとして処方することができる粉末として放出させる
のが便利である。吸入用の好ましい放出系は定量吸入（
ＭＤＩ）エアロゾルでありフルオロカーボン推進薬中懸
濁液又は溶液として処方することができる。

【００３５】本発明化合物の適当な局所製薬としては経
皮手段、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション
剤、撒布剤等がある。

【００３６】実際の使用に際しては、本発明の化合物は
通常の医薬配合手法に従って医薬担体と密接に混和した
有効成分として混合することができる。担体は例えば経
口又は非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤形に
応じて様々な形をとることができる。経口投薬形用の組
成物を調製するには例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び
液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコ
ール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤
等、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固形
製剤の場合にはデンプン、砂糖、微晶性セルロース、希
釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体の通常
の医薬媒体のいずれも使用することができる。投与の容
易さから錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位
形であり、この場合、固形医薬担体を使用することは明
らかである。所望であれば錠剤を標準手法によって糖衣
又は腸溶剤皮をかけてよい。

【００３７】上で示した一般的投薬形のほかに本発明の
化合物はまた制御放出手段及び／又は放出器具によって
投与することもできる。

【００３８】経口投与に適した本発明の医薬組成物は所
定量の有効成分を粉末、顆粒又は溶液又は水系又は非水
系懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として含
むカプセル剤、オブラート包又は錠剤のような分離した
単位として供与することができる。このような組成物は
いかなる調剤方法によって調製されてもよいが、いずれ
の方法も１種以上の必要成分を構成する担体と有効成分
を混合させる工程が含まれる。一般に組成物は有効成分
を液体担体、微細固形担体又は双方と均一且つ密接に混
合し、次いで必要であれば生成物を所望の形とすること
により調製することができる。例えば錠剤は任意に１種
以上の補助成分と圧縮又は成形することによって調製す
ることができる。圧縮錠剤は任意に結合剤、滑沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は
顆粒のような自由流動性の有効成分を適当な機械で圧縮
することによって調製することができる。成形錠剤は不
活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な
機械で成形することによって製造することができる。

【００３９】下記は本発明化合物に対する代表的な医薬
投薬形の具体例である。 　　注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍｌ　　実
施例Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０　　
　　　　　　　　　　メチルセルロース　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５．０　　　　　　　　　　　　ツイーン
８０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　　　
　　　　　　　　　ベンジルアルコール　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　９．０　　　　　　　　　　　　塩化ベンザル
コニウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０　　　　　　　　　
　　　注射用水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　全量１ｍｌ　　　　　　　　　　　　錠　　　　剤　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／　錠剤　　実
施例Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．０　　　
　　　　　　　　　微晶性セルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４１５．０　　　　　　　　　　　　プロビドン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１４．０　　　　　　
　　　　　　ゲル化前デンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４３．５　　　　　　　　　　　　ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２．５　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
０　　カプセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
ｇ／　カプセル　　　　　　　　　　実施例Ｉの化合物
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５．０　　　　　　　　　　
　　ラクトース粉末　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５７３．５
　　　　　　　　　　　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６００

【００
４０】以下の実施例は本発明を具体的に説明するもので
あり、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈
されるべきではない。

【００４１】

【実施例１】３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホ
スホノブチルアミノカルボニルオキシ）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエンの合成 工程Ａ ３−ベンジルオキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−１
，３，５（１０）−トリエン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３，１７β−ジヒドロキシエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン（４．７３ｇ、１７
．４ミリモル）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中６０％Ｎ
ａＨ（１．１ｇ、２７．５ミリモル）の攪拌冷却混合液
に徐々に加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き
、混合液をＮａＨの全部が反応するまで室温で１時間攪
拌した。臭化ベンジル（２．９ｍｌ、２７．８ミリモル
）を気流で加え、この溶液を室温で２０時間攪拌した。 減圧下で濃縮した後残留物をＥｔＯＡｃと１０％クエン
酸に分配した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、有機抽
出液を合わせてＮａＨＣＯ３　飽和溶液で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２　ＳＯ４　）、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ
２　Ｏ−ヘキサンで摩砕して標記生成物５．３８ｇ（８
５％）を得た。 ｍｐ＝９７〜１００°。

【００４２】工程Ｂ ３−ベンジルオキシ−１７β−クロロカルボニルオキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン３−ベンジル
オキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン（１．０ｇ、２．７６ミリモル）をトル
エン中ホスゲンの１２．５％溶液４０ｍｌに加え、この
溶液を室温で２０時間攪拌した。減圧下で濃縮して標記
クロロホーメートを得た。

【００４３】工程Ｃ テトライソプロピル３−シアノブチル−１，１−ジホス
ホネート 窒素下テトライソプロピルメチレンジホスホネート（１
８．３ｇ、５０．３ミリモル）をジメトキシエタン（１
００ｍｌ）中６０％ＮａＨ（２．４４ｇ、６１ミリモル
）の攪拌懸濁液に２０分かけて加え、この混合物を室温
で２０分間攪拌した。アクリロニトリル４．０ｍｌ、６
１ミリモルを加えた後、この溶液を８０°で５時間加熱
した後、室温で２０時間攪拌した。氷酢酸（４．０ｍｌ
、７０ミリモル）を加え、この混合物を室温で３０分間
攪拌した後、減圧下で濃縮した。ゴム状残留物のいくつ
かのＥｔ２　Ｏ抽出液を合わせ濃縮した。シリカゲルに
よるフラッシュクロマトグラフィー処理し１％ＭｅＯＨ
／９９％ＣＨＣｌ３　で溶離して標記の純粋な生成物５
．１５ｇ（２６％）を得た。

【００４４】工程Ｄ テトライソプロピル４−アミノブチル−１，１−ジホス
ホネート 濃ＨＣｌ（２．１５ｍｌ）とＰｔＯ２　触媒（０．４０
ｇ）を含むＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中テトライソプロピ
ル３−シアノプロピル−１，１−ジホスホネート（５．
１５ｇ、１３ミリモル）の溶液をパー装置（Ｐａｒｒａ
ｐｐａｒａｔｕｓ）に於て開始圧５０ｐｓｉｇで２０時
間水素化した。ケイソウ土で濾過し、濃縮した後、残留
物をＮａＨＣＯ３　飽和溶液とＣＨ２　Ｃｌ２　に分配
した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）、濾過、
濃縮して標記アミン３．７２ｇ（７１％）を得た。

【００４５】工程Ｅ ３−ベンジルオキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブ
チルアミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエンテトライソプロピルエステルピリジ
ン（０．３２ｍｌ、３．９ミリモル）をＣＨ２　Ｃｌ２
　（２０ｍｌ）中３−ベンジルオキシ−１７β−クロロ
カルボニルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン（１．１ｇ、２．６ミリモル）及びテトライソプロ
ピル４−アミノブチル−１，１−ジホスホネート（１．
５７ｇ、３．９ミリモル）の溶液に加え、この混合物を
室温で３日間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を
シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し
標記生成物１．６８ｇ（８２％）を２％ＭｅＯＨ−９８
％ＣＨＣｌ３　で溶離した。

【００４６】工程Ｆ ３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエンテトライソプロピルエステルＥｔＯＨ（
５０ｍｌ）中工程Ｅのベンジルエーテル（０．５３ｇ、
０．６７ミリモル）の溶液を５％ｐｄ／ｃ触媒（２１０
ｍｇ）の存在下パー装置に於て５０ｐｓｉｇで２時間水
素化した。ケイソウ土で濾過し、濃縮した後、残留物を
シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し
、標記生成物０．４２ｇ（８９％）を３．５％ＭｅＯＨ
−９６．５％ＣＨＣｌ３　で溶離した。

【００４７】工程Ｇ ３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン トリメチルシリルブロミド（０．４０ｍｌ、３．０３ミ
リモル）をＣＨ２　Ｃｌ２（６．０ｍｌ）中工程Ｆのテ
トライソプロピルエステル（０．４２ｇ、０．６０ミリ
モル）の溶液に加え、この混合物をＮ２下室温で２４時
間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を蒸留
水（２０ｍｌ）に溶解した。濾過後濾液を凍結乾燥して
標記ジスルホン酸３３０ｍｇ（９７％）を二水和物とし
て得た。 Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ９　Ｐ２　−２Ｈ２　Ｏに対する元素
分析計算値：Ｃ，４８．６８；　　Ｈ，６．９３；　　
Ｎ，２．４７実測値：Ｃ，４８．８５；　　Ｈ，６．９
０；　　Ｎ，２．０５ジスルホン酸（１３０ｍｇ、０．
２３ミリモル）をＨ２　Ｏ（５ｍｌ）中ＮａＨＣＯ３　
（４０．３ｍｇ、０．４８ミリモル）と室温で１時間中
和した後、減圧下で３ｍｌに濃縮して二ナトリウム塩を
製造した。ＥｔＯＨ（３ｍｌ）を加え、この混合物を冷
却した。遠心分離した後、溶媒をピペットで取り残留固
形物を無水ＥｔＯＨで３回摩砕した。高真空下で乾燥し
て二ナトリウム塩（５２ｍｇ）を得た。濾液を濃縮及び
無水ＥｔＯＨで摩砕して更にナトリウム塩６０ｍｇを回
収することができた。 Ｃ２３Ｈ３３ＮＮａ２　Ｏ９　Ｐ２　・Ｈ２　Ｏに対す
る元素分析計算値：Ｃ，４６．５４；　　Ｈ，５．９４
；　　Ｎ，２．３６実測値：Ｃ，４６．４２；　　Ｈ，
６．０９；　　Ｎ，２．１３

【００４８】

【実施例２】３α−（４，４ジホスホノブチルアミノカ
ルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン
の合成 工程Ａ ３α−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン、テトライ
ソプロピルエステル ＣＨ２　Ｃｌ２　（２５ｍｌ）中３α−（クロロカルボ
ニルオキシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン（３
５３ｍｇ、１．０ミリモル）、テトライソプロピル４−
アミノブチル−１，１−ジホスホネート（４０１ｍｇ、
１．０ミリモル）及びピリジン（７９ｍｇ、１ミリモル
）の溶液を室温で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した後
、残留物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフ
ィー処理し、カルバメート生成物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ
３　溶媒混合液で溶離する。 工程Ｂ ３α−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ）−５α−アンドロスタン−１７−オントリメチル
シリルブロミド（０．３３ｍｌ、２．５ミリモル）をＣ
Ｈ２　Ｃｌ２　（１５ｍｌ）中工程Ａのテトライソプロ
ピルエステル（３５８ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液
に加え、この混合物をＮ２　下室温で２日間攪拌する。 減圧下で濃縮した後、残留物を蒸留水に溶解し、濾過、
凍結乾燥して標記ジホスホン酸生成物を得る。

【００４９】

【実施例３】１７β−（４，４−ジホスホノブチルアミ
ノカルボニルオキシ）４−エストレン−３−オンの合成
工程Ａ １７β−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ）−４−エストレン−３−オン、テトライソプロ
ピルエステル ＣＨ２　Ｃｌ２　（２０ｍｌ）中１７β−（クロロカル
ボニルオキシ）−４−エストレン−３−オン（３３７ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、テトライソプロピル４−アミノ
ブチル−１，１−ジホスホネート（４０１ｍｇ、１．０
ミリモル）及びピリジン（７９ｍｇ、１ミリモル）の溶
液を室温で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残留
物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処
理し、カルバメート生成物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３　溶
媒混合液で溶離する。 工程Ｂ １７β−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ）−４−エストレン−３−オン ＣＨ２　Ｃｌ２　（１５ｍｌ）中工程Ａのテトライソプ
ロピルエステル（２４６ｍｇ、０．３５ミリモル）及び
ブロモトリメチルシラン（０．２３ｍｌ、１．７５ミリ
モル）の混合物をＮ２　下室温で３日間攪拌する。減圧
下で濃縮した後、残留物を蒸留水で摩砕し、濾過、凍結
乾燥して標記ジホスホン酸生成物を得る。

【００５０】

【実施例４】１７α−エチニル−１７β−（４，４−ジ
ホスホノブチルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル
−４−アンドロステン−３−オンの合成工程Ａ １７α−エチニル−１７β−（４，４−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル−４−アンド
ロステン−３−オン、テトライソプロピルエステルＣＨ
２　Ｃｌ２　（２５ｍｌ）中ノルエチンドロン−１７β
−クロロホーメート（３６１ｍｇ、１ミリモル）、テト
ライソプロピル４−アミノブチル−１，１−ジホスホネ
ート（４０１ｍｇ、１ミリモル）及びトリエチルアミン
（０．１４ｍｌ、１ミリモル）の溶液を室温で２日間攪
拌する。 減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルによりフラッ
シュクロマトグラフィー処理し、カルバメート生成物を
ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３　溶媒混合液で溶離する。 工程Ｂ １７α−エチニル−１７β−（４，４−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル−４−アンド
ロステン−３−オン ＣＨ２　Ｃｌ２　（１５ｍｌ）中工程Ａのテトライソプ
ロピルエステル（２９０ｍｇ、０．４０ミリモル）及び
ブロモトリメチルシラン（０．２６ｍｌ、２．０ミリモ
ル）の混合物をＮ２　下室温で３日間攪拌する。減圧下
で濃縮した後、残留物を蒸留水で摩砕し濾過、凍結乾燥
して標記ジホスホン酸生成物を得る。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 Ａ−Ｂ−Ｃ （式中Ａはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成促進活性を有
   するステロイド系ホルモンを含むヒドロキシルの残基で
   ある。Ｃはヒト骨親和性を有するアミノ又はヒドロキシ
   アルキル−１，１−ビスホスホネートの残基である。Ｂ
   はヒドロキシル部分を介してＡを結合し、各アミノ又は
   ヒドロキシル部分を介してＣを結合する共有結合であり
   、この結合はステロイド系ホルモンＡを放出する骨の付
   近でヒト体内に於て加水分解することができる。）で表
   わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエス
   テル。
2. 【請求項２】　　該ステロイド系ホルモンがアンドロイ
   ソキサゾール、アンドロステンジオール、ボランジオー
   ル、ボラステロン、クロステボール、エチルエストレノ
   ール、ホルミルジエノロン、４−ヒドロキシ−１９−ノ
   ルテストステロン、メタンドリオール、メテノロン、メ
   チルトリエノロン、ナンドロロン、ノルボレトン、オキ
   シメステロン、ステンボロン、トレンボロン、ボルデノ
   ン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロロ
   ン、メタンドロステノロン、１７−メチルテストステロ
   ン、１７α−メチルテストステロン３−シクロペンチル
   エノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンド
   ロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメ
   トロン、プラステロン、スタノロン、スタノゾロール、
   テストステロン、チオメステロン、エキレニン、エキリ
   ン、１７β−エストラジオール、エストラジオールベン
   ゾエート、エストリオール、エチニルエストラジオール
   、メストラノール、モキセストロール、ミタトリエンジ
   オール、キネストラジオール、キネストロール、グルコ
   コルチコイド、２１−アセトキシプレグネノロン、アル
   クロメタゾン、アルゲストン、アンシノニド、ベクロメ
   タゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾ
   ン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノー
   ル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、
   デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサ
   メタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプ
   レドネート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロ
   ロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン
   アセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、
   フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロンア
   セテート、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニ
   ゾロン、フルランドレノリド、ホルモコルタール、ハル
   シノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒ
   ドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾ
   ンアセテート、ヒドロコルチゾンホスフェート、ヒドロ
   コルチゾン２１−コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチゾ
   ンテブテート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニ
   ゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、
   パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、
   プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、プレ
   ドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸
   ナトリウム、プレドニゾロン２１−ｍ−スルホ安息香酸
   ナトリウム、プレドニゾロン２１−ステアロイルグルコ
   レート、プレドニゾロンテブテート、プレドニゾロン２
   １−トリメチルアセテート、プレドニゾン、プレドニバ
   ル、プレドニリデン、プレドニリデン２１−ジエチルア
   ミノアセテート、チキソコルトール、トリアンシノロン
   、トリアンシノロンアセトニド、トリアンシノロンベネ
   トニド、トリアンシノロンヘキサセトニド、アリルエス
   トレノール、アナゲストン、デソゲストレル、ジメチス
   テロン、エチステロン、エチノジオール、フルロゲスト
   ンアセテート、ゲストデン、１７−ヒドロキシ−１６−
   メチレン−Δ６　−プロゲステロン、１７α−ヒドロキ
   シプロゲステロン、リネストレノール、メドロキシプロ
   ゲステロン、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、
   ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲストレル、
   ノルゲストリエノン、ノルビニステロン、ペンタゲスト
   ロン、から選択される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　該ステロイド系ホルモンが１７−βエ
   ストラジオール、ノルエタンドロロン、アンドロステロ
   ン、ノルエチンドロン及びナンドロロンから選択される
   請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　Ｂがカルバメート、カルボネート、チ
   オカルバメート又はチオカルボネート結合である請求項
   １記載の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｃが式： 【化１】 ｛ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（Ｒ１　はＨ又はＣ１　〜Ｃ
   ４　アルキルである）である。ｎは１〜４である。Ｒ２
   はＨ、ＯＨである。｝で表わされる請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】　　式： 【化２】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ１　（
   Ｒ１はＨ又はＣ１　〜Ｃ４　アルキルである）である。 ｎは１〜４である。Ｒ２　はＨ、ＯＨである。｝で表わ
   される請求項１記載の化合物及びその製薬的に使用し得
   る塩。
7. 【請求項７】　　式： 【化３】 で表わされる請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】　　式： 【化４】 （Ｒ３　は直鎖／分枝鎖Ｃ１　〜Ｃ４　アルキルである
   ）で表わされる化合物。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の化合物及び製薬的に使
   用し得る担体を包含している医薬組成物。
10. 【請求項１０】　　請求項１記載の化合物の治療上有効
    な量をヒト宿主に投与することを特徴とする該宿主に於
    ける骨疾患の治療方法。