JPH0236145A - 骨親和剤としてのポリマロン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規ポリマロン酸化合物、それらの製造方法
、それらを含有した医薬組成物、及び骨標的部位に直接
骨再吸収もしくは形成活性剤を放出させる骨親和剤とし
てのそれらの使用法に関する。

従来、ある化合物は求骨親相性（ｂｏｎｅ−ｓｅｅｋｉ
ｎｇａｆｆｉｎｉｔｙ）を示すことが知られていた。こ
の場合に、求骨親相性とは化合物が鉱化骨基質と結合し
うる能力、即ち骨中に蓄積して結晶アパタイト構造中に
取込まれる傾向をさす。例えば、４−アミノ−１−ヒド
ロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、３−アミノ−１
−ヒドロキシプロパン−１゜１−ジホスホン酸、エタン
−１−ヒドロキシ−１゜１−ジホスホン酸及びジクロロ
メタンジホスホン酸のようなジホスホネート類並びにテ
トラサイクリン類は、木骨親和性を有することが知られ
た代表的化合物である。

更には、退行性骨疾患の治療又は予防用の化合物を提供
するために、架橋剤を介してテトラサイタリフ類又はジ
ホスホネートｉのような求骨剤を炭酸アンヒドラーゼ阻
害剤に結合させることが提案された。欧州特許第２０１
，０５７号明細書（１９８６年１１月１２日公開）。

本発明は、Ｇｌａタンパク質（オステオカルシン）の結
合部位に関する発見に基づいている。オステオカルシン
の３つのα−カルボキシル化グルタミン酸残基及び１つ
のアルギニンは、ヒドロキシルアパタイト結晶格子表面
上における３つのカルシウムイオン及び１つのホスフェ
ート基間の原子間距離と同一の原子間距離を有する平面
的配置をとっていると考えられる。本発明のポリマロネ
ート類はこの配置と一敗することから、それらの骨親和
性は骨接的部位との直接的付着に起因している。

本発明の化合物は、下記構造式１によって最もよく特徴
付けられる： 〔上記式中： Ｘは（１）水素、 （２）炭素原子１〜６を有するアルキル、（３）　　−
（ｃｕｔ）、　（Ｒ”）１Ｍ〔上記式中、ｎは０〜６で
ある； Ｍはａ）　ハロゲン； ｂ）　　−ＮＩ？ＩＩ？Ｉ　ｉ ｃ）　　−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１　　； ｄ）　　−Ｎｏｔ　； ｅ）　　−Ｃ（Ｏ）Ｒ１　　； Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１　； ｇ）　　−ＣＮ　　である （各Ｒ１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ，直鎖もしくは分
岐鎖アルキル、（ＣＨり　−ＯＨ（ｍは１〜３である）
、ベンジルもしくは置換ベンジル（置換基はＣ，−Ｃ，
アルキル、・ハロゲン、ＣＮ又はＣＦ、である）、フェ
ニルもしくは置換フェニル（置換基はＣ，−Ｃ，アルキ
ル、ハロゲン、ＣＮ又はＣＦ、である）である〕である
； Ｒ１は非存在であるか、又はＨ、Ｃ１−Ｃ，直鎖もしく
は分岐鎖アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、（ＣＨ
２）ｍＯＨ（ｍは１〜３である）である； Ｒ″はＨ，Ｃ＋　　Ｃｈ直鎖もしくは分岐鎖アルキル、
（ＣＨり、ＯＨ（ｍは１〜３である）である；ＲはＨ、
Ｃ１−Ｃ，アルキル、ベンジル又は薬学上許容される塩
である； ｐは１又は２である。

式Ｉで示される本発明の態様は、それ自体が骨親和剤で
あってかつ治療剤として有用であるポリマロン酸類であ
る。これらの化合物は直接骨に付着し、その中で蓄積す
る。

本発明のもう１つの１！様において、式Ｉのポリマロン
酸化合物の骨親和性を薬物放出剤として有利に使用する
ことができる。この態様において、ポリマロン酸類はリ
ンカ−置換基によって骨再吸収又は形成を調節する薬物
に共有結合されている。

これによれば、薬物の骨接的部位に完全分子を放出する
ことができる。骨接的部位において、リンカ−置換基は
酵素作用により開裂され、骨再吸収又は形成活性剤が放
出される。薬物放出剤としてポリマロン酸類を使用すれ
ば、より少量の骨再吸収又は形成活性剤の使用ですみ、
したがってこれらの薬物に関連した毒性又は他の望まし
くない副作用を低下させることができる。

もう１つの態様の本発明の化合物は、下記構造式■によ
って最もよく特徴付けられる：上記式中： Ｘ’　４；！−（ｃｎｚ）、１（Ｒ５）１Ｍ（上記式中
、ｎはＯ〜６である； Ｍはａ）　　−ＮＨＣ（０）Ｒ”　　。

ｂ）　　−ＱＣ（０）ｌ？’　； Ｃ） もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、
（Ｃ１ｌｚ）ｌＩＯＨ（ｍは１〜３である）である： Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ，直鎖もしくは・分岐鎖アルキル、
（ＣＨｚ）　−０ｆｔ　（ｍは１〜３である）である；
Ｒ”は天然アミノ酸側鎖である； ＲはＨ，ＣＩ　Ｃｂアルキル、ベンジル又は薬学上許容
される塩である： ｐは１又は２である；及び ｑはＯ〜３である； Ｒ’は脱プロトン化骨再吸収阻害剤又は骨形成促進剤で
ある。

本発明の好ましいＢ様は下記式■で示される：である； Ｒ’は非存在であるか、又はＨ，Ｃ。

Ｃ６直鎖 ＧＯ，ＲＬ；Ｕ、Ｒ 上記式中： ＸはＮＨｚ　、ＣＩ　　　Ｃｈアルキルアミノ又はＮＯ
□である：及び Ｒは水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ベンジル又は薬学上許
容される塩である。

式Ｉの本発明の好ましい化合物は下記のものである： テトラエチル（４−シアノベンジリデン）ジマロネー　
ト　； テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロ
ネート； テトラエチル−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベン
ジリデン）ジマロネート； テトラエチル−Ｎ−４−ヨードベンゾイル（４−アミノ
メチルベンジリデン）ジマロネート；テトラリチウム−
Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマ
ロネート； テトラリチウム−Ｎ−４−ヨードベンゾイル（４−アミ
ノメチルベンジリデンフジマロネート；１．３−ビス〔
テトラエチル（２−プロパン−１゜１．３．３−テトラ
カルボキシレート）〕−５ニトロベンゼン； ３．５−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１゜Ｌ　
　３，３−テトラカルボキシレート）〕アニリン； テトラエチル（４−ニトロベンジリデン）ジマロネート
； テトラエチル（４−アミノベンジリデン）シフ０ネート
； テトラエチル（４−ベンジルオキシカルボニル）ペンシ
リデンジマロネート； テトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロネ
ート； テトラベンジル（４−シアノベンジリデン）ジマロネー
ト； テトラベンジル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマ
ロネート； 式■の本発明のもう１つの態様の好ましい化合物は下記
のものである： Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラエチル−１゜１．
３．３−プロパンテトラカルボキシレート）○−メチル
ー４−フェニルースルホニル（５チオフェン−２−スル
ホンアミド）〕カルバメート； Ｎ−（カルボニル−４−ベンゼン（テトラエチル２−プ
ロパン−１，１，３，３−テトラカルボキシレート）−
５−（３−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド；Ｎ−Ｃカルボニル−４−ベンゼン（テト
ラリチオ−２−プロパン−１，１，３，３−テトラカル
ボキシレート）−５−（３−アセトキシベンゾイル）チ
オフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−（Ｎ−α−〔カル
ボニル−４−ベンゼン（テトラエチル−２−プロパン−
１，ｌ、３．３−テトラカルホキシレー）））−Ｌ−口
イシル−５−（３−ヒドロキシヘンジイル）チオフェン
−２−スルホンアミド； Ｎ−（Ｎ−α−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラリ
チオ−２−プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキ
シレート）〕−〕Ｌ−ロイシル〕−５−（３−ヒドロキ
シヘンジイル）チオフェン−２−スルホンアミド； エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３゜１７β
−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テ
トラナトリウム−２−プロパン−１，１，３，３−テト
ラカルボキシレート））カルバメート〕　； エストラ−６，７−ジジユーテリオー１．３．５（１０
）−トリエン−３，１７β−ジオール−１７−（Ｎ−（
メチル−４−フェニル（テトラナトリウム−２−プロパ
ン−１，１，３，３−テトラカルボキシレート））カル
バメート〕　；エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン−３゜１７β−ジオール−３−（Ｎ−（メチル−４フ
エニル（テトラナトリウム−２−プロパン−１，１，３
，３〜テトラカルボキシレート））カルバメート〕。

本発明で使用可能な骨再吸収を調節し又は骨形成を促進
する薬物又は薬剤としては、様々なりラスのうちいずれ
であってもよい。これらの薬剤は、リンカ−置換基、好
ましくはアルキルアミンリンカ−置換基を介して式Ｉの
ポリマロン酸類に共有結合される５、薬物は、骨再吸収
阻害剤、例えば炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、例えば５−
（（４−ヒドロキシメチルフェニル）スルホニル〕チオ
フェンー２−スルホンアミド、５−（３−ヒドロキシヘ
ンジイル）チオフェン−２−スルホンアミド、５−（３
−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２−スルホンア
ミド、ブロテイナーゼ阻害剤、例えばコラゲナーゼ阻害
剤、システインプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテイ
ナーゼ阻害剤、カテブシン阻害剤、例えばＬ−）ランス
−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド（ｅ−グア
ニジノ）ブタン（Ｅ−６４）、リソソーム酵素阻害剤、
イオンチャンネル遮断剤、イオン輸送遮断剤、細胞骨格
破壊剤、カルシトニン、擬カルシトニン分子、又は骨形
成促進剤、例えば、プロスタグランジン類、例えばプロ
スタグランジンＥ２、及び骨成長因子、例えば全体でそ
の形の形質転換成長因子、特にＴＧＦ−β、全体でその
形のインシュリン様成長因子、特に［；Ｆ−１及びＩＣ
；Ｆ−２、全体でその形の酸性もしくは塩基性繊維芽細
胞成長因子、特にａ　ＦＧＦ及びｂ　ＦＧＦ、並びにイ
ンターロイキン、例えばＴ　Ｌ−３として活性である。

更に、前活性ステロイドのように骨再吸収阻害及び骨形
成促進剤の双方として作用する薬物も本発明で有効に使
用することができる。例えば、エストロゲン活性のある
合成ステロイド系及び非ステロイド系化合物、天然ステ
ロイド系エストロゲン類、特にエストラジオール及びす
べてのそれら複合体を含めたエストロゲン類、アンドロ
ゲン活性のある合成ステロイド系及び非ステロイド系化
合物、天然ステロイド系アンドロゲン類及びすべてのそ
れら複合体、並びにグルココルチコイド阻害剤が本発明
で有用である。

本発明の範囲内には、光学異性を示す本発明のあらゆる
化合物のエナンチオマーすべてが含まれる。更に、本明
細書で記載された化合物のすべての薬学上許容される塩
、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウ
ム等の塩も、本発明の範囲内に属する。本発明の範囲内
には、親ポリマロン酸の類縁体及び誘導体、即ち当業者
に周知の常法に従い製造されるそれらの塩類、エステル
類、アミド類及び他の誘導体が含まれる０本明細書で用
いられる“ハロゲン”とは、塩素、フッ素、臭素及びヨ
ウ素を意味する。式■における天然アミノ酸側鎖とは、
通常の天然アミノ酸、例えば、ＡＳＲ，Ｎ、Ｄ、Ｃ，Ｑ
、Ｅ、Ｇ、Ｈ，Ｉ、Ｌｌに、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、
Ｙ及び■から選択される単一アミノ酸である。

式■及びＨの化合物の合成は、下記経路によって通常行
なわれる０式Ｉ及び■に属する他の化合物が下記合成に
おいて適切な反応剤及び試薬の代用によって合成されう
ろことは、当業者であれば下記合成経路を参考にして容
易に明らかとなるであろう。

ミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）縮合法０次いで、ビスマロ
ン酸テトラアルキルエステルは常法で精製され、アミノ
カルボキシル結合官能基は水素添加分解又は水素化金属
還元によって形成される。アミノ官能化ビスマロン酸テ
トラアルキルエステルはホスゲン又は二酸クロリドと縮
合させることによって薬物に結合される。カルボキシ官
能化ビスマロン酸テトラアルキルエステルはエステル又
はアミド形成用の常法に従い活性エステル又は酸クロリ
ドに転換され、しかる後所望の薬物と結合される。

最終工程において、活性ビスマロン酸テトラカルボキシ
レートはテトラベンジルエステルのケン化又は更に好ま
しい技術の水素添加分解によってテトラエステルから遊
離される。テトラカルボン酸塩は、適切な溶媒の添加に
よる水からの再結晶によって単離精製される。

Ｃ１１Ｏ ＮＯ□ Ｅｔ、Ｏ Ｏｔ Ｃ１１０ ｈｔｕｔｔ。

しｕｔｈｔ ピリジン ベンゼン １）　　ｎ−ＢｕＬｉ 式■又はＨの化合物の予防又は治療用量の程度は、勿論
治療すべき症状の性質又は重篤度、並びに式■又は■の
具体化合物及びその投与経路に応じて変動する。一般に
、骨再吸収疾患用の一日量範囲は、咄乳動物の体重−５
たり約０．０１〜約１０■の範囲内である。

任意の適切な投与経路を、補乳動吻、特にヒトに式Ｉ又
はＨの化合物の有効量を投与するために用いることがで
きる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、点眼、経
鼻、経口腔、静注等が用いられる。投薬形としては、錠
剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリ
ーム、軟膏、エアゾール等がある。

本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉもしくは■
の化合物又はその薬学上許容される塩を含有しているが
、更に薬学上許容される担体及び場合により他の治療成
分を含有していてもよい。

゛薬学上許容される塩′”という用語は、無機及び有機
酸及び塩基を含めた薬学上許容される無毒性酸又は塩基
から製造される塩をいう。本組成物としては経口、経直
腸、点眼、経肺、経鼻、経皮、局所又は非経口（皮下、
筋注及び静注を含む）投与に適した組成物があるが、任
意の与えられた場合において最も適切な経路は治療すべ
き症状の性質及び重篤度並びに活性成分の性質に依存し
ている。それらは好都合には単位投薬形として供与され
、製剤業界で周知の方法のいずれかによって製造される
。

吸入投与の場合、本発明の化合物は加圧パックもしくは
ネブライザーからエアゾールスプレーの形で、又はカー
トリッジとして処方されそこから粉末組成物が適切なる
装置の補助で吸入される粉末の形で放出されることが都
合よい。吸入用として好ましい放出系は計測！吸入（Ｍ
ＤＩ）エアゾールであって、これはフッ化炭素噴射剤中
懸濁液又は溶液として処方される。

弐■又は■の化合物の適切な局所処方剤としては、経皮
装置、エアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散剤
等がある。

実用向きには、式■又は■の化合物は慣用的医薬配合技
術に従い薬学的担体との完全混合物中活性成分として混
合することができる。担体は例えば経口又は非経口（静
注を含む）のような投与にとって望ましい製剤形に応じ
て様々な形をとることができる。経口投薬形用の組成物
を製造する場合、常用医薬媒体のいずれかが、例えば懸
ｉｌ！！ｉｉ液、エリキシル及び溶液のような経口液体
製剤のときには水、グリコール類、油類、アルコール類
、香味剤、保存剤、着色剤等が、又は例えば粉末、カプ
セル及び錠剤のような経口固体製剤のときにはデンプン
、ｔＵ？、ミクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造
粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体が用いられる。

易投与性という理由から、錠剤及びカプセルが最も有利
な経口投薬単位形を代表し、その場合には固体医薬担体
が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は標準的技
術に従い糖衣化されても又は腸溶性被覆化されてもよい
。

上記の一般的投薬形に加えて、式ｌ又はＨの化合物は制
御放出手段及び／又は放出装置によっても投与すること
ができる。

経口投与に適した本発明の医薬組成物は、各々が既定量
の活性成分を含有したカプセル、カチェットもしくは錠
剤のような独立単位として、粉末もしくは顆粒として、
又は水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもし
くは油中水型液体エマルジョンの溶液もしくは懸濁液と
して提供される。

このような組成物はいかなる調剤法によって製造されて
もよいが、但しすべての方法では１以上の必須成分を構
成する担体と活性成分とを混合させる工程を含んでいる
。一般に、組成物は活性成分を液体担体、微細固体担体
又は双方と均一かつ完全に混合し、しかる後必要であれ
ば製品を所望の市販形に成形することによって製造され
る。例えば、錠剤は場合により１以上の補助成分と一緒
に圧１縮又は成形によって製造される。圧縮錠剤は、適
切な機械において、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界
面活性剤又は分散剤と場合により混合された粉末又は顆
粒のような５流動形の活性成分を圧縮することにより製
造される。成形錠剤は、適切な機械において不活性液体
希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を成形すること
によって製造される。

下記は、式Ｉ又は■の化合物にとって代表的な医薬投薬
形の例である： 止財■想ｊ丘（Ｉ、Ｍ、−）　　　　　　　　亙Ｚ亘実
施例２３の化合物　　　　　　　　　　２．０メチルセ
ルロース　　　　　　　　　　　　５．０ツイーン８０
　（Ｔｗｅｅｎ　８０）　　　　　　　　　０．５ベン
ジルアルコール　　　　　　　　　　　９．０塩化ベン
ザルコニウム　　　　　　　　　　ｉ、。

注射用水　　　　　　　　　　　　全量　１ｄ賃］ 実施例２３の化合物 ミクロクリスタリンセルロース プロピトン プレゼラチン化デンプン ステアリン酸マグネシウム カプセル 展ＩＪＬ肘 ２５．０ ４１５．０ １４．０ ４３．５ ２．５ 壓７ンビを凱と 実施例２３の化合物　　　　　　　　　　２５．０ラク
トース粉末　　　　　　　　　　　　５７３．５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　１，５実施例１ ジエチル（４−シアノベンジリデン）マロネート１　　
の　　１ ４−シアノベンズアルデヒド（５０，１ｇ、　３８０ｍ
ｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（７０ｄ、４６０ｍｍｏｌ
）、ピペリジン（４，２ｄ、４２ｍｍｏｌ）及びヘンゼ
ン（３００ｄ）の混合物を、６９時間にわたり水を共沸
除去しながら激しい還流下で加熱した。反応混合物、を
減圧濃縮して黄色油状物を得、これを酢酸エチル（３０
０ｄ）に溶解し、ＩＮ＋＋Ｃｆｆ１（ＬＸｌｏｏｄ）、
飽和ＮａＨＣＯｉ　（ｌ　Ｘ　１００　＃ｆ）及び飽和
Ｍａｃｅ　（Ｉ　Ｘ　１００Ｉｎ１）で洗浄し、無水Ｎ
ａ、ＳＯ。

で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。

粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して白色
固体物を得、これを減圧濾取し、風乾して、ジエチル（
４−シアノベンジリデン）マロネート８７．９ｇ　（８
４％）を得た： ’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　　ＣＤＣｌ　３）
θ　１．３０　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
１．３５　　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）、　　４．
３２　　（ｑ、　　４８．　　Ｊ＝７．２１１ｚ）、　
　７．５６　　（ｄ、　　２１１．　　Ｊ＝８．ＩＨ２
）、　　７．６７　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
）、　　７．７１　　（ｓ、　　１）１）。

実施例２ テトラエチル（４−シアノベンジリデン）ジマロネート
　２　の 乾燥ジエチルエーテル５５０ｄ中水素化ナトリウム（４
５０ｍｍｏｌ、油中６０％分散物１７．９３　ｇ、乾燥
ヘキサンで２回洗浄）の機械的攪拌懸濁液に窒素下で乾
燥ジエチルエーテル２５０戚中マロン酸ジエチル（６２
ｄ、４０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた濃厚
懸濁液を室温で２０分間攪拌し、しかる後乾燥ジエチル
エーテル１．Ｏｆ　中４シアノベンザルエチルマロネー
ト（９３，２２ｇ、３４１ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ
加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、しかる後Ｉ
ＮＨＩ（５００ｄ）中に注いだ。有機相を集め、水溶液
を酢酸エチル（３Ｘ２００ｄ）で抽出した。合わせた有
機相を飽和ＮａＣ１（１ｘ２００ｄ）で洗浄し、無水Ｎ
ａｚＳＯ，で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を
得た。油状物をヘキサンで摩砕して微細白色固体物を得
、これを減圧濾取し、風乾して、テトラエチル（４−シ
アノベンジリデン）ジマロネート１４０．８ｇ　（９５
％）を得た：Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＥ　
３　）　　θ１．０４　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ。

１４．７Ｈｚ、　Ｊ＝６．９１１ｚ）、　１．２２　（
ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝６．９１１ｚ）。

４．００　（１，４Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、　Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、　４．１５　（ｑ、４）１゜Ｊ−１４，７１
１ｚ、Ｊ＝６．：１Ｈｚ）、７．ダＩ　（ｄ、　２１！
、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）　、　７．５６（ｄ、　２１１．
　Ｊ＝８．７１１ｚ）。

実施例３ オクタエチル〔（４−ペンシリデンジマロネート）メチ
ル　アミン　３　の　゛ 無水エタノール４０ｍ１中テトラエチル（４−シアノベ
ンジリデン）ジマロネート（３，０３ｇ、　　７．Ｏｎ
＋ｍｏｌ）及び５％白金／炭素触媒（１，５３ｇ）の混
合物をパール（Ｐａｒｒ”　）装置中Ｈｚ　（５０ｐｓ
ｉ、　　約３．５ｋｇ／ｃｉ）下で１１２時間振盪し、
しかる後セライト（Ｃｅｌｉｔｅ”　）パッドで濾過し
た。濾液を減圧濃縮してオクタエチル〔（４−ペンジリ
デンジマ口不一ト）メチル〕アミン２．７ｇ（９０％）
ヲ得、これを低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル、２
３０−４００メツシュ；酢酸エチル（５０％）：ヘキサ
ン（５０％）〕により精製した：’Ｉｆ−ＮＭＲ（３０
０ＭＩＩｚ、　ＣＤＣ１３）θ’１．０３　（ｔ、　６
Ｈ）。

１．２　（ｔ、　６１１）、　１．５２　（ｂｒ　ｓ、
　ＩＩＩ）、　３．６９　（ｓ、　ＩＨ）。

３．３９３　（ｑ、　４Ｎ）、　４．０５−４．２５　
（＊、　７１１）、　７．１６　（ｄ。

２１Ｌ　Ｊ＝　８１１２）、　７．３０　（ｄ、　２Ｈ
，Ｊ＝８ｔｌｚ）。

実−施例４ テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロ
ネート　４　の　″ 無水エタノール７０Ｍ１中テトラエチル（４−シアノベ
ンジリデン）ジマロネート（２０，３ｇ、　４７ｍｍｏ
ｌ）　、５％パラジウム／炭素触媒（５，０ｇ）及びエ
タノール性ＨＣｊ！　（６，９５Ｎ、２２ｄ、１５３＋
ｍａ＋ｏｌ）の混合物をバール装置中１１ｚ　（５０ｐ
ｓｉ　、約３．５　ｋｇ／ｃ４）下で７２時間振盪し、
しかる後セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し
、塩酸塩としてテトラエチル（４−アミノメチルベンジ
リデン）ジマロネート２２．１ｇ　（定量的収率）を得
た： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３　）θ：
　１．０６　（ｔ、　６Ｈ。

Ｊ＝７．１１（ｚ）、　１．２４　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、　３．９５　（ｑ。

４１１、　Ｊ・７．１ＩｌｚＬ　４．０−４．２　（複
合マルチプレット７）１）、　７．３３　（ｄ、　２Ｈ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．４３　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、　８，４５　（ｂｒ　ｓ、　２８）。

実施例５ テトラエチル−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベン
ジリデン　ジマロネート　５　のトルエン（５０ｍｇ）
中テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマ
ロネート（１０，８５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に飽
和ＮａＨＣＯｓ　（５０ｍｌ）　、シかる後塩化ベンゾ
イル（２，８ｄ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で５時間激しく撹拌し、各相を分離させた。有機
相を集め、水相をジエチルエーテル（３Ｘ２５ｔｌりで
抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　
２５　ｔｌｌｌ）　、Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ（ＩＸ２５ｄ）及
び飽和ＮａＣｊｌ！　（Ｉ　Ｘ２５Ｆｄ）で洗浄し、無
水Ｍｇ５Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体物
１２．７７ｇを得た。粗生成物をジエチルエーテル／ヘ
キサンから２回の再結晶により精製し、微細白色固体物
としてテトラエチル−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチ
ルベンジリデン）シマ１：Ｉネート　ｌｏ、６３ｇ　（
８６％）を得た；ｍ、ｐ、　８７４１８．５°Ｃ；　　
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｙ）ａｌ、
０３　（ｔ　　６）１．　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．２
３　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

３．９６　（ｑ、　４ｔｌ、　Ｊ＝７．ｌ１１ｚ）、　
４．０５−４．２５　（複合マルチプレット、　７１１
）、　４．５９　（ｄ、　２１１．　Ｊ＝５．６Ｈｚ）
、　６．３７（ｈｒ　ｓ、　１１１）、　７．２４　（
ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８１１ｚ）、　７．４５　（ｄ２１（
、Ｊ＝８８Ｚ）、　７．４０−７．５５　（複合マルチ
プレット。

ＩＨ）、　７．４５　（ｄ、　２１１．　Ｊ＝８１１ｚ
）、　７．７７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）　：
元素分析Ｃ１ＱＨＩＳＮＯ９（５４１，６０）としての
計算値：　Ｃ＝６４．３１．１１＝６．５１．　Ｎ・２
．５９　；実測値：Ｃ＝６４．３９．１１・６．４８．
　Ｎ＝２．６４゜実施例６ テトラエチルーＮ−４−ヨードベンゾイル（４アミノメ
チルベンジリデン）ジマロネート（６）の　　１ トルエン（５０ｄ）中テトラエチル（４−アミノメチル
ベンジリデン）ジマロネート（１０，ＯＯｇ、２１ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に飽和ＮａＨＣＯｚ　（５０ｍ）　、Ｌ
かる後４−ヨードベンゾイルクロリド（５，９０ｇ　。

２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間
激しく攪拌し、各相を分離した。有機相を集め、水相を
ジエチルエーテル（３ｘ２５Ｉｎｉｔ）で抽出した。合
わせた有機相を飽和Ｎａ１ｌＣＯｚ　（２Ｘ　２５　ｄ
　）、ＩＮ　ｌｌｉ　（Ｉ　Ｘ２５ｄ）及び飽和ＮａＣ
ｊ２（ＩＸ２５ｄ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、濃縮して、澄明油状物１４．６　ｇを得た。

粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから２回の再結
晶により精製し、微細白色固体物としてテトラエチル−
Ｎ−４−ヨードベンゾイル（４−アミノメチルベンジリ
デン）ジマロネート１３．０７　ｇ　（９３％）を得た
： ｍ、ｐ、　８５−８６．５°Ｃ；　’　Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１２３）θ１．０３　（ｔ、　６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２３　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）。

３．９５　（ｑ、　４１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０
５−４．２５　（複合マルチプレット７Ｈ）、　４．５
５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．３９　（ｂｒ
ｓ、　ＩＨ）、　７．２１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）、　７．３４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　７
．５０　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．７
９　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）　；元素分析Ｃｔ
Ｊｓ４１ＮＯ＊　（６６７，４９）としての計算値：　
Ｃ，，５２，１８，１（＝５．１３．　Ｎ＝２．ＩＯ；
　　実測値二〇＝５１．８５．　　Ｈ＝５．１４．　　
Ｎ＝２．０９゜実施例７ テトラエチルーＮ１４Ｃ−カルボニルベンゾイル（４−
アミノメチルベンジリデン）ジマロネート７　　の　　
６ トルエン（１，５ｄ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２，０ｒ
Ｉｌ）中テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン
）ジマロネート（３８０■、０．８７ｎ＋ｍｏｌ　）の
激しい攪拌溶液にトルエン（２，０ｄ、２．５　ｍｃｉ
／戚）（トルエン１，０．ｄで洗浄されたアンプル）中
ベンゾイルクロリドカルボニル−１４Ｃ（５，０ｓ＋Ｃ
ｉ　、０．４６ｍｍｏｌ、１０．９　ｍｃｉ　／　ｔｄ
　）の溶液を加えた０反応液を室温で１時間攪拌し、し
かる後ジエチルエーテル（４Ｘ４ｄ）で抽出した。有機
相を飽和ＮａＨＣＯ。

（３％３ｍ）、ＩＮ　ＨＣｆ　（４％３ｍ）及び飽和Ｎ
ａ（／！　（Ｉ　Ｘ　３　Ｍｉ）で洗浄し、無水Ｎａ、
ＳＯ，で乾燥し、濾過し、窒素気流下で濃縮して淡黄色
油状残渣を得、これをジエチルエーテル（９０％）：酢
酸エチル（１０％）に溶解し、３０ｄ細フリツト中シリ
カゲル（７０〜２３０メツシユ）パッド（ジエチルエー
テル（９０％）、酢酸エチル（１０％）で洗浄されたパ
ッド）で濾過した。窒素気流下での濾液濃縮により淡緑
色油状物を得、これを石油エーテルで摩砕し、溶媒を窒
素気流下でかき取りながら除去してゴム状固体物を得、
これをジエチルエーテルで摩砕し、微細白色固体物を得
た。

固体物を減圧濾取し、風乾して、テトラエチル−ＮＩ４
Ｃ−カルボニルベンゾイル（４−アミノメチルベンジリ
デン）ジマロネート１０１■（４１％）を得た：　ＴＬ
Ｃによる放射線化学純度９７．５％〔シリカゲル；酢酸
エチル（６０％）：ヘキサン（４０％））：比放射能−
１７，２９μＣｉ／■。

実施例８ テトラリチウム−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベ
ンジリーン　ジマロネート　８　の無水エタノール４０
ｄ中テトラエチル−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチル
ベンジリデン）ジマロネート（０，５４８１３ｇ　、　
１．０Ｉｎ＋ＩＩＩｏｌ　）の溶液に水４０ｍ！、しか
る後無水水酸化リチウム（０，２９１８ｇ、１２．２ｍ
ｍｏりを加えた。反応混合物を攪拌下６０°Ｃで２４時
間加熱し、しかる後減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、
溶液をＩＮＨＣｆ添加によってｐｌ＋７．０に調整した
。溶液を中フリットで濾過し、容量を水で２５−に調整
した。逆相ＨＰＬＣ（スベクトラフィジクス（Ｓｐｅｃ
ｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ）システム、ウォーターズ・ボ
ンダパック（Ｗａｔｅｒｓ　Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）ＣＩ
８カラム、流速＝　ｌ　！Ｉｄｌ／ｗｉｎ　、　）ｌｚ
ｏ：ＣＨ３ＣＮ勾配（９８％：２％〜５０％：５０％）
〕では、を容液の純度が８８％（約２５４ｎｍ）である
ことを示した。

実施例９ テトラリチウム−Ｎ−４−ヨードベンゾイル（４−アミ
ノメチルベンジリデン）ジマロネート（９）の　　１ ジオキサン４０Ｍ１中テトラエチル−Ｎ−４−ヨードベ
ンゾイル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロネー
ト（０，７１３ｇ、　　１０７ｍｍｏｌ）の溶液に水４
０ｄ、しかる後無水水酸化すチウＪ、（０，３０７ｇ、
１２．８ｍｎ＋ｏｌ　）を加えた。反応混合物を攪拌下
６０°Ｃで２０時間加熱し、しかる後ジオキサン３０戚
で摩砕し、微細白色固体物の懸濁液を得た。

固体物を減圧濾取し、風乾し、減圧（室温、約０、１　
ｔｏｒｒ）乾燥し、テトラリチウム−Ｎ−４−ヨードベ
ンゾイル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロネー
）　０．６８４ｇ　（定量的収率）を得た：ｍ、ｐ、　
＞　３００°Ｃ；　’）ｌ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　
Ｄ、０）８３．６４（ｄ、　２！ｌ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、
　３．８７　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　４．５４
（ｓ、　２Ｈ）、　７．２２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　７．３７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７
．５４　（ｄ、　２８．　Ｊ＝８．４Ｈｚ）、　７．９
２　（ｄ、　２８．　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　；　　元素分
析Ｃｉ＋ＨｚｌＬｔＪＯ＊　’　１．５）１ｚ。

（６０６，０３）としての計算値：　Ｃ＝４１．６２．
　Ｈ＝２．８３．　Ｎ＝２．３１；実測値：　Ｃ＝４１
．５７．　Ｈ・３．１１．、　Ｎ・１．９９゜実施例１
０ ５−ニトロイソフ　ルアルー゛ヒト　１０　のに、Ｆ、
ジエニングス、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィー、第１１７２頁、１９５７年（Ｋ、Ｆ、　Ｊｅｎｎ
ｉｎｇｓ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｓｏｃｉｅｔｙ、　１１７２　（１９５７）　）で記載
された場合と同一の方法に従い、赤色発煙硝酸（４３ｄ
、１、Ｏｍｏｌ）を温度が１０°Ｃ以下に保たれるよう
に水浴中０°Ｃに冷却された硫酸アンモニウム（５９ｇ
、４４６ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（１００ｄ）の機械的攪
拌混合物に滴下した。冷却された反応混合物に濃硫酸（
１００ｄ）中イソフタルアルデヒド（１４，７２ｇ、　
１１０ｎ＋ｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたり滴下した
。反応混合物を５°Ｃで３時間及び室温で３３時間攪拌
し、しかる後砕氷２ｋｇ中に注いで淡黄色線固体物を得
、これを減圧濾取し、風乾して、１４．５３　ｇを得た
。水性濾液を酢酸エチル（３Ｘ４００ｄ）で抽出し、有
機相を水（２×３００ｄ）で洗浄し、無Ｎａ、ＳＯ，で
乾燥し、濾過し、濃縮し゛ご、黄褐色固体物２．５３ｇ
を得た。双方の粗生成物サンプルを合わせ、低圧クロマ
トグラフィー〔シリカゲル、２３０〜４００メツシュ；
酢酸エチル（５０％）：ヘキサン（５０％）〕により精
製し、５−ニトロイソフタルアルデヒド１５．１３ｇ（
８３％）を得た： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｊｌ！３）　　
　８　８．７３　　（ｓ、ＩＨ）。

８．９６　　（ｓ、　　２Ｈ）。

実施例１１ １．３−ビス〔ジエチル（エテノ−２，２−ジカルボキ
シレート））−５−ニトロベンゼン（１１）の ５−ニトロイソフタルアルデヒド（１，０７ｇ、６．０
　ｍｍｏｌ）　、マロン酸ジエチル（１，９６ｄ、１３
１ＩＩＩＩｌｏｌ）、ピペリジン（０，１３戚、１．３
ｍｍｏｌ）　、安息香酸（０，０３ｇ、０．３ｍｍｏｌ
）及びベンゼン（２０ｄ）の混合物を、水を共沸除去し
ながら激しい還流下で１７時間加熱した。反応混合物を
減圧濃縮して淡橙色固体物を得、これを酢酸エチル（ｌ
ｏｏｍｊりに溶解し、ＩＮ　）ｌｃｊ！　（２Ｘ５０ｄ
）　、飽和ＮａＨＣＯｓ（２Ｘ５０ｍｉり及び飽和Ｎａ
Ｃ１（Ｉ　Ｘ　５０ｍ）で洗浄し、無水ＩＪａｚｓＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮し、橙色油状物を得た。油状物
をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して白色固体物を
得、これを減圧濾取し、風乾し、減圧乾燥し、１，３−
ビス〔ジエチル（エテノ−２，２−ジカルボキシレート
）〕−５−ニトロベンゼン１．８６ｇ　（６７％）を得
た：ｍ、ｐ、　　９３−９４．５°Ｃ；　　　’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ　３）　　８１．３
２　（ｔ、　６）１．　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．３７　（
ｔ、　６ｔｌ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．３６　（重複クアルテット＋　８　Ｈ＋　Ｊ　＝　
６　ＨＺ　＋　　Δｖ　〜１０Ｈｚ）、　７．７０　（
ｓ、　２８）、　７．７８　（ｓ、　ＩＨ）、　８．３
４　（ｓ。

２Ｈ）：　　元素分析Ｃ１）ＩｚｓＮＯ＋。（４６３，
４４）としての計算値：　Ｃ＝５７．０２．　Ｈ＝５．
４４．　Ｎ＝３．０２；　　実測値；Ｃ・５７．２４．
　Ｈ・５．３０．　Ｎ＝３．１２゜実施例１２ １．３−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１゜１．
３．３−テトラカルボキシレート）〕−５−ニトロベン
ゼン　１２　の 乾燥ジエチルエーテル３０ｄ中水素化ナトリウム（８，
９ｍｍｏｌ、油中６０％分散物０．３６ｇ、乾燥ヘキサ
ンで３回洗浄）の攪拌懸濁液に窒素下で乾燥ジエチルエ
ーテル１０１１ｉ中マロン酸ジエチル（１，０６Ｉｔ１
．７．０ｍ５ｏｌ　）の溶液を滴下した。得られた濃厚
懸濁液に乾燥ジエチルエーテル３０ｄ中１．３−ビス〔
ジエチル（エタン−２，２−ジカルボキシレート））−
５−ニトロベンゼン（０，８０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の
溶液を少しずつ加えた。得られた黄色懸濁液を室温で１
．５時間攪拌し、しかる後ＩＮＨ１５Ｑ−中に注いだ。

有機相を集め、水相を酢酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出
した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｊ！　（ｌ　ｘ５０
ｄ）で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、濃
縮して、淡黄色油状物１．５７ｇを得た。粗生成物を低
圧クロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メツ
シユ；ヘキサン（５０％）；ジエチルエーテル（５０％
））により精製し、白色固体物として１，３ビス〔テト
ラエチル（２−プロパン−１，１，３３−テトラカルボ
キシレート））−５−ニトロベンゼン１．１７ｇ（８６
％）を得た： ’１１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ！、３）θ
　１．１１　（ｔ、　１２Ｈ，、ｒ＝６Ｈｚ）、　１．
２５　（ｔ、　１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．０１　（
ｑ、　８Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　４．１０−４．３２　（
複合マルチブレット、　１４Ｈ）。

７．８３　（ｓ、　ＬＨ）、　８．１２　（ｓ、　２Ｂ
）。

実施例１３ ３．５−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１，１，
３，３−テトラカルボキシレート）〕アニ丁ン　１３　
の　６ 無水エタノール５０ＩＩｄｌ中１，３−ビス〔テトラエ
チル（２−プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキ
シレート））−５−ニトロベンゼン（１，０８ｇ、１．
４ｍ５ｏｌ）及び５％パラジウム／炭素触媒（０，４１
ｇ　）の混合物をバール装置中１ｈ（５０ｐｓｌ　　；
約３．５ｋｇ／ｃｄ）下で５時間振慢し、しかる後セラ
イトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮し、澄明油状物
として３，５−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１
，１，３，３−テトラカルボキシレート）〕アニリン１
．１９ｇ　（定量的収率）を得た： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ　ｓ＞θ　１．
１１　（ｔ、　１２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２５　（
ｔ、　１２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）、　３．５９　（ｂｒ　ｓ
、　２１）。

４．０１　（ｑ、　８８．　Ｊ＝６Ｈ２）、　４．０５
−４．２０　（複合マルチブレット、　１４）１）、　
６．５０　（ｓ、　２Ｈ）、　６．６２　（ｓ、　ＬＨ
）。

実施例１４ テトラエチル（４−ニトロベンジリデン）ジマロ１４の ブラット及びワーブ、ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー、第７２巻、第４６３８−４１
頁、１９５０年（Ｐｒａｔｔ　ａｎｄＷｅｌｂｅ、　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ。

７２．４６３Ｂ−４１（１９５０））で記載された場合
と同様の方法に従い、４−ニトロベンズアルデヒド１０
ｇ、マロン酸ジエチル１５ｇ、）ルエン２〇−及びピペ
リジン０．５−の混合物をジーン・スターク（Ｄｅａｎ
−Ｓｔａｒｋ）水分離器下で６０時間加熱還流した。混
合物を冷却し、酢酸エチル１００−で希釈し、水、ＩＮ
Ｈ（／！及び飽和ＮａＨＣＯｚで洗浄し、無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル及び
ヘキサンで摩砕したところ、黄褐色結晶が生成した（４
．４ｇ）。濃縮により、更に生成物（２，１ｇ）が得ら
れた。ＴＬＣによれば同質の双方の生成物を合わせ、ジ
エチル（４−ニトロベンジリデン）ジマロネート６．５
ｇを得た： ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｉ　３）θ　１
．３０　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．３５
　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．３５　（重複ク
アルテット４８１　Ｊ＝７Ｈｚ、　　Δｖ　ＪＨｚ）、
　７．２８　Ｃｓ。

ＩＮ）、　　７．６　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
、　　７．７５　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　８．２５（
ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝９１１ｚ）　。

ジエチルエーテル１００ｄ中ジエチル（４−ニトロベン
ジリデン）ジマロネート２．９ｇの溶液をジエチルエー
テル５０ｍ１中マロン酸ジエチル３．３ｇ及び水素化ナ
トリウムＩｇ（油中６０％分散物）からのマロン酸ジエ
チルのナトリウム塩２当量の懸濁液に滴下した。１時間
攪拌後、混合物をＩＮ　ＨＣｆｆｉ　１００ｄ中に注ぎ
、酢酸エチル２００−で抽出した。有機層を無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。低圧クロマトグラフ
ィー（シリカゲル２３０〜４００メツシユ；ジエチルエ
ーテル（２５％）：ヘキサン（７５％）〕により、８０
”Ｃ０，０１ｍｍＨｇで２時間乾燥後テトラエチル（４
−ニトロペンジリデン）ジマロネー）　４．０ｇを得た
：’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）θ　
１．１　（ｔ、　６８．　、ｒ＝７Ｈｚ）、　１．２５
　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０　（Ｑ、　４
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１８　（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、　４．１８　（重複メチレン！−，２Ｈ，Ｊ＝
８）１ｚ）、　　４．３５　　（ｔ、　　１Ｂ、　　Ｊ
＝８）１ｚ）、　　７．６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．１５　（ｄ、　２）１．　Ｊ＝９Ｈｚ）；　　
元素分析Ｃｚ＋ＨｚｒＮＯｒｏＣ４５３，４５）として
の計算値：Ｃ・５５．６２．　Ｈ＝６．ＯＯ，Ｎ＝３．
０９．　　実測値：　Ｃ＝５５．２２．　Ｈ＝５．９３
．Ｎ・３．ＩＬ。

実施例１５ テトラエチル（４−アミノベンジリデン）ジマロネート
　１５　の エタノール２０〇−中テトラエチル（４−ニトロベンジ
リデン）ジマロネート１．５ｇの溶液を水素５０ｐｓｉ
（約３．５ｋｇ／ｃＩＩＮ）下で２８時間５％パラジウ
ム／炭素０．５ｇと共に振盪した。触媒を濾去し、濾液
を濃縮し、減圧（０，０５ｍｍＨｇ）下で一夜乾燥した
。残渣（１，４ｇ）はＴＬＣ［シリカゲル；ジエチルエ
ーテル（２０％）：ヘキサン（８０％）］によると均一
であった： Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ａ）８１．１
　（ｔ、　６１１．　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３　（ｔ、　
６Ｈ，Ｊ＝７１１ｚ）、　３．７　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ
）。

３．９−４．２　（複合マルチプレット、　７１（）、
　６．６　（ｄ。

２８、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．２　（ｄ、　２１＋、　
Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例１６ ４−ベンジルオキシカルボニルベンズアルデヒド１６の 水浴で０°Ｃに冷却された乾燥塩化メチレン（２５０ｄ
）中４−カルボキシベンズアルデヒド（１５，０２ｇ、
１００ｍｎ＋ｏｌ）及びトリエチルアミン（１４，１ｄ
、１０１ｍ＋ａｏｌ）の溶液にりｏロギ酸ヘンシル（１
４，３ｄ、１ＯＯＩＩＩｏｌ）、シかる後４−ジメチル
アミノピリジン（６，０７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を０°Ｃで３時間攪拌し、塩化メチレン（
２５０ｔｔ）で希釈し、飽和ＮａＣ１（２Ｘ１００ｄ）
で洗浄した。水性洗液を塩化メチレン（３Ｘ１００ｔｅ
）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａｔＣＯｓ　（３
Ｘ　１００　ｌｌ１１）及び飽和ＮａＣｊ！（ＩＸｌｏ
ｏｄ）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、濃
縮して、黄色油状物２１．６５　ｇを得た。油状物を窒
素下で塩化メチレン（２０成）に溶解し、ピリジン（１
０ｄ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１，４ｇ）を
加えた０反応混合物を還流下で２時間加熱し、塩化メチ
レン（２００ｄ）で希釈し、０．５Ｎ　ＨＣｆ　（２Ｘ
　１００ｄ）　、飽和Ｎａ）ｆｃｏ。

（２ｘ１００ＩＩｉ）、０．５Ｎ　ｕｃｚ　（２Ｘ　１
００ｄ）、ＨｚＯ（ＩＸｌｏｏｄ）及び飽和ＮａＣｆ　
（Ｉ　Ｘ　１００ｄ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、濃縮して、橙色油状物１９．０　ｇを得た
。粗生成物をバルブ対バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌ
ｂ）蒸留（１７０°Ｃ１約０゜３　ｔｏｒｒ）で精製し
、澄明油状物として４−ベンジルオキシカルボニルベン
ズアルデヒド１５．２ｇ（６７％）を得た： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１２３）θ　５
．４０　（ｓ、　２Ｈ）　。

７．３２−７．５０　（複合マルチプレッｌ−，５Ｈ）
、　７．９５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８，１Ｈｚ）、　８．
２３　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

１０．１０　（Ｓ、　ＩＨ）。

実施例１７ ジエチル（４−ベンジルオキシカルボニル）ベンジ１デ
ンマロネート　１７　の　゛６ ４−ベンジルオキシカルボニルベンズアルデヒド（１２
，３ｇ、５１１１１１Ｉｏｌ）、マロン酸ジエチル（９
，３ｄ、６１ｍｍｏｌ）　、ピペリジン（０，６ｍ、　
６ｍｍｏｌ）及びベンゼン（２５ｄ）の混合物を、水を
共沸除去しながら激しい還流下で２６時間加熱した。反
応混合物を減圧濃縮して黄色油状物を得、これを酢酸エ
チル（１５０ｄ）に溶解し、ＩＮＨｉ　（２Ｘ１００ｄ
）、希ＮａＨＣＯ３（Ｉ　Ｘ１００ｄ）及び飽和ＮａＣ
１（Ｉ　Ｘ　１００ｍ）で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，で
乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物２１．８ｇを
得た。粗生成物を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル
２３０〜４００メツシユ；ジエチルエーテル（３５％）
：ヘキサン（６５％）〕で精製し、澄明油状物としてジ
エチル（４−ベンジルオキシカルボニル）ペンジリデン
マロネ−１＝１７．０ｇ　（８７％）を得た：’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｆ　：ｌ）θ　１．２７
　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ。

７Ｈｚ）、　１．３４　（ｔ、　３８．　Ｊ＝７１１ｚ
）、　４．３２　（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．
３７　（ｓ、　２８）、　７．３５−７．４８　（複合
マルチブレット、　５Ｈ）、　７．５０　（ｄ、　２Ｈ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　７．７４　（ｓ。

ＩＨ）、　８．０７　（ｄ、　２Ｂ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ
）；元素分析ＣｚｚＨｚｚＯｂ（３８２，４１）として
の計算値：　Ｃ＝６９．１０．　）Ｉ＝！５．ａｏ、　
Ｎ＝Ｏ；　実測値：　Ｃ＝６８．９８．　Ｈ＝５．８９
．　Ｎ＝０）。

実施例１８ テトラエチル（４−ベンジルオキシカルボニル）丘７　
’）Ｊ−−’ンマロネート　１８　の乾燥ジエチルエー
テル１０（１＋ｆ中水素化ナトリウム（５４ｍｍｏｌ、
油中６０％分散物２．１５ｇ、乾燥ヘキサンで２回洗浄
）の攪拌懸濁液に窒素下で乾燥ジエチルエーテル３０ｍ
１中マロン酸ジエチル（１，５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の
溶液を滴下した。得られた濃厚懸濁液を室温で３０分間
攪拌し、しかる後乾燥ジエチルエーテル１３０ｄ中ジエ
チル（４−ベンジルオキシカルボニル）ベンジリデンマ
ロネート（１５，７２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。

反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、しかる後ＩＮ　
！１（４（４００ｄ）中に注いだ。有機相を集め、水相
を酢酸エチル（３ｘｌＯＯｄ）で抽出した。

合わせた有機相を飽和ＮａＣｊ！　（Ｉ　Ｘ　１００ｍ
１）で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、濃
縮して、淡黄色油状物２３．１０ｇを得た。粗生成物を
低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜４００メ
ツシユ；ジエチルエーテル（４０％）：ヘキサン（６０
％）〕で精製し、澄明油状物としてテトラエチル（４−
ベンジルオキシカルボニル）ペンシリデンジマロネート
１９．９３ｇ　（８５％）を得た：’Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）θ　　１．０３　　（ｔ、　　
６）１．　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．２２　　（ｔ、　
　６８．　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．９４　　（ｑ、　
　４Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）、　４．１０−４．３１　（複合
マルチブレット、　７Ｈ）。

５．３３　（ｓ、　２Ｈ）、　７．３２−７．４６　（
複合マルチブレット。

５ｆ（）、　　７．４４　　（ｄ、　　２Ｌ　　Ｊ＝８
Ｈｚ）、　　７．９６　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝８１１
ｚ）、元素分析ＣｚＪｘｎＯ＋。（５４２，５８）とし
ての計算値：　Ｃ＝６４．２０．　Ｈ・６．３２．　Ｎ
・−０；　実測値：Ｃ＝６３．８９．Ｈ＝６．３９．　
　Ｎ＝ｏ。

実施例１９ テトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロネ
ート　１９　の 無水エタノール５０ｄ中テトラエチル（４−ベンジルオ
キシカルボニル）ペンシリデンジマロネート（３，９２
ｇ、７．２　ｍ５ｏｌ）及び５％パラジウム／炭素触媒
（０，５１ｇ　）の混合物をバール装置中Ｈｚ　（５０
ｐｓｉ、　　約３．５ｋｇ／ｃｄ）下で１７時間振盪し
、しかる後セライトパッドで濾過した。濾液を減圧濃縮
し、白色固体物としてテトラエチル（４−カルボキシベ
ンジリデン）ジマロネート３．３０ｇ　（定量的収率）
を得た： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）θ　　１．
０３　　（ｔ、　　６）１．　　、ｒ＝７Ｈｚ）、　　
１．２３　　（ｔ、　　６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．
９６　　（ｑ、　　４０．　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．１
１−４．３３　（複合マルチブレ７　ドアＨ）。

７．４８　　（ｄ、　　２１１．　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　
　８．　０３　　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例２Ｏ Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラエチル−１゜１．
３．３−プロパンテトラカルボキシレート）−０−メチ
ル−４−フェニルスルホニル（５−チオフェン−２−ス
ルホンアミド）〕カルバメート２０の 水浴中窒素下で冷却された乾燥ピリジン５．０ｄ中５−
　（（４−ヒドロキシメチルフェニル）スルホニルコチ
オフェン−２−スルホンアミド〔ファイザー（Ｐｆｉｚ
ｅｒ）　、英国特許第１，４５９，５７１号明細書（１
９７６年１２月２２日）〕の攪攪拌液に乾燥塩化メチレ
ン７ｄ中ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０，６
１９ｇ、３．１ｍｎ＋ｏｌ）の溶液を滴下した。反応混
合物をＯ′Ｃで４時間攪拌し、乾燥塩化メチレン２５戚
中テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマ
ロネート（２，８８ｇ、６．１ｍｍｏ　１　）の溶液、
しかる後Ｎ−メチルモルホリン（０，６７ｄ、６．１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温して、そ
れを２１時間攪拌し、しかる後減圧濃縮して、橙色油状
物を得た。油状物を酢酸エチル（１００ｄ）に溶解し、
０．５Ｎ　）ＩＣｆ　（３×２０１ｎ１）、飽和Ｎａｚ
ＣＯ：＋　（１２Ｘ　２０　ｍｌ　）及び飽和ＮａＣ１
（Ｉ　Ｘ５０ｍｊりで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し
、濾過し、濃縮して、黄色ガラス質物質２．１ｇを得た
。粗生成物を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３
０〜４００メツシユ：酢酸エチル（５０％）：ヘキサン
（５０％）〕で精製し、ガラス質固体物として（２０）
　１．１１ｇ　（４６％）を得た： ｍ、ｐ、　５７−６１°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ）　ａｏ、８８　（ｔ　　６Ｈ
，Ｊ＝　７．１Ｈｚ）、　ｉ、１６　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、　３．８１　（ｑ、　４Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、　３．９５−４．１５　（複合マルチプレッ
ト、　７Ｈ）、　４．１４　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．６
１（ｚ）５．１３　（ｓ、　２１＋）、　７．１２　（
ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．２４　（ｄ。

２１＋、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５９　（ｄ、　ＩＨ，
Ｊ＝４．２Ｈｚ）、　７．６１　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ）、　７．９２　（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、　８．００　（ｓ、　２１＋
）、　８．０４　　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝３１１ｚ）；元
素分析Ｃ：１４Ｈ４゜ＮｚＯ＋４ｈ　（７９６，８８）
としての計算値：Ｃ・５１．２５．　Ｈ・５．０６．　
Ｎ・３．５２；　　実測値：Ｃ＝５１．４３．　　Ｈ＝
５．３２．　　Ｎ＝３．３９゜実施例２１ ５−（３−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド　２１　の 氷／メタノール浴中乾燥チューブ下で一１０°Ｃに冷却
された乾燥アセトン５ｄ中５−（３−ヒドロキシベンゾ
イル）チオフェン−２−スルホンアミド〔メルク（Ｍｅ
ｒｃｋ）　＋米国特許筒４，４８６．４４４号明細書（
１９８４年１２月４日））（２８３■、１．０　ｍｌ１
ａｌ）の溶液にトリエチルアミン（１５３μ！５１．１
　ｍｓ＋ｏｌ）を加え、しかる後乾燥アセトンｌｌｌ１
中塩化アセチル（９５μりを滴下した。反応液を＝１０
°Ｃで４時間攪拌し、しかる後濃縮乾固した。

サンプルを低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０
−４００メツシュ；酢酸エチル（５０％）：ヘキサン（
５０％）〕で精製し、白色固体物として５−（３−アセ
トキシベンゾイル）チオフェン−２−スルホンアミド２
８１ｍｇ（８６％）を得た：’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）θ　２．３０　（ｓ、　３Ｈ
）。

７．５０　（ｄ、　１８．　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６２
−７．８０　（複合マルチプレット、　４Ｈ）、　７．
７２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．０２　（ｓ
。

２Ｈ）。

実施例２２ Ｎ−（カルボニル−４−ベンゼン（テトラエチル−２−
プロパン−１，ｉ、３．３−テトラカルボキシレート）
−５−（３−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２−
スルホンアミド　２２　の　″乾燥酢酸エチル１５ｄ中
５−（３−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド（２４０ｍｇ、　０．７４ｍｍｏｌ）及び
テトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロネ
ートの酸クロリド（トルエン中塩化オキサリルとの反応
によりテトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジ
マロネートから製造されたばかり）（６６２■、０．９
１ｍ＋ｗｏｌ）の溶液にＮ−メチルモルホリン（１６１
μ２．１．５ｍｏ＋ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で１９時間攪拌し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（
８０■、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間後湾
液を減圧濃縮した。サンプルを低圧クロマトグラフィー
〔シリカゲル２３０〜４００メツシユ；酢酸エチル：ヘ
キサン勾配（５０％＝５０％〜１００％二〇％）〕で２
回精製し、ガラス質物質としてＮ−〔カルボニル−４−
ベンゼン（テトラエチル−２−プロパン−１，１，３，
３〜テトラカルボキシレート））−５−（３−アセトキ
シベンゾイル）チオフェン−２−スルホンアミド２８０
■（４２％）を得た： ’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ１ＣＮ）θ　０
．９３　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．１８
　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．１ｔｌｚ）、　２．１８　（
ｓ、　３Ｈ）。

２．２６　（ｓ、　ＩＨ）、　３．８３　（Ｑ、　４Ｈ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．９８−４．１７　（複合マ
ルチプレット、　７Ｈ）、　７．３０−７．７２　（複
合マルチプレット、　４Ｈ）、　７．３３　（ｄ、　２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

７．４５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　７．６
２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

７．９７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．３１（ｚ）。

実施例２３ Ｎ−（カルボニル−４−ベンゼン（テトラリチオ−２−
プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキシレート）
）−５−（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２
−スルホンアミド（２３）の無水エタノール１−中Ｎ−
（カルボニル−４−ベンゼン（テトラエチル−２−プロ
パン−１，１゜３．３−テトラカルホキシレー））　）
　−５−（３−アセトキシベンゾイル）チオフェン−２
−スルホンアミド（２１，０６■、０．０２８　ｍｓ＋
ｏｌ）の溶液に水１−しかる後無水水酸化リチウム（８
，６■、０．３６ｍａ＋ｏｌ）を加えた０反応混合物を
攪拌下６０°Ｃで２２時間加熱し、しかる後減圧濃縮し
た。残渣を水に溶解し、溶液をｌＮＨＣｌ２の添加でｐ
Ｈ８，５に調整した。溶液を中フリットで濾過し、容量
を水で４．０−に調整した。逆相ＨＰＬＣ（スペクトラ
フィジクス　システム、ウォーターズ・ボンダパックＣ
Ｉ８カラム、流速＝　Ｉ　Ｍｉ／ｌ１ｉｎ　、、ＨｚＯ
：Ｃ）Ｉ＝ＣＮ勾配（９８％：２％〜５０％：５０％）
〕では、純度が９２％（約２５４　ｎｍ）であることを
示した。

実施例２４ Ｎ−（Ｎ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌロ
イシル）−５−（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフェ
ン−２−スルホンアミド　２４　の　゛１酢酸エチル１
５ｄ中Ｎ−α−Ｂｏａ−ロイシン水和物０．７５ｇ　（
３ｍｍｏｌ）　、５−　（３−ヒドロキシベンゾイル）
チオフェン−２−スルホンアミド〔メルク、米国特許第
４，４８６，４４４号明細書（１９８４年１２月４日）
　３０．２８３ｇ　（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホ
リン０．３４ｒｎ１（３＋ｓｍｏｌ　）及び４ジメチル
アミノピリジン０．３７　ｇ　（３ｍｍｏｌ　）の磁気
攪拌混合物に１，３−ジクロロへキシルカルボジイミド
６２０■（３ｍｍｏｌ　）を加えた。混合物を室温で一
夜攪拌し、１Ｍクエン酸（水溶液）２５ｄで酸性化し、
濾過した。有機層を分離し、ＩＭクエン酸ＩＯ−で洗浄
し、しかる後濃縮乾固した。

残渣（Ｔ　Ｌ　Ｃで２スボント；メタノール（１０％）
：クロロホルム（９０％））ヲエタノール１０ｒｎ１に
溶解し、０．５Ｎ　Ｎａ０）１でｐＨ１０以上に塩基性
化した。室温で０．５時間後、混合物をＩＭクエ：／酸
で酸性化し、酢酸エチル１００ｄで抽出した。

有機層を水（２Ｘ５０ｄ）及び飽和ＮａＣＩ！で洗浄し
、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。

残渣を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜４
００メツシユ；酢酸エチル（５０％）：クロロホルム（
５０％）、シかる後メタノール（５χ）：酢酸エチル（
４５％）：クロロホルム（５０％）、最後にメタノール
（１０％）：酢酸エチル（４０％）：クロロホルム（５
０％）〕で精製し、白色泡状物としてＮ−（Ｎ−α−ｔ
ｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイシル）−５−
（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド０．５１　ｇを得た。生成物の’ＩＩ−ＮＭＲ
（Ｄ約５ｏ−ｄｈ）は所望の構造と一致した。

実施例２５ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−５−（３−ヒドロキシベンゾイ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド２５の ５．１２Ｎエタノール性Ｈ１２０１＋１１！中Ｎ−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ロイシル〕−５
−（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２スルホ
ンアミド１５０■の溶液を室温で５時間攪拌し、しかる
後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル２００ｄに懸濁し、
濾過した。結晶固体物を集め、０．５　ｍｍＨｇにおい
て１時間Ｐ２０．で乾燥した。

元素分析ＣＩＪｚｏＮｚＯｓＳｚ　（３９６，４９）と
しての計算値：Ｃ・５１．５０．１Ｉ＝５．０８．　Ｎ
・７．０６；　　実測値：　Ｃ＝５１．７３．　Ｈ＝５
．２９．　Ｎ＝６．７０゜ 実施例２６ Ｎ−（Ｎ−α−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラエ
チル−２−プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキ
シレート））−Ｌ−ロイシル〕−５＝（３−ヒドロキシ
ベンゾイル）チオフェン−２−スルホンアミド　２６）
の ５．１２Ｎエタノール性ＨＣｊ２２０Ｉｄ中Ｎ−（Ｌ−
ロイシル）−５−（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフ
ェン−２−スルホンアミド３００　ｍｇ　（０，５８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間保ち、しかる後濃縮乾
固した。酢酸エチル１０ｄ中残渣の攪拌懸濁液にＮ−メ
チルモルホリン０．２ｄ　（１，７ｍｍｏｌ）及びテト
ラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロネート
の酸クロリド（トルエン中塩化オキサリルとの反応によ
りテトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロ
ネートから製造されたばかり）　０．８７ｍｍｏｌを加
えた。ピリジン（５ｒＩＩｉ）を加え、混合物を室温で
３時間攪拌した。混合物を酢酸エチル１００ｄで希釈し
、０．１Ｎ　Ｈａｌｔ　（２ｘ５０ｄ）で洗浄した。有
機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固
した。低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜４
００メツシユ；２”×６＃　（約５ｘ１５ｃｍ）カラム
；酢酸エチル（５０％）：塩化メチレン（５０％）、シ
かる後メタノール（５％）：酢酸エチル（４５％）：塩
化メチレン（５０％）］により２種の生成物を得た。最
初に溶出した生成物はジアシル化化合物（３２０■）で
あった。溶出した第二の生成物はモノアシル化化合物（
２６０■）であって、これを０．０１ｍｍＨｇにおいて
２５゛Ｃで１２時間Ｐ２０．で乾燥させた： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｉ）θ　
０．８５　（ｂｒ　ｔ＋　６Ｈ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　０．９　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、　１．１６　（ｔ、　６８゜Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、　１．５８　（ｂｒマルチプレット、　３）１）、
　３．８５（ｑ、　４１１．　Ｊ・７．５Ｈｚ）、　４
．０８　（複合マルチプレット８Ｈ）、　４．３５　（
ｂｒマルチプレット、　ＬＩＤ、　７．０５−７．７５
（複合マルチプレット、　ｌ０Ｈ）、　８．０　（ｂｒ
　ｓ、　１１（）。

９．８　（ｓ、　１）１）；　　元素分析Ｃ３ｑＨａｈ
ＮｚＯ＋ａＳｚ　・０．５Ｈ２０（８３９，９４）とし
ての計算値：　Ｃ＝５５．７８．　Ｈ＝５．６４．　Ｎ
＝３．３４；　　実測値：　Ｃ＝５５．７６、８＝５．
８７．　Ｎ＝３．３５゜実施例２７ Ｎ−（Ｎ−α−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラリ
チオ−２−プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキ
シレート）］−り一ロイシル〕−５−（３−ヒドロキシ
ベンゾイル）チオフェン−２−スルホンアミ′　２７　
の エタノール１．Ｏｄ中Ｎ−（Ｎ−α−（カルボニル−４
−ベンゼン（テトラエチル−２−プロパン−１，１，３
，３−テトラカルボキシレート））−Ｌ−ロイシル）−
５−（３−ヒドロキシベンゾイル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド２０ｍｇ（０，０２４＋ｓｍｏｌ）の溶液
に水１６０戚及び無水水酸化リチウム８■（０，３４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌下で１２時間６０°Ｃ
に加温し、しかる後室温に冷却し、０．ＩＮ　ＨＣｆｆ
ｉでｐＨ８，０−８，５に中性化した。

溶液を濃縮乾固し、蒸留水２１１ｄｌに溶解し、濾過し
く水１．５戚で洗浄）、目盛遠心管中で３．５ｄまで希
釈した。逆相ＨＰＬＣ（スペクトラフィジクスシステム
、ウォーターズ・ボンダパラクツＣ１Ｂカラム、流速＝
　１　ｍ／ｗｉｎ　、　ｌｈＯ：ＣＨ３ＣＮ勾配（９８
％：２％〜５０％：５０％）〕では、溶液の純度が８８
．５％（約２５４　ｎｍ）であることを示した。

実施例２８ ジベンジル（４−シアノベンジリデン）マロネート　　
２８　　の ４−シアノベンズアルデヒド（２５，０ｇ、　　１９１
ｇａｏｌ）　、マロン酸ジベンジル（５８，０ｇ、　２
０４１１１１１０１）、ピペリジン（３，０ｄ、３０ｍ
ｍｏｌ）及びベンゼン（１５０ｄ）の混合物を、水を共
沸除去しながら激しい還流下で２２時間加熱した。反応
混合物を減圧濃縮して黄色油状物を得、これを酢酸エチ
ル（３００ｍ）に溶解し、ＩＮＨＣｊ２（ＩＸｌｏｏｒ
ｄ）、飽和ＮａＨＣＯｓ　（Ｉ　Ｘ　１００　ｄ　）及
び塩水（ＩＸｌｏｏｄ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。粗
生成物をジエチルエーテルから再結晶化して白色固体物
を得、これを減圧濾取し、風乾し、白色固体物としてジ
ベンジル（４−シアノベンジリデン）マロネート（４６
，５ｇ、収率６１％）を得た： ｍ、ｐ、　８０−８１°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈ２，ＣＤＣ１ｈ）θ：５．２８　（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝
７５Ｈｚ）、　７．２５−７．４５　（複合マルチプレ
ット、　１４Ｈ）、　７．７４　（ｓ、　ＩＨ）。

テトラベンジル（４−シアノベンジリデン）ジマロネー
ト　２９　の　６ 乾燥ジエチルエーテル２００−中水素化ナトリウム（１
３９ｍｍｏｌ、油中６０％分散物５．５６　ｇ、乾燥ヘ
キサンで２回洗浄）の機械的攪拌懸濁液に窒素下で乾燥
ジエチルエーテル１００ｄ中マロン酸ジベンジル（４３
，０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた
濃厚懸濁液を室温で３０分間攪拌し、しかる後乾燥ジエ
チルエーテル１．５２中ジベンジル（４−シアノベンジ
リデン）マロネート（４６，０ｇ、　　１１６ｍｍｏｌ
）の溶液を少しずつ加えた。

反応混合物を２５°Ｃで５日間攪拌し、しかる後ＩＮ　
ｏｃｌ（５００＃ｔｌり中に注いだ。有機相を集め、水
相を酢酸エチル（４Ｘ２００ｄ）で抽出した。

合わせた有機相を塩水（ＩＸ２００ｄ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油
状固体物を得た。粗生成物をジエチルエーテルから再結
晶化し、減圧濾取し、風乾し、微細白色固体物としてテ
トラベンジル（４−シアノベンジリデン）ジマロネート
（７０，７ｇ、収率９０％）を得た： ｍ、ｐ、　８４−８５．５°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（３０
０Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　ａ　：４．２１　（ｓ
、　３Ｈ）、　４．８６　（ｓ、　４）１）、　５．０
４　（ｄ、　４）１．　Ｊ＝５．９Ｈ２）、　７．０４
　（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　７．２０−７．
３２　（複合マルチプレット、　２０Ｈ）；元素分析Ｃ
ａｔＨｓｓＮＯｓ（６８１，７４）としての計算値：　
Ｃ＝７４．ＯＯ，Ｈ・５．１７．　Ｎ・２．０５；実測
値：Ｃ・７４．０２．　Ｈ・４．９７．　Ｎ・１．９８
゜テトラベンジル（４−アミノメチルベンジリデン）ジ
マロ　−　　３０　の 乾燥テトラヒドロフラン６０−中水素化ホウ素ナトリウ
ム（５，２５ｇ、　　１３９ｍｌ１ｌｏｌ）の撹拌懸濁
液に窒素下で乾燥テトラヒドロフラン２５成中トリフル
オロ酢酸（１０，７ｄ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を１０
分間かけて滴下した。攪拌された白色懸濁液に乾燥テト
ラヒドロフラン１２０ｍ１中テトラベンジル（４−シア
ノベニ／リリデン）ジマロネート（１８，９ｇ、２７．
７ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。２５°Ｃで
５時間攪拌後、反応液を水浴中で冷却し、水１００ｄの
慎重な添加によって反応停止させた。減圧濃縮後、残渣
を水（２００ｍ）に溶解し、溶液を塩化メチレン（３Ｘ
１００戚）で抽出し、合わせた有機相を水（３Ｘ５０ｄ
）及び塩水（１ｘ５０ｄ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、澄明油状物として粗ア
ミン（１８，２１ｇ　）を得た。

クロロホルム（２００ｄ）中相アミンの攪拌溶液にジー
ｔｅｒ　ｔ−プチルジカルボネート（２７，４ｇ　。

１２５　ｍ＋＋＋ｏｌ）を加えた。２５°Ｃで５日間後
、溶液を濃縮し、得られた残渣を低圧クロマトグラフィ
ー〔シリカゲル２３０〜４００メツシユ；１０×１６ｃ
ＩＩカラム：酢酸エチル（２０％）：ヘキサン（８０％
）〕で精製し、澄明油状物としてテトラベンジル−４（
Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノメ
チルベンジリデン〕ジマロネー）　（１０，３ｇ、収率
４７％）を得た：’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ　ｚ）θ　１．４７　（ｓ、　９１１）。

４．１１−４．２４　（マルチブレット、　５Ｈ）、　
４．６５　（ｂｒ　ｓ。

ｌ１ｌ）、　４．８４　（ｓ、　４Ｈ）、　５．０３　
（ｄ、　４１５　Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

６．９７　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、　７．０
４　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）。

７．１５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、　７．２
０−７．３０　（複合マルチプレット、　１７Ｈ）；元
素分析Ｃ＜Ｊ４ＪＯ＋ｏ　（７８５，８９）としての計
算値：Ｃ・７１．８３．１１・６．０３．　Ｎ＝１．７
８：　　実測値：　Ｃ−７２，２２，Ｈ・５．８６．　
Ｎ・１．７６゜ギ酸（９６％）３５ｄ中テトラベンジル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−アミノメチ
ルベンジリデン）ジマロネート（３，０３ｇ　、　３．
８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下２５℃で３．５日間撹拌
し、しかる後濃縮した。得られた油状物を飽和ＮａＨＣ
Ｏｔ　（２００ｄ）に溶解し、溶液をジエチルエーテル
（３×１５０ｄ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１
×１００ｒｎ１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮し、澄明油状物としてテトラベンジ
ル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロネート（２
，４５ｇ　）を得た： ’Ｉｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）θ　
４．２４　（マルチプレｙ　ト３ｔｌ）、　　４．５　
　（ｂｒ　ｓ、　　２１１）、４．８４　　（ｓ＋　　
４Ｈ）、　　５．０４（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
、　５．３０　（ｓ、　２Ｈ）、　７．０６−７．３０
（複合マルチプレット、　２０Ｈ）、　７．３７　（ｄ
、　４０．Ｊ・４．２Ｈｚ）。

３−０−ベンジル−エストラ−Ｌ　　３，５　（１０）
−トリエン−３，１７β−ジオール（３１）の製氷／水
浴中で０°Ｃに冷却された窒素下の乾燥ジメチルホルム
アミド１０ｄ中水素化ナトリウム（２３，２ｍｍｏｌ、
油中６０％分散物０．９２８　ｇ、乾燥へキサンで３回
洗浄）の攪拌懸濁液にエストラ−１゜３．５　（１０）
　−トリエン−３，１７β−ジオール（４，３０ｇ、１
５．８ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ加えた。

反応液を２５°Ｃに加温し、それを１時間攪拌した。

臭化ベンジル（２，７６ａｆ、２３　、２ｍｍｏ　１　
）の添加後、反応液を２５°Ｃで１８時間攪拌した。反
応混合物を高減圧下で濃縮し、残渣を１０％クエン酸（
１５０ｄ）に溶解し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｄ）で抽
出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ：＋　（Ｉ　
Ｘ１５０ｄ）及び塩水（ＩＸ５０ｄ）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄褐色
油状固体物を得た。固体物をジエチルエーテル：ヘキサ
ンで摩砕し、綿毛状白色固体物として３−０−ベンジル
−エストラ−１，３，５（１０）トリエン−３，１７β
−ジオール（１，８０ｇ　、収率７７％）を得た： ｅ＋、ｐ、　９７−１００°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨ２，ＣＤＣｊ！＋）θ：０．７８　（ｓ、　３Ｈ
）、　０．８８　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　１．
２−１．６（複合マルチブレット、　２Ｈ）、　１．６
５−１．７５　（マルチプレット、　ＩＨ）、　１．８
４−１．９７　（複合マルチブレット。

２１１）、　２．０５−２．２０　（複合マルチブレッ
ト、　２８）。

２．２８−２．３５　（マルチプレッＩ−，１８）、　
２．８２−２．８５（マルチプレット、　２Ｈ）、　３
．７３　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）：５．０３　
（ｓ、　２Ｈ）、　６．７２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ）、　６．７８（ｄｄ、　ｌｔｌ、　Ｊ＋＝８．
５Ｈｚ、　Ｊｚ□２．６Ｈｚ）、７．２０　（ｄ、　２
Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．３０−７．４５　（複
合マルチブレット、５Ｈ）；元素分析ｃｚｓ）！ｚ。０
□（３６２，５１３）としての計算値二Ｃ＝８２．８３
．　Ｈ＝８．３４．　Ｎ＝Ｏ，実測値：Ｃ・８２．６８
．　Ｈ＝８．５３．　Ｎ＝０゜ ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール−１７（Ｎ−（メチル−
４−フェニル（テトラベンジル−２−プロパン−１，１
，３，３−テトラカルボキシレート　　カルバメート　
　３２　の 氷／水浴中Ｏ′Ｃに冷却された乾燥ベンゼン７５−中３
−〇−ベンジル−エストラ−１，３，５（１，０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール（３，１８ｇ、８．７７
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をホスゲン（ガス）で１０分間処
理した。溶液にしっかりと栓を付し、２５°Ｃに加温し
て、それを６５時間攪拌した。溶液の濃縮により白色固
体物を得、これを高減圧下で乾燥した。乾燥ベンゼン２
ｓＲ１中固体物の攪拌溶液に窒素下で乾燥ベンゼン５０
戚中テトラベンジル（４−アミノメチルベンジリデンマ
ロネ−１・）アミン（４，４５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ　
）の溶液を加えた。３０分間後、ピリジン（０，７８ｍ
、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５°Ｃ
で４８時間攪拌後濃縮し、残渣を１０％クエン酸（３０
０ｄ）に溶解し、溶液を酢酸エチル（３Ｘ２００ｄ）で
抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸（３×１０
０ｄ）、飽和ＮａＨＣＯｉ　（３Ｘ　１００　ｄ　）及
び塩水（ＩＸｌｏｏｄ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、澄明油状物を得た。粗
生成物を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜
４００メツシユ；１０Ｘ１６ｃ層カラム；アセトニトリ
ル（２％）：塩化メチレン（９８％）〕で精製し、ガラ
ス質固体物として３−〇−ベンジルーエストラー１．３
．５　（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール−１
７−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラベンジル−
２＝プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキシレー
ト））カルバメー））　　（４，７８ｇ、収率６８χ）
を得た： ｍ、ｐ、　５７−６１°Ｃ：　’　Ｈ−ＮＭＲ（３００
Ｍ！ｌｚ、　ＣＤＣ１２３）θ：０．８１　（ｓ、　３
８）、　１．２５−１．７５　（複合マルチブレット５
８）、　１．７５−１．８１　（複合マルチブレット、
　１）１）。

１．８１−１．９６　（マルチプレット、　２Ｈ）、　
２．１５−２．３２（マルチプレット、　３Ｈ）、　２
．８４　（、マルチプレット。

２１１）、　４．２３　（マルチプレット５Ｈ）、　４
．６８　（ｔ。

１！Ｉ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．７６　（マルチプレッ
トＩＨ）、　４．８５（ｓ、　５１１）、　５．０３　
（ｓ、　４Ｈ）、　５．０５　（ｓ、　２Ｈ）、　６．
７１（ｄ、　１１１．　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７７　
（ｄｄ、　１１．　Ｊ＋＝９．０Ｈｚ。

Ｊｚ□２．５＋Ｉｚ）、６．９９　（ｄ、　２ｔＬ　Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．０５　（ｄｄ。

４Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ、　Ｊｚ□１．６Ｈｚ）１７．
１６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．２０−
７．４５　（複合マルチブレット、　２２１＋）。

元素分析Ｃ＆５Ｈ６ｔＮＯｚ　（１０７４，２８２）と
しての計算値：Ｃ＝７６．０３．　Ｈ・６．２９．　Ｎ
・１．３０；　　実測値：Ｃ・７６．１９．　Ｈ＝６．
０８．　Ｎ＝１．２８゜ エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３゜１７β
−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４フエニル（テト
ラナトリウム−２−プロパン＝１゜１．３．３−テトラ
カルボキシレート））カルバメート　　３３　の ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエンー３．１７β−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル
−４−フェニル（テトラベンジル−２プロパン−１，１
，３，３−テトラカルボキシレート））カルバメート）
　　（４，６８ｇ、　４．３６ｗｍｏｌ）、１０％パラ
ジウム／炭素触媒（０，８１９ｇ　）　、炭酸水素ナト
リウム（１，５３ｇ、１８．２ａｕｗｏｌ）　、水（４
〇−）及びジオキサン（４０ｒＩｄｌ）の混合物をパー
ル装置中１１ｇ　（５０ｐｓｔ　、約３　、５　ｋｇ　
／　ｄ　）下で４６時間振盪し、しかる後濾過した。濾
液を１０−に濃縮し、ジオキサンで希釈して白色固体物
を得、これを集め、高減圧下で乾燥し、三水和物として
エストラ−１，３，５（ｔｏ）−トリエン−３゜１７β
−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テ
トラナトリウム−２−プロパン−１，１，３，３−テト
ラカルボキシレート））カルバメート）　　（２，８３
ｇ、収率９１％）を得た：ｍ、ｐ、＞３００″Ｃ（約２
３０°Ｃで不明確化）；’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
　ＤｚＯ）θ：　０．８９　（ｓ、　３８）、　１．３
−１．６（複合マルチプレット５Ｈ）、　１ｂ−２，０
（複合マルチプレット５Ｈ）、　２．１−２．４　（複
合マルチプレット、　　４８）、　　２．８８　　（ｄ
、　　２Ｈ，Ｊ＝３．５１１ｚ）、　　３．８９　　（
ｓ。

５Ｈ）、　　４．０６　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ）、　　４．３８　　（ｄ、　　２８．　　Ｊ＝６
．５Ｈｚ）、　　４．６６　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　
６．７６　　（ｓ、　　ＬＨ）、　　６．８０　　（ｄ
。

ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　　７．３０　　（ｄ、　　
３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　　７．４１（Ｓ、　２１１
）、　　元素分析Ｃ３Ｊ３３ＮＮａ４０＋＋　’　３８
２０（７６５，６３１）としての計算値：Ｃ・５１．７
７、　Ｈ・５．１３．　Ｎ。１．８３；　　実測値：　
Ｃ＝５１．６４．１１＝５．４３．　Ｎ・１．６８；　
ＭＳ（ＦＡＲ）　ｍ／ｅ　１０７３　（Ｍ−１）、　９
８２．８９２．７８９．６８４゜実施例２９ エストラ−６，７−ジジユーテリオー１．３．５（１０
）−３，１７β−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４
−フェニル（テトラナトリウム−２−プロパン−１，１
，３，３−テトラカルホキシレー　　　カルバメート　
の ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）。

６−テトラエン−３−ヒドロキシ−１フーオン３４の ９５％エタノール（９０ｄ）中エストラ−１゜３．５　
（１０）、６−テトラエン−３−ヒドロキシ−１フーオ
ン（１，００ｇ、３．７３ｍ５＋ｏｌ）　、塩化ベンジ
ル（１，５ａｆ、　　１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（２，４ｇ、１７．４１１１０１０１　）の攪拌混合物
を窒素下で５時間加熱還流し、水で希釈し、氷／水浴中
で冷却し、白色沈殿物を得た。固体物を減圧濾取し、風
乾し、アセトン：石油エーテルから再結晶化し、白色固
体物として３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（
１０）、６−テトラエン−３−ヒドロキシ−１フーオン
（１，３２ｇ、収率９９％）を得た： ｍ、ｐ、　１５２−１５３℃；　’Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２　＊）θ：０．８８　（ｓ、　３
８）、　１．３８−１．５８　（マルチプレット。

２Ｈ）、　１．６３−１．８３　（複合マルチプレット
、　２８）。

１．９４−２．０２　（マルチプレッｌ”＋　ＩＨ）、
　２．１０−２．６２（複合マルチプレット、　６Ｈ）
、　５．０５　（ｓ、　２Ｈ）。

６．０７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．５１
　（ｄｄ、　ＬＨ，ＪＩＦ９．５１１ｚ、　Ｊｚ＝２．
６Ｈｚ）、　６．７５　（ｄ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝２．７
Ｈｚ）、　６．８０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＋□８．４Ｈｚ
、　Ｊｔ＝２．７Ｈｚ）、　７．１６　（ｄ、１８゜Ｊ
＝８．３／Ｈｚ）、　７．２８−７．４５　（複合マル
チプレット。

５Ｈ）；　　元素分析ＣｔｓＨｚｈＯｚ　（３５８，４
８）としての計算ｔｃ・８３．７６、１ｔ＝７．３１．
　Ｎ＝Ｏ；　　実測値：Ｃ・８３．９２゜Ｈ・７．３９
．　Ｎ＝０．０゜ ３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）。

６−テトラエン−３−ヒドロキシ−１７−ジオール　　
３５　　の　　６ 乾燥メタノール（２５０ｄ）中３−０−ベンジル−エス
トラ−１，３，５（１０）、６−テトラエン−３−ヒド
ロキシ−１フーオン（１，０６ｇ　。

２．９６ｍｍｏｌ　）の攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，７６ｇ、２０．１ａ＋ｍｏｌ）を少しずつ加
えた。４０°Ｃで４５分間加熱後、反応を氷酢酸（２０
ｄ）の添加により停止させ、水（３００ｄ）中に注ぎ、
白色沈殿物を得た。固体物を減圧濾取し、風乾し、アセ
トン：石油エーテルから再結晶化し、白色固体物として
３−〇−ベンジルーエストラー１．３゜５　（１０）、
６−テトラエン−３，１フβ−ジオール（１，０ｇ、収
率９４％）を得た：ｍ、ｐ、　９６−９９°Ｃ；　’Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１：ｌ）θ：０．７
８　（ｓ、　３１１）、　１．２６　（ｍｕｌｔ、　Ｉ
Ｈ）、　１．４０　　（ｄ、　２１１゜Ｊ＝５．７Ｈｚ
）、　１．３７−１．５８　（複合マルチプレット２Ｈ
）、　２．１５　（ｓ、　４Ｈ）、　２．３４　（ｍ、
　ＩＨ）、　３．７６　（ｑ。

ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　５．０６　（ｓ、　２Ｈ）
、　５．９７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．６）１ｚ）、６
．４４　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＋＝９．５Ｈｚ、　　
、ｈＪ、６）１ｚ）。

６．７３　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．
８０　　（ｄｄ、ＩＩＩ、　　Ｊ＋＝８．２Ｈ２，Ｊ２
＝２．７Ｈ２）、　　７．１６　　（ｄ、　　Ｉｆｔ、
　　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　　７．２８−７．４５　（複
合マルチプレッｌ−，５Ｈ）。

３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５（１０）。

６−テトラエン−３，１フβ−ジオール−１７−（Ｎ−
（メチル−４−フェニル（テトラベンジル２−プロパン
−１，１，３，３−テトラカルボキシレート　　カルバ
メート　　（３６の　゛６氷／水浴中Ｏ″Ｃに冷却され
た乾燥ベンゼン５０成中３−〇−ベンジルーエストラー
１．３．５（１０）、６−テトラエン−３，１フβ−ジ
オール（１，０ｇ、　２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を
ホスゲン（ガス）で１０分間処理した。溶液にしっかり
と栓を付し、２５°Ｃに加温し、それを４２時間攪拌し
た。溶液の濃縮により白色固体物を得、高減圧下で乾燥
した。乾燥ベンゼン１０−２固体物の攪拌溶液に乾燥ベ
ンゼン１０ｄ中テトラベンジル（４−アミノメチルベン
ジリデン）ジマロネート（２，４５ｇ、３．９８ｍｗｏ
ｌ　）の溶液を加えた。１５分間後、ピリジン（０，３
１４ｔｔｄｌ、３．９８ｍｍｏｌ　）を加えた。

２５°Ｃで１８時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣
を１０％クエン酸（３００ｍ）に溶解し、溶液を酢酸エ
チル（３Ｘ２００ｄ）で抽出した。合わせた有機相を１
０％クエン酸（３Ｘ１００＋＋１）、飽和ＮａＨＣＯ：
ｉ　（３Ｘ　１００　ｒａｉｌ　）及び塩水（１×１０
０ｍ１）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して、澄明油状物３．６７　ｇを得た。粗生
成物を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜４
００メツシユ；１０Ｘ１６ＣＩｌカラム；アセトニトリ
ル（２％）：塩化メチレン（９８χ）ｌで精製し、白色
泡状物として３−０−ベンジル−エストラ−１，３，５
（１０）、６−テトラエン３．１７β−ジオール−１７
−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラベンジル−２
−プロパン１．１，３．３−テトラカルボキシレート）
）カルバメート）　　（１，７８ｇ、収率６０％）を得
た＝ｍ、ｐ、　５３−５６°Ｃ；　’Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）θ：０．８２　（ｓ、　３
８）、　１．３５−１．７５　（複合マルチプレット６
Ｈ）、　１．８３−１．９７　（複合マルチプレット２
）１）。

２．１０−２．４２　（複合マルチプレット、　４Ｈ）
、　４．２３（ｍ、　　５Ｈ）、　　４．７１　　（ｔ
　　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　　４．７７　　（ｍｕ
ｌｔ。

ＩＨ）、　　４．８５　　（ｓ、　　５Ｈ）、　　５．
０３　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　５．０５　　（ｓ。

４１１）、５．９８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ）、６．４５　　（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｊ＋＝９．５Ｈ
ｚ、　　Ｊ２＝２．５Ｈ２）、　　６．７３　　（ｄ、
　　１Ｂ、　　Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

６．８０　　（ｄｄｌＩＨＩＪ＋＝８．４Ｈｚ、　　Ｊ
ｚ＝２．３Ｈｚ）、　　７．００　　（ｄ。

２１Ｌ　　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　　７．０５　　（ｄｄ
、　　４Ｈ，、Ｌ＝７．３）１ｚ、　　Ｊｔ＝１．７Ｈ
ｚ）、　７．１６　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．０１（ｚ）
、　７．０４−７．４４　（複合マルチプレット、　２
２Ｈ）；元素分析ＣＡ１１Ｈ６５ＮＯＩ　＋（１０７２
，２６６）としての計算値：　Ｃ＝７６．１７．　Ｈ・
６．１１．　Ｎ＝１．３１；　　実測値：　Ｃ＝７６．
２２．１Ｉ＝６．１６．　Ｎ＝１．２９゜３−０−ベン
ジル−エストラ−６，７−ジジユテリオー１．３．５　
（１０）−トリエン−３゜１７β−ジオール−１７−（
Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラナトリウム−２−
プロパン−１，１，３，３−テトラカルボキシレート）
）カルバメー　　　３７　の ジオキサン（０，５ｄ）中３−０−ベンジル−エストラ
−１，３，５（１０）、６−テトラエンー３．１７β−
ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テト
ラベンジル−２−プロパン１．１，３．３−テトラカル
ボキシレート））カルバメート（２０，５■、０．０１
９ｎ＋ｎ＋ｏｌ　）及び５％白金／炭素触媒（９■）の
混合物を重水素下（大気圧で）３０分間攪拌した。反応
液に１０％パラジウム／炭素触媒（１６ｍｇ）、０．５
Ｎ　ＮａＨＣＯ：＋　　水（０，１５３ｄ）及び水（１
戚）を加えた。水素工大気圧下で１５時間攪拌後、混合
物をガラス繊維パッドで濾過し、濾液を濃縮し、白色ガ
ラス質物質として３−０−ベンジル−エストラ−６，７
−ジジユーテリオー１．３．５　（１０）−ｔ−リエン
ー３．１７β−ジオール−１７−（Ｎ−（メチル−４−
フェニル（テトラナトリウム−２−プロパン１．１，３
．３−テトラカルボキシレート））カルバメート〕　（
１０■、収率７３％）を得た二ｍ、ｐ、＞３００°Ｃ（
約２３０°Ｃで不明確化）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、　ＤｚＯ）θ：　０．９４　（ｓ、　３１１）、　１
．３５１．６４　（複合マルチプレット、　５８）、　
１．６４−１．９４　（複合マルチプレット、　３Ｈ）
、　１．９４−２．０７　（複合マルチプレット、　２
Ｈ）、　２．２１−２．３０　（複合マルチプレット。

２Ｈ）、　２．３６−２．４７　（複合マルチプレット
１）１）。

２．１１　（ｄ、　１８．　Ｊ＝３．４Ｈｚ）、　３．
７８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．７ｔｌｚ）。

３．９８　　（ｄ、　　１１１．　　Ｊ＝８．５Ｈｚ）
、　　４．３９　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　４．７０（
ｔ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　６．７９　（ｄ
、　ＬＨ，Ｊ＝２．１１１ｚ）。

６．８４　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＋４．４Ｈｚ、　　
Ｊｚ＝２．４１１ｚ）、７．２８　　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　　７．３９　　（ｄ、　　
ＩＨ，Ｊ＝８．５）１ｚ）、　　７．４９（ｄ、　　２
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　　ＭＳ　　（ＦＡＢ）　　ｍ
／ｅ　　１０７５　　（Ｍ−１）。

９８４．８９４，６８４，５９４゜ 実施例３０ エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７β
−ジオール−３−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テト
ラベンジル−２−プロパン−１，１゜３．３−テトラカ
ルボキシレート））カルバメート３８の 氷／水浴中窒素下で０°Ｃに冷却された乾燥テトラヒド
ロフラン４０Ｍ１中エストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３，１７β−ジオール（１，３８ｄ、５．１ｍ
ｎ＋ｏｌ）の攪拌溶液に、反応温度が１°Ｃ以下に保た
れるように、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（３
，５ｄ、１．６Ｍ、５．６ｍｍｏｌ　）を滴下した。６
０分間後、微細白色懸濁液を、反応温度が一１５°Ｃ以
下に保たれるように氷／メタノール浴中窒素下で冷却さ
れた乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌ１中４−ニトロフ
ェニルクロロホルメ）　（１，１３ｇ、５．６ｍｍｏｌ
　）の攪拌溶液に滴下した。

＝１５°Ｃで３０分間後、乾燥テトラヒドロフラン１０
０−中テトラベンジル（４−アミノメチルベンジリデン
）ジマロネート（３，５２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ　）及
びジイソプロピルエチルアミン（１，７７ｄ、１０．２
ＩＩＩＩｏＩ）の溶液を温度が一１０’Ｃ以下に保たれ
るように淡緑色反応混合物に滴下した。反応混合物を一
２°Ｃで６０分間攪拌し、２５°Ｃに加温し、しかる後
減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ：＋　（１０
０ｄ）に溶解し、ジエチルエーテル（３Ｘ１５０ｄ）で
抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸（３Ｘ１０
０ｄ）、飽和ＮａＨＣＯ：＋　（５Ｘ　２０　ｄ　）及
び塩水（ｘｘｌｏｏｄ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状固体物を得た。粗
生成物を低圧クロマトグラフィー〔シリカゲル２３０〜
４００メツシユ；　８Ｘ１６ｃｍカラム；アセトニトリ
ル（５％）：塩化メチレン（９５％）〕で精製し、澄明
ガラス賞物質としてエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−３゜１７β−ジオール−３−（Ｎ−（メチル−
４−フェニル（テトラベンジル−２−プロパン−１，１
゜３．３−テトラカルボキシレート））カルバメート）
　　（２，３７ｇ、収率４８％）を得た：ｍ、ｐ、　　
５７−６１°Ｃ；　　’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　
　ＣＤＣ，ｆ！　ｉ）　θ：０．７７　（ｓ、　３Ｈ）
、　１．１８−１．５４　（複合マルチプレット。

６Ｈ）、　１．６５−１．７２　（マルチプレットＩＨ
）、　１．８５１．９７　（複合マルチプレット、　２
Ｈ）、　２．０９−２．８５　（複合マルチプレット、
　３）１）、　２．８４　（ｄ、　２８．　Ｊ＝３．４
Ｈｚ）。

３．７２　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＋□５．６Ｈｚ、　Ｊｇ
＝２．１Ｈｚ）、　４．２４　（ｓ。

：ｌＩ）、　４．３２　（ｄ、　Ｓｌｌ、　Ｊ＝５．９
Ｈｚ）、　４．８５　（ｓ、　４）１）。

５．０４　（ｄ、　４Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　５．０
６　（マルチプレット。

ＬＨ）、　６．８６　（ｓ、　１８）、　６．８９　（
ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈ２）。

７．０１−７．０７　（、マルチブレラｈ、　６１１）
、　７．１７−７．３１（マルチプレット、　１９Ｈ）
：元素分析Ｃ６１Ｈ５９ＮＯ１１（９８２，１４）とし
ての計算値：Ｃ・７４．６０．　Ｈ＝６．０６．　Ｎ・
１．４３；実測値：　Ｃ＝７４．３２．　Ｈ＝６．３２
．　Ｎ−１，４５゜エストラ−１，３，５（１０）〜ト
リエンー３゜１７β−ジオール−３−（Ｎ−（メチル−
４−フェニル（テトラナトリウム−２−プロパン−１゜
１．３．３−テトラカルボキシレート））カルバメート
　　３９　の エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３゜１７β
−ジオール−３−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テト
ラベンジル−２−プロパン−１，１゜３．３−テトラカ
ルボキシレート））カルバメート）　　（５，８３ｍｇ
、０．５９３ｍｎ＋ｏｌ　）、１０％パラジウム／炭素
触媒（１３５ｍｇ）、炭酸水素す）　ＩＪウム（２０４
ｍｇ、２．４３ｍｏ＋ｏｌ）　、水（ｌｏｄ）及びジオ
キサン（１０ｄ）の混合物をパール装置中Ｈｚ　（５０
ｐｓｉ、　　約３．５ｋｇ／ｃｄ）下で１７時間振盪し
、しかる後濾過した。濾液を２−に濃縮し、ジオキサン
で希釈して白色固体物を得、これを集め、高減圧下で乾
燥後、三水和物／ジオキサン溶媒和物としてエストラ−
１，３，５（１０）−１−リエンー３゜１７β−ジオー
ル−３−（Ｎ−（メチル−４−フェニル（テトラナトリ
ウム−２−プロパン−１゜１．３．３−テトラカルボキ
シレート））カルバメート）（２４２ｊ１ｇ、収率５０
％）を得た：ｍ、ｐ、＞３００’Ｃ（約２３０　”Ｃで
不明確化）；’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤｚＯ）
θ：　　０．７６　（ｓ、　３Ｈ）、　１．２３１．５
０　（複合マルチプレッｌ−，６Ｈ）、　１．６５−１
．８０　（マルチブレット、　ｌ１ｌ）、　１．９１　
（ｄ、　２１１．　Ｊ＝ＩＬＨｚ）。

２．０５−２．１２　（マルチブレット、　ＩＨ）、　
２．２０−２．３０（マルチプレｙ　ｈ、　ＬＨ）、　
２．３３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ）。

２．８５　（ｂｒ　ｓ、　２）１）、　３．６７　（ｄ
、　２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　３．７６（ｓ、　４Ｈ
）、　３．８６　（ｄ、　Ｉｔ（、Ｊ＝７．１１１ｚ）
、　４．３４　（ｓ、　２Ｈ）。

６．９２　（ｓ、　ＬＨ）、　６．９４　（ｄ、　ｉｌ
ｌ、　Ｊ＝１０）１ｚ）、　７．２１　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．３８　（ｄ、　２Ｈ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．４０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝ｌＯ
Ｈｚ）；　　元素分析ＣｚｘＨ３ｓＮＮａ４０１１　・
３Ｈ２０・１／２Ｃ，ＩＩａＯ□（８０９，６８）とし
ての計算値：Ｃ・５１．９２．　Ｈ・５．３５．　Ｎ・
１．７３；　　実測値：Ｃ・５１．９２．　Ｈ・５．７
２．　Ｎ＝１．７２゜ 手続有音ｊ正−潜 （１）別紙の通り 明細書１通を提出致します。

平成１年８月１５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｘは（１）水素、 （２）炭素原子１〜６を有するアルキル、 （３）−（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｒ＾２）＿２Ｍ〔上記式中
   、ｎは０〜６である； Ｍはａ）ハロゲン； ｂ）−ＮＲ＾１Ｒ＾１； ｃ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＾１； ｄ）−ＮＯ＿２； ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１； ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１； ｇ）−ＣＮである （各Ｒ＾１は各々独立してＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６直鎖もし
   くは分岐鎖アルキル、 （ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ（ｍは１〜３である）、ベンジル
   もしくは置換ベンジル（置換基はＣ＿１ −Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、ＣＮ又はＣＦ＿３である
   ）、フェニルもしくは置換フェニ ル（置換基はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、ＣＮ
   又はＣＦ＿３である）である〕 である； Ｒ＾２は非存在であるか、又はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６直鎖
   もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキ
   ル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ（ｍは１〜３である）である
   ； Ｒ＾３はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６直鎖もしくは分岐鎖アルキ
   ル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ（ｍは１〜３である）である
   ； ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ベンジル又は薬学上
   許容される塩である； ｐは１又は２である〕。 ２、テトラエチル（４−シアノベンジリデン）ジマロネ
   ート； テトラエチル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマロ
   ネート； テトラエチル−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベン
   ジリデン）ジマロネート； テトラエチル−Ｎ−４−ヨードベンゾイル （４−アミノメチルベンジリデン）ジマロ ネート； テトラリチウム−Ｎ−ベンゾイル（４−アミノメチルベ
   ンジリデン）ジマロネート； テトラリチウム−Ｎ−４−ヨードベンゾイル（４−アミ
   ノメチルベンジリデン）ジマロ ネート； １，３−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１，１，
   ３，３−テトラカルボキシレー ト）〕−５−ニトロベンゼン； ３，５−ビス〔テトラエチル（２−プロパン−１，１，
   ３，３−テトラカルボキシレー ト）〕アニリン； テトラエチル（４−ニトロベンジリデン）ジマロネート
   ； テトラエチル（４−アミノベンジリデン）ジマロネート
   ； テトラエチル（４−ベンジルオキシカルボニル）ベンジ
   リデンジマロネート； テトラエチル（４−カルボキシベンジリデン）ジマロネ
   ート； テトラベンジル（４−シアノベンジリデン）ジマロネー
   ト； テトラベンジル（４−アミノメチルベンジリデン）ジマ
   ロネート； である、請求項１記載の化合物。 ３、下記式の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｘ′は−（ＣＨ＿２）＿ｎ（Ｒ＾５）＿２Ｍ（上記式中
   、ｎは０〜６である； Ｍはａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＾７； ｂ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾７； ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼である） である； ＲはＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ベンジル又は薬学上
   許容される塩である； ｐは１又は２である； ｑは０〜３である； Ｒ＾４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６直鎖もしくは分岐鎖アルキ
   ル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ（ｍは１〜３である）である
   ； Ｒ＾５は非存在であるか、又はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６直鎖
   もしくは分岐鎖アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキ
   ル、（ＣＨ＿２）＿ｍＯＨ（ｍは１〜３である）である
   ； Ｒ＾６は天然アミノ酸側鎖である；及び Ｒ＾７は脱プロトン化骨再吸収阻害又は骨形成促進剤で
   ある〕。 ４、Ｘ′はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルアミノである；Ｒは
   ＨＮＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、ベンジル又は薬学上許容
   される塩である； Ｒ＾７は炭酸アンヒドラーゼ阻害剤又はエストロゲン化
   合物である； 請求項３記載の化合物。 ５、Ｎ−〔メチル−４−フェニル（テトラエチル−１，
   １，３，３−プロパンテトラカル ボキシレート）−Ｏ−メチル−４−フェニ ル−スルホニル（５−チオフェン−２−ス ルホンアミド）〕カルバメート； Ｎ−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラエチル−２−
   プロパン−１，１，３，３−テ トラカルボキシレート〕−５−（３−アセ トキシベンゾイル）チオフェン−２−スル ホンアミド； Ｎ−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラリチオ−２−
   プロパン−１，１，３，３−テ トラカルボキシレート〕−５−（３−ヒド ロキシベンゾイル）チオフェン−２−スル ホンアミド； Ｎ−〔Ｎ−α−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラエ
   チル−２−プロパン−１，１， ３，３−テトラカルボキシレート）〕−Ｌ −ロイシル−５−（３−ヒドロキシベンゾ イル）チオフェン−２−スルホンアミド； Ｎ−〔Ｎ−α−〔カルボニル−４−ベンゼン（テトラリ
   チオ−２−プロパン−１，１， ３，３−テトラカルボキシレート）〕−Ｌ −ロイシル〕−５−（３−ヒドロキシベン ゾイル）チオフェン−２−スルホンアミド；エストラ−
   １，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
   −１７−〔Ｎ−（メ チル−４−フェニル（テトラナトリウム− ２−プロパン−１，１，３，３−テトラカ ルボキシレート））カルバメート〕； エストラ−６，７−ジジュ−テリオ−１，３，５（１０
   ）−トリエン−３，１７β−ジオ ール−１７−〔Ｎ−（メチル−４−フェニ ル（テトラナトリウム−２−プロパン−１，１，３，３
   −テトラカルボキシレート）） カルバメート〕； エストラ−１，３，０）−トリエン− ３，１７β−ジオール−３−〔Ｎ−（メチ ル−４−フェニル（テトラナトリウム−２ −プロパン−１，１，３，３−テトラカル ボキシレート））カルバメート〕； である、請求項３記載の化合物。 ６、請求項１記載の化合物及び薬学上許容される担体を
   含有する医薬組成物。 ７、請求項３記載の化合物及び薬学上許容される担体を
   含有する医薬組成物。 ８、有効量の請求項１記載の化合物を投与することから
   なる骨疾患治療方法。 ９、有効量の請求項３記載の化合物を投与することから
   なる骨疾患治療方法。