JP2007504128A5

JP2007504128A5 -

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Publication number: JP2007504128A5
Application number: JP2006524603A
Authority: JP
Filing date: 2004-08-25
Publication date: 2007-09-06

Description

これらの状態の例は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、および虚血性再灌流傷害である。本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝硬変を含む肝臓疾患(これらに制限されない)、全身性エリテマトーデス、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むリンパ球由来炎症性疾患(これらに制限されない)；自己免疫疾患、骨髄；関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、および痛風)；胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎、および胃炎)；皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)；腫瘍転移もしくは浸潤；細胞外マトリックスの非制御破壊に関連する疾患、例えば骨関節炎；骨吸収疾患(例えば骨粗鬆症およびパジェット病)；異常血管新生に関連する疾患；糖尿病、歯周病(例えば歯肉炎)、角膜の潰瘍形成、皮膚の潰瘍形成、手術後状態(例えば結腸吻合)、および皮膚創傷治癒に関連するコラーゲン・リモデリング増加；中枢および末梢神経系の脱髄性疾患(例えば多発性硬化症)；加齢関連疾患、例えば認知症、心血管由来の炎症性疾患；肉芽腫性疾患；腎炎および多発性動脈炎を含む腎疾患(これらに制限されない)；癌；肺高血圧、摂取した毒物、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行を引き起こすおよび／または広げる内因性および／または外因性生物学的刺激薬の調節に；ヒトの臓器を含む臓器移植(これに制限されない)における臓器拒絶反応の影響を最小にするために；およびプロテイナーゼ阻害物質の補充療法のために有用であり得る。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＯ_２Ｒ^７またはＣＯＮＲ^８Ｒ^９を表し；
Ｒ^３は、ＨまたはＦを表し；
Ｇ^１は、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表し；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ_１−６アルコキシ、ＮＯ_２、ＮＲ^１４Ｒ^１５、Ｃ_１−３アルキル(１個以上のＦ原子によって置換されている)、またはＣ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)を表し；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、ＨまたはＣ_１−３アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらに１個以上のＦ原子によって置換されており；
ｎは整数１、２または３を表し、そしてｎが２または３を表すとき、それぞれのＲ^５は独立して選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表し、該アルキルは所望によりさらにＯＨもしくはＣ_１−６アルコキシによって置換されているか、または
Ｒ^４およびＬは、結合して一体となり、その結果、−ＮＲ^４Ｌは、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^１６から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；
Ｌは、結合、Ｏ、ＮＲ^２９、またはＣ_１−６アルキルを表し、該アルキルは、所望により、Ｏ、ＳおよびＮＲ^１６から選択される１個のヘテロ原子を含み、かつ該アルキルは、所望によりさらにＯＨまたはＯＭｅによって置換されており；
Ｇ^２は、
i) フェニルまたはフェノキシ、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から選択される単環式環系を表すか、または
Ｇ^２は、二環式環系を表し、２つの環はそれぞれ、
i) フェニル、
ii) Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環、
iii) Ｃ_３−６飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または
iv) Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^１７から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、かつ所望によりさらに１個のカルボニル基を含むＣ_４−７飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、
から独立して選択され、
かつ２つの環は、互いに縮合しているか、または直接結合しているか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)_ｑもしくはＣＨ_２から選択されるリンカー基によって隔てられており、
該単環式もしくは二環式環系は、所望により、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＮＯ_２、ＯＳＯ_２Ｒ^３８、ＣＯ_２Ｒ^２０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^２１Ｒ^２２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、ＮＲ^３１Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ_２、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、Ｃ_１−３アルコキシ(１個以上のＦ原子によって置換されている)、およびＣ_１−３アルキル(ＳＯ_２Ｒ^３９によってまたは１個以上のＦ原子によって置換されている)から独立して選択される１個から３個の置換基によってさらに置換されており；
または
Ｌが結合を表さないとき、Ｇ^２はまたＨを表してもよく；
ｐ、ｑ、ｓおよびｔは、独立して、整数０、１または２を表し；
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表すか、または
基：ＮＲ^８Ｒ^９が、一体となって、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ^２８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含む５員から７員のアザ環式環を表し；
Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)_ｔＲ^３２またはＳＯ_２ＮＲ^３３Ｒ^３４を表し、該アルキルは、所望により、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣＯＮＲ^４１Ｒ^４２によってさらに置換されており；
Ｒ^２５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し、該アルキルは、所望により、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^３５Ｒ^３６、ＣＯ_２Ｒ^３７、ＯＣＯＲ^４０、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_４−７飽和複素環式環(Ｏ、Ｓ(Ｏ)_ｐおよびＮＲ^４３から独立して選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む)、およびフェニル、または５員もしくは６員のヘテロ芳香環(Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個から３個のヘテロ原子を含む)から独立して選択されている１個以上の置換基によってさらに置換されており、該芳香環は、所望により、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＮＲ^４４Ｒ^４５、ＣＯ_２Ｒ^４６、Ｓ(Ｏ)_ｓＲ^２５またはＮＨＣＯＣＨ_３から独立して選択される１個以上の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ^７、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３１、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５およびＲ^４６は、独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルを表す]の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
Ｇ^１がフェニルを表す、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^４がＨを表す、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
Ｒ^５が、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＮまたはＣＦ_３を表す、請求項１から３の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
医薬として使用するための請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
所望により薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と混合した、請求項１から４の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患もしくは状態に罹患しているもしくはかかりやすいヒトに、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む方法。
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
炎症性疾患もしくは状態を処置するもしくは予防する医薬の製造における、請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
請求項１から４の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物およびその光学異性体、ラセミ体および互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法であって、式(II)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｇ^１およびｎは請求項１で定義した通りであり；そして
Ｌ^１は脱離基を表す]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｒ^４、Ｇ^２およびＬは、請求項１で定義した通りである]のアミンまたはその塩と反応させ、
そして所望によりもしくは必要ならば、
得られた式(Ｉ)の化合物もしくはその別の塩を、その薬学的に許容される塩に変換すること；または
１つの式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の他の化合物に変換すること；
そして望ましいならば
得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること；
を含む方法。