CN105726538A - 一种抗肺纤维化的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种抗肺纤维化的药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗肺纤维化的药物组合物及应用，该药物组合物由活性成分和附加剂制备而成，其中所述的活性成分包括6羟基7[4(2氧代2二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]3,4二氢1H喹啉2酮。本发明具有显著的抑制特发性肺纤维化的作用，能够有效地预防与治疗特发性肺纤维化。

Description

一种抗肺纤维化的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种化合物的治疗活性，尤其涉及一种抗肺纤维化的药物组合物及其应用。
背景技术
慢性肺纤维化疾病是目前导致全世界致死性肺脏疾病中的主要肺疾病之一。肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白聚糖构成，胶原蛋白是肺组织中的主要的细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)蛋白，肺脏中的胶原蛋白与其他类型ECM成分构成三维网状结构，成为肺组织结构的主要骨架，这些蛋白成分保持肺组织结构的完整性。并对维持肺上皮及内皮细胞分化状态起着十分重要的作用。当肺纤维母细胞受到化学性(例如博来霉素、变态源)或物理性(例如粉尘、放射线)伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化。特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)的基本过程是：肺脏早期损伤之后有肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺间质内有大量单核细胞、淋巴细胞、浆细胞、肺泡巨噬细胞等炎症免疫细胞浸润，多种细胞因子分泌，此时肺泡结构尚完整，随着炎症免疫反应的进展，促纤维化因子生成增多或抗纤维化因子产生相对不足，炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，导致肺纤维化过程的ECM代谢异常，产生大量的ECM蛋白；进入晚期，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁、气道和血管最终纤维化，成纤维细胞、胶原等ECM分布在肺间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮，纤维化肺最终形成；临床表现为患者呼吸困难、呼吸衰竭而死亡。
目前，IPF的治疗方法主要有多种，包括传统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，内皮素拮抗剂治疗，抗纤维化药物(吡非尼酮、干扰素等)治疗，抗氧化(N-乙酰半胱氨酸)治疗，细胞因子及其特异性抑制剂治疗，靶向基因治疗，肺移植和中医中药治疗。虽然各个方法在治疗肺纤维化中都具有一定的作用，但也都存在不足。如糖皮质激素联合免疫抑制剂曾用于治疗特发性肺纤维化，但其副作用大，且回顾性研究显示，仅有不到10％的患者对糖皮质激素有效。《特发性肺纤维化诊治循证指南》亦不推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂的疗法。
CN105237474A公开了6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物及其应用，6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物包括6-羟基-7-芳甲酰基喹啉酮类化合物，以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐，可用于治疗或预防与雌激素功能相关的各种疾病，如：骨质疏松，癌症，尤其是乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤和子宫内膜癌。目前，尚没有文献报道这类化合物具有抗肺纤维化的生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肺纤维化的药物。该药物以6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮为活性成分，可用于用于肺纤维化的治疗。
为了实现本发明的目的，发明人选用鼻腔给药的方式给予博莱霉素建立肺纤维化小鼠模型，观察6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮对肺纤维化小鼠模型的影响。结果发现，该化合物可明显降低肺纤维化组织内羟脯氨酸含量，可用于肺纤维化的治疗。基于上述试验结果，本发明提供的技术方案概括如下：
一种抗肺纤维化的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的附加剂制备而成，所述的活性成分包括6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮。优选地，如上所述抗肺纤维化的药物组合物，其中所述的活性成分由6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮作为唯一组分组成。
需要说明的是，本发明所涉及的活性成分化合物6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，其氢谱表征数据为：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),9.95(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(s,1H),6.81(s,1H),4.92(s,2H),3.30(m,4H),2.88(t,J＝15.0Hz,2H),2.43(t,J＝15.0Hz,2H),1.17(t,J＝13.8Hz,3H),1.04(t,J＝14.4Hz,3H)；MS(m/z):397.2([M+H]+)。
本发明所涉及的活性成分化合物6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，其药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的常规无毒盐。常规的无毒盐包括源自无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐，以及由有机酸例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水扬酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟醋酸等制备的盐类。
本发明所述抗肺纤维化的药物组合物，其中6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮作为活性成分以腹腔注射方式进行了相关动物试验，因此所述的药物组合物优选为注射制剂。其中所述的注射制剂选自注射液、注射用冻干粉针剂。需要说明的是，按照制剂领域的常规工艺，本领域的技术人员很容易将6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮与药剂学上可接受的附加剂制备成注射液、注射用冻干粉针剂。
另外，本发明选用鼻腔给药的方式给予博莱霉素建立肺纤维化小鼠模型，用博莱霉素制作的肺纤维化模型，其病理组织学和生理学改变与人类肺纤维化近似，因此成为肺纤维化造模的常用药物。人体标本实验显示，肺纤维化晚期间质中堆积大量的胶原，胶原含量的多少反映了肺纤维化的水平。而羟脯氨酸在胶原蛋白中占13.4％，因此羟脯氨酸的含量能反映肺纤维化过程中胶原堆积的情况，进而反应肺纤维化程度。发明人在动物试验中观察6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮对肺纤维化小鼠模型的影响，结果发现该化合物可明显降低肺纤维化组织内羟脯氨酸含量，可用于肺纤维化的治疗。因此，本发明还提供一种化合物新用途，即：6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮在制备抗肺纤维化的药物中的应用。进一步优选所述的肺纤维化为特发性肺纤维化。
与现有技术相比，本发明具有显著的抑制特发性肺纤维化的作用，能够有效地预防与治疗特发性肺纤维化。另外，本发明用于制备治疗特发性肺纤维化药物，开辟了新的应用领域，并带来了显著的经济效益和社会效益。
具体实施方式
本发明选用鼻腔给药的方式给予博莱霉素建立肺纤维化小鼠模型，观察6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮（以下称CQ109）对肺纤维化小鼠模型的影响。结果发现，该化合物可明显降低肺纤维化组织内羟脯氨酸含量，可用于肺纤维化的治疗。以下是该化合物的具体制备和动物试验过程，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于该试验例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1：6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
将3.26g(0.02mol)6-羟基喹啉酮，150mL二氯甲烷，2.24g(0.024mol)三乙胺加入250mL圆底烧瓶中，室温下搅拌均匀。搅拌下滴加含有对甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液(对甲氧基苯甲酰氯3.74g，0.022mol；二氯甲烷40mL)，匀速滴入反应液中，20min内滴加完毕。室温搅拌5h，TLC监测至反应完全，将反应液缓慢倒入50mL1mol/L的盐酸中，抽滤，水30mL洗涤滤饼3次，干燥。将滤液转移至分液漏斗中，分出有机层，水100mL洗涤2次，无水MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压蒸去有机溶剂，得白色固体，产量5.86g，收率98.7％。m.p.257-259℃；ESI-MS:m/z297.1([M+H]+)。
在100mL圆底烧瓶中，加入6-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮2.98g(0.012mol)，无水三氯化铝(4.4g,0.034mol)，安装空气冷凝管，装有无水CaCl2的球形干燥管，180℃油浴反应6h，TLC监测至反应完全，冷却至室温。加入适量冰水及1mol/L的盐酸溶液调节pH至2～3，浸泡过夜，打浆，抽滤并水洗产物至中性，得淡黄色固体，产量2.91g，收率97.7％。m.p.281-283℃；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s,1H),10.15(s,1H),9.90(s,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,2H),6.87-6.79(m,4H),2.88(t,J＝12.0Hz,2H),2.43(t,J＝12.0Hz,2H)；ESI-MS:m/z283.1([M+H]+)。
将6-羟基-7-(4-羟基苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3mmol)，N,N-二乙基-2-氯乙酰胺(3.5mmol)，碳酸钾(6.2g,45mmol)和碘化钾(0.1g,0.6mmol)和30mL丙酮加于圆底烧瓶中，加热回流12h后，TLC监测至反应完毕。抽滤，经柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:3]分离得到黄色固体0.39g，收率33.23％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s,1H),9.95(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(s,1H),6.81(s,1H),4.92(s,2H),3.30(m,4H),2.88(t,J＝15.0Hz,2H),2.43(t,J＝15.0Hz,2H),1.17(t,J＝13.8Hz,3H),1.04(t,J＝14.4Hz,3H)；MS(m/z):397.2([M+H]+)。
实施例2：CQ109对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型的影响试验研究6-8周龄成年C57小鼠24只，将小鼠随机分为四组，即空白对照组、模型对照组和CQ109高、低剂量组，每组6只，并按照如下方法建立小鼠肺纤维化模型：小鼠腹腔注射1％戊巴比妥钠100μL，将其放于笼中，让其自然晕倒，左手揪住小鼠颈部皮肤，使其仰卧在手心上，小指夹住尾巴固定住小鼠，采用加样枪通过鼻腔给药的方式给予博来霉素(5mg/kg体重)，空白对照组采用生理盐水代替博来霉素，给药的过程中不时观察小鼠的呼吸频率，以免小鼠窒息死亡。将它们置于实验室条件下4周(即通气良好的20℃恒温环境中，每12小时光照与黑暗交替，水粮足量，自由取用)，2周后CQ109高、低剂量组每天腹腔注射CQ109(分别为0.3、0.1mg/kg体重)，空白对照组和模型对照组均腹腔注射等体积生理盐水，每天给药1次，4周后处死小鼠，收集小鼠肺组织，用PBS冲洗2次，去除表面残余的血液。取肺组织，检测羟脯氨酸含量：采用南京建成羟脯氨酸(HYP)测定试剂盒(碱水解法)可以准确测定肺组织中羟脯氨酸的含量，步骤如下：准确称取肺组织的重量；调pH至中性，定容至10mL，加活性碳离心；取上清1mL加R1静置10分钟，加R2静置5分钟，加R3，60℃水浴15分钟；3500转/分离心10分钟，取上清550nm波长测定吸光度值。
根据表1的试验统计结果可以看出，博来霉素诱导的肺纤维化组织内羟脯氨酸含量较空白对照组明显升高，而CQ109处理后，羟脯氨酸的含量降至几乎与空白对照组持平，且与模型对照组之间有极显著性差异，说明CQ109显著缓解了博来霉素诱导的肺纤维化状况。
表1各组小鼠肺组织羟脯氨酸含量比较（μg/g肺湿重）
组别 只数 羟脯氨酸含量
空白对照组 6 212.9±18.3
模型对照组 6 480.2±53.7*
CQ109低剂量组 6 244.6±35.2#
CQ109高剂量组 6 230.7±41.0#
模型对照组与空白对照组比较，* P＜0.01；
CQ109治疗组与模型对照组比较，# P＜0.01。

Claims (7)

1.一种抗肺纤维化的药物组合物，该组合物由活性成分和附加剂制备而成，其特征在于：所述的活性成分包括6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分由6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮作为唯一组分组成。
3.根据权利要求1所述抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述的药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的常规无毒盐。
4.根据权利要求3所述抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述的常规的无毒盐选自盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸制备的无机酸盐，或者选自醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水扬酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基-苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟醋酸制备的有机酸盐。
5.根据权利要求1或2所述抗肺纤维化的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为注射针剂，所述的注射针剂选自注射液、注射用冻干粉针剂。
6.6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮在制备抗肺纤维化的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述6-羟基-7-[4-(2-氧代-2-二乙胺基乙氧基)苯甲酰基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮在制备抗肺纤维化的药物中的应用，其特征在于：所述的肺纤维化为特发性肺纤维化。
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