JPH05345791A - 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体 - Google Patents

環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体

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JPH05345791A
JPH05345791A JP4061735A JP6173592A JPH05345791A JP H05345791 A JPH05345791 A JP H05345791A JP 4061735 A JP4061735 A JP 4061735A JP 6173592 A JP6173592 A JP 6173592A JP H05345791 A JPH05345791 A JP H05345791A
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lower alkyl
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JP4061735A
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Tatsuo Sugioka
龍夫 杉岡
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Hoechst Japan Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 または一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｙ
およびＺは同一または異なってそれぞれ低級アルキルで
置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が２〜５で
あるアルキレン基を示し、Ｘは単結合または低級アルキ
ルで置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が１〜
１０であるアルキレン基を示し、Ａ−Ｏ−はエストロジ
ェンとしての活性を示す化合物の残基を示し、ｑは１〜
３の整数を意味する）で示される化合物およびその生理
学的に許容しうる塩。 【効果】 上記環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導
体（Ｉ）および（II）は骨吸収抑制剤および骨疾患治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、骨吸収抑制剤および骨
疾患治療剤として有用な新規な環状アミノメチレンビス
ホスホン酸誘導体およびその生理学的に許容しうる塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】現在、骨疾患の治療薬
としては、エストロジェン、カルシトニンビタミンＤ3
及びその誘導体、イプリフラボン、ビスホスホン酸誘導
体などがある。
【０００３】これらの中で、骨吸収抑制剤として知られ
ているビスホスホン酸誘導体は、骨組織への親和性が高
く、代謝されにくい化合物であり、薬物の保持体として
用いる可能性も報告されている（Bone, vol 8, supp.
1, s23〜s28, 1987）。
【０００４】一方、エストロジェンは、骨疾患の治療薬
として有用なものであるが、その反面、子宮内出血およ
び子宮内膜癌の発生を多少とも増加させる危険性が指摘
されている（医学のあゆみ、p749、vol.152、 No.12、 19
90）。従って、エストロジェンを骨の患部へ選択的に送
り込み、その副作用を軽減することが望まれている。
【０００５】
【問題点を解決するための手段】本発明は、骨疾患の治
療薬として有用な新規な環状アミノメチレンビスホスホ
ン酸誘導体およびその塩を提供することを目的とする。
さらに、本発明はこのビスホスホン酸化合物が分子中に
水酸基を有するエストロジュンとスペーサーを介して結
合した、新規な環状メチレンビスホスホン酸−エストロ
ジェン化合物およびその塩を提供することを目的とす
る。
【０００６】上記環状アミノメチレンビスホスホン酸誘
導体は、骨吸収抑制剤として用いられる。また、環状ア
ミノメチレンビスホスホン酸−エストロジェン結合物
は、選択的に骨組織へ取り込まれ、その結合体自身ある
いはその代謝物が、骨吸収を抑制しさらに他の骨疾患に
対して有効な治療効果を示すことが期待される。
【０００７】本発明は、一般式（Ｉ）
【化５】
【０００８】または一般式（II）
【化６】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｙ
およびＺは同一または異なってそれぞれ低級アルキルで
置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が２〜５で
あるアルキレン基を示し、Ｘは単結合または低級アルキ
ルで置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が１〜
１０であるアルキレン基を示し、Ａ−Ｏ−はエストロジ
ェンとしての活性を示す化合物の残基を示し、ｑは１〜
３の整数を意味する）で示される化合物およびその生理
学的に許容しうる塩よりなる。
【０００９】本発明においては一般式（Ｉ）の化合物の
うち、一般式（III）
【化７】 （式中、Ｒは前述した意義を有し、ｍおよびｎは同一ま
たは異なってそれぞれ２〜３の整数を意味する）で示さ
れる化合物およびその生理学的に許容しうる塩が好まし
く、特にｍおよびｎが２である化合物およびその生理学
的に許容しうる塩が好ましい。
【００１０】また本発明においては一般式（II）の化合
物のうち、一般式（IV）
【化８】 （式中、Ａ−Ｏ−、Ｒ、ｑ、ｍおよびｎはそれぞれ前述
した意義を有し、ｐは０〜５の整数を意味する）で示さ
れる化合物およびその生理学的に許容しうる塩が好まし
く、特に、ｐが０または１であり、ｍおよびｎが２であ
る化合物およびその生理学的に許容しうる塩が好まし
い。
【００１１】一般式（Ｉ）〜（IV）においてＲの低級ア
ルキル基とは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基を
意味し、好適な低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖または
分枝鎖アルキル基が挙げられる。
【００１２】一般式（II）および（IV）において、残基
Ａ−Ｏ−としては、分子中に水酸基を有するエストロジ
ェンとしての活性を示す化合物であり、例えば、エスト
ロン、エストラジオール、エストリオールなどの天然エ
ストロジェンおよびその誘導体、または、非ステロイド
系エストロジェンとして知られるゲニステイン（genist
ein）、ビオカニン−Ａ（biochanin−Ａ）、ホルモノチ
ネン（formononetin）、ダイズゼイン（daidzein）など
のイソフラボン誘導体、ミロエステロール（miroestro
l）などを含む植物エストロジェン、またスチルベスト
ロール、ヘキセストロール、ベンゼストロールなどの合
成エストロジェンおよびその誘導体などが挙げられる。
【００１３】一般式（Ｉ）〜（IV）の化合物の生理学的
に許容される塩とは常用の無毒性塩であり、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、または
アルミニウムのような無機塩基塩、例えば、メチルアミ
ン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、イソプロピ
ルアミン塩、ブチルアミン塩、第３級ブチルアミン塩、
ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
【００１４】本発明の環状アミノメチレンビスホスホン
酸誘導体（Ｉ）〜（IV）の製造方法を反応式で示すと次
のとおりである。
【００１５】製造法１
【化９】
【００１６】上記式中、Ｑはアミノ基の保護基を示し、
Ｒ1は低級アルキル基を示し、ＹおよびＺは前述した意
義を有する。
【００１７】製造法２ （Ｚがアルキレン基である場
合）
【化１０】
【００１８】上記式中Ｘ1は低級アルキル基で置換され
ていても良いアルキレン鎖の炭素数が１〜１０であるア
ルキレンを示し、Ａ−Ｏ−、Ｙ、ＺおよびＲ1は前述し
た意義を有する。
【００１９】製造法３ （Ｚが単結合である場合）
【化１１】 上記式中、Ａ−Ｏ−、Ｙ、Ｚ、ｑおよびＲ1は前述した
意義を有する。
【００２０】以下、製造法１〜３について詳細に説明す
る。
【００２１】製造法１ 化合物（Ｖ）を、オルト蟻酸トリエチルと亜リン酸ジア
ルキルとの混合物と反応させて化合物（VI）を得る。化
合物（VI）のアミノ基の保護基を脱離し、化合物（Ｉ
a）へ変換し、必要に応じてヒドロキシ基の保護基を脱
離して、化合物（Ｉb）となす。
【００２２】化合物（Ｖ）を化合物（VI）へ変換する方
法は、それ自体既知の方法であり、Ger. Offen. 2,831,
578およびPhosphorus and Sulfur 1981, vol.11, p311
〜322. などの文献に記載されている方法に準じて行な
うことができる。
【００２３】化合物（Ｖ）および（VI）中におけるＱ
は、アミノ基の保護基である。その例としてはベンジル
基、トリフェニルメチル基などのような接触還元により
脱離できる常用の基が挙げられる。化合物（Ｖ）は、ピ
ペラジン、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジ
ン、２,５−ジメチルピペラジン、２,６−ジメチルピペ
ラジン、ホモピペラジンのような化合物に保護基を導入
して得られる。
【００２４】化合物（VI）のアミノ基の保護基を脱離す
る反応は公知の常法によって行なわれ、好ましくは、エ
タノールなどのアルコール溶媒を用いてパラジウム−炭
素存在下接触還元により行なうことができる。
【００２５】化合物（Ｉa）のヒドロキシ基の保護基を
脱離する反応は、加水分解等の常法によって行なわれ
る。
【００２６】加水分解は、塩基、ルイス酸を含めた酸又
は、ハロシラン化合物の存在下に行なうのが好ましい。
【００２７】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基およびトリメ
チルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられ
る。
【００２８】酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸等の有機酸および塩酸、臭化水素酸等の無機
酸が挙げられる。
【００２９】ハロシラン化合物としては、例えばヨード
トリメチルシラン、ブロモトリメチルシラン等のハロト
リ(低級)アルキルシランが挙げられる。なお、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸のようなル
イス酸を使用する脱離反応は、例えばアニソール、フェ
ノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行なうのが好まし
い。
【００３０】この反応は通常、水、メタノール、エタノ
ール等のアルコール、塩化メチレン、アセトニトリル、
クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラ
ンあるいはこれらの混合溶媒中で行なわれるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶
媒中でも反応を行なうことができる。なお、液状の塩
基、酸、またはハロシラン化合物も溶媒として使用する
ことができる。
【００３１】反応温度は特に限定されず、通常冷却下な
いし加熱下に反応が行なわれる。
【００３２】製造法２ 化合物（IIa）および（IIc）は、次のように合成でき
る。
【００３３】化合物（VII）と化合物（Ia）を縮合させ
て化合物（IIa）が得られる。化合物（IIa）を得る反応
は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどの慣用の縮合剤存在下に行なう
ことができる。反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中で行なわれ
るが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他
いかなる溶媒中でも反応を行なうことができる。
【００３４】反応は、またトリ(低級)アルキルアミン、
ピリジン、ジ(低級)アルキルアミノピリジン、Ｎ−(低
級)アルキルモルホリン等のような有機塩基の存在下に
行なってもよい。
【００３５】反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行なわれる。
【００３６】化合物（VII）と化合物（Ｉa）より化合物
（IIa）を得る方法は、縮合剤を用いる方法に限定され
ない。たとえば酸ハロゲン化物、酸無水物などのカルボ
キシル基における反応性誘導体を用いる方法あるいは、
アミノ基における反応性誘導体を用いる公知の酸アミド
合成法によっても、化合物（IIa）を得ることができ
る。
【００３７】化合物（IIa）のヒドロキシ保護基を脱離
して、化合物(IIb)またはその塩を得る反応は、製造法
１の場合と同様に行なうことができる。
【００３８】製造法３ 化合物（IIc）および（IId）は、次のようにして合成で
きる。
【００３９】化合物（VIII）と４−ニトロフェニルクロ
ロフォルメイトの反応により、活性酸無水物誘導体と
し、ついでこれを化合物（Ia）と反応させて化合物（II
c）を得る。
【００４０】カルバマート結合を有する化合物（IIc）
を得る反応は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中で行なわれ
るか、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他
いかなる溶媒中でも反応を行なうことができる。
【００４１】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ(低級)アルキルアミン、ピリジン、ジ(低級)アルキル
アミノピリジン、Ｎ−(低級)アルキルモルホリン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよ
い。
【００４２】反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行なわれる。
【００４３】４−ニトロフェニルクロロホルメイトとの
反応により得られる活性酸無水物誘導体は、単離するこ
となく反応混合物をそのまま次の反応へ用いることもで
きる。また、単離後カラムクロマトなどにより簡単な精
製をして次の反応へ用いることもできる。
【００４４】化合物（VIII）と化合物（Ia）より、カル
バマート結合を有する化合物（IIc）を得る方法は、４
−ニトロフェニルクロロホルメイトなどを用いる活性酸
無水物誘導体とする方法に限定されない。たとえば、ホ
スゲンを用いるクロロホルミル誘導体とする方法、ある
いは、アミノ基をイソシアナート誘導体とする公知のカ
ルバマート合成法によっても、化合物（IIc）を得るこ
とができる。
【００４５】化合物（IIc）のヒドロキシ保護基を脱離
して化合物（IId）またはその塩を得る反応は、製造法
１の場合と同様に行なうことができる。
【００４６】目的化合物（Ｉ）および（II）に分子内の
不斉炭素原子、二重結合等に基づく１個以上の光学異性
体や幾何異性体のような立体異性体がある場合、目的化
合物（Ｉ）および（II）のそのような異性体およびそれ
らの混合物もすべて目的化合物（Ｉ）および（II）の範
囲内に含まれる。
【００４７】エストロジェンとしての作用を示す化合物
の残基Ａ−Ｏ−に複数の水酸基がある場合には、ビスホ
スホン酸誘導体との結合位置は特定されず、すべてある
いは特定の１個の水酸基がビスホスホン酸誘導体と結合
した結合物も目的化合物（II）の範囲内に含まれる。
【００４８】エストロジェンとしての作用を示す化合物
が、複数の水酸基およびアミン、カルボン酸、ケトンな
どの反応性の官能基を有する時に、特定の水酸基にビス
ホスホン酸誘導体を結合させるためには、既に公知の方
法により、水酸基および反応性の官能基に、適切な保護
基を導入した後、脱保護することにより目的化合物（I
I）を得ることができる。
【００４９】本発明の化合物は、成人に対して通常１０
０μｇから１０００mgの単位投与量で１〜１５日に１
回、経口または静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射等の
非経口投与によって投与できる。投与量は、化合物の種
類、患者の年齢および性別、投与経路、体重、症状によ
り適宜増減される。
【００５０】本発明の化合物は任意所要の製剤用担体ま
たは賦形剤を用いて経口または非経口投与用に製剤化さ
れる。
【００５１】経口投与用の錠剤、散剤、カプセル剤、顆
粒剤等は慣用の賦形剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯でんぷん、砂
糖、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
アラビアゴム等を含有していてもよい。経口投与用液体
製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エリキ
シル剤その他であってもよい。
【００５２】注射用製剤は溶液または懸濁液の形態であ
り、懸濁化剤、安定剤または分散剤のような処方剤を含
んでいてもよく、滅菌蒸留水、精油例えばピーナッツ
油、とうもろこし油あるいは非水溶媒、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール等を含有していて
もよい。
【００５３】
【実施例】以下に実施例により本発明の化合物を具体的
に説明する。
【００５４】〔実施例１〕 (i) １−ベンジルピペラジン（１０.０ｇ）、オルト蟻
酸トリエチル（１０.１ｇ）および亜リン酸ジエチル
（３１.３ｇ）の混合物を１５０℃に加熱し、約２時間
撹拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、減圧下未
反応のオルト蟻酸トリエチルと亜リン酸ジエチルを留去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマト（クロロホル
ム：メタノール＝３０：５）により精製し、（４−ベン
ジル−１−ピペラジニル）メチレンビスホスホン酸テト
ラエチルエステル（１３.８ｇ）を得た。 MS(DI-EI) m／z 462(Ｍ+)、 325、 187、 91。
【００５５】(ii) 上記(i)で得られた化合物（１３.０
ｇ）のエタノール（２００ml）溶液に５％パラジウム−
炭素（２.０ｇ）を加え、常圧にて接触還元した。反応
終了後、濾過し、エタノールを留去後、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝３
０：５）により精製し、（１−ピペラジニル）メチレン
ビスホスホン酸テトラエチルエステル（９.１ｇ）を得
た。 MS(DI-EI) m／z 372(M+)、 330、 235、 97。
【００５６】(iii) 上記(ii)で得られた化合物（１.０
ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液を氷冷し、トリメチ
ルシリルブロミド（２.４７ｇ）のクロロホルム溶液を
加える。室温にて２４時間撹拌後、反応溶液に酢酸ナト
リウム（２ｇ）を含む水溶液（４ml）を加え、３０分間
撹拌する。この反応混合物のクロロホルムを減圧下留去
した後、メタノールを加え結晶化することにより下記式
であらわされる（１−ピペラジニル）メチレンビスホス
ホン酸ジナトリウム塩（IX)（０.４５ｇ）を得る。 MS(FAB) m／z 305(Ｍ+＋１)、 283(Ｍ+−Na＋１)、 261
(Ｍ+−２Na＋１)。
【００５７】
【化１２】
【００５８】〔実施例２〕 (i) ３−〔(カルボキシメチル)オキシ〕−１７−(メト
キシメトキシ)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン
（０.８６９ｇ）のジクロルメタン（２０ml）溶液を氷
冷し、カルボニルジイミダゾール（０.４１４ｇ）を加
える。１時間撹拌後、〔(１−ピペラジニル)メチレン〕
ビスホスホン酸テトラエチルエステル（０.９５０ｇ）
のジクロルメタン溶液（５ml）を加え、室温にて３時間
撹拌する。反応溶液をシリカゲルのカラムクロマト（ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で繰り返し精製する
ことにより、３−〔〔〔〔４−(ビスホスホノメチル)−
１−ピペラジニル〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕−１
７−(メトキシメトキシ)−エストラ−１,３,５(１０)−
トリエンテトラエチルエステル（１.６８２ｇ）を得
る。
【００５９】1H NMR(89.55 MHz, CDCl3) δ 0.81(3H, s), 1.33(12H, t, J=7.0 Hz), 1.05〜2.42
(13H, m), 2.55〜3.18(6H, m), 3.35(3H, s), 3.4〜3.7
5(6H, m), 3.95〜4.40(8H, m), 4.62(2H, s), 4.65(2H,
s), 6.65(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.5 Hz), 7.20(1H,
d, J=8.5 Hz)
【００６０】(ii) 上記(i)で得られた化合物（１.６８
ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液を氷冷し、トリメチ
ルシリルブロミド（２.１２ｇ）のクロロホルム（５m
l）溶液を加える。室温にて２４時間撹拌後、反応溶液
に水（２ml）を加え、３０分間撹拌する。この反応混合
物を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール・アセト
ンの混合溶液を加え結晶化することにより、下記式の３
−〔〔〔〔４−(ビスホスホノメチル)−１−ピペラジニ
ル〕カルボニル〕メチル〕オキシ〕−エストラ−１,３,
５(１０)−トリエン−１７−オール（Ｘ)（１.０５ｇ）
を得る。
【００６１】
【化１３】
【００６２】MS(FAB) m／z 573(Ｍ+＋１)、 4911 H NMR(500.2 MHz, D2O＋NaHCO3) δ 0.693(3H, s), 1.05〜1.51(7H, m), 1.642(1H, m),
1.77〜1.90(2H, m), 1.96〜2.08(2H, m), 2.251(1H,
m), 2.760(2H, m), 3.323(1H, t, J=18.1 Hz), 3.57〜
3.73(5H, m), 3.829(4H, m), 4.868(2H, s), 6.713(1H,
d, J=2 Hz), 6.767(1H, dd, J=8.8, 2 Hz), 7.256(1H,
d, J=8.8 Hz)
【００６３】〔実施例３〕 (i) １７−(メトキシメトキシ)−エストラ−１,３,５
(１０)−トリエン−３−オール（１.０ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ml）とジクロルメタン（３０ml）の混
合溶液を氷冷し、ピリジン（０.３０ｇ）と４−ニトロ
フェニルクロロホルメイト（０.７０ｇ）を加える。室
温にて４時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルのカラムクロマト（クロロホル
ム）により精製し、３−〔〔(４−ニトロフェノキシ)カ
ルボニル〕オキシ〕−１７−（メトキシメトキシ）−エ
ストラ−１,３,５(１０)−トリエン（１.０３ｇ）を得
る。 MS(DI-EI) m／z 481(Ｍ+)、 449、 436、 418、 324、 298。
【００６４】(ii) 上記(i)で得られた化合物（０.５０
ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液を氷冷し、〔(１−
ピペラジニル)メチレン〕ビスホスホン酸 テトラエチル
エステル（０.３８７ｇ）のクロロホルム（５ml）溶液
を加える。室温にて６時間撹拌後、反応混合物を減圧下
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマト
（クロロホルム：メタノール＝４０：２）により精製
し、３−〔〔〔４−(ビスホスホノメチル)−１−ピペラ
ジニル〕カルボニル〕オキシ〕−１７−(メトキシメト
キシ)−エストラ−１,３,５(１０)−トリエンテトラエ
チルエステル（０.８１５ｇ）を得る。
【００６５】1H NMR(89.55 MHz, CDCl3) δ 0.81(3H, s), 1.37(12H, t, J=7.0 Hz), 1.05〜2.45
(13H, m), 2.60〜2.95(2H, m), 2.95〜3.20(4H, m), 3.
37(3H, s), 3.45-3.75(6H, m), 4.0〜4.40(8H, m), 4.6
6(2H, s), 6.80(1H, s), 6.84(1H, d, J=8.5 Hz), 7.25
(1H, d, J=8.5 Hz)
【００６６】(iii) 上記(ii)で得られた化合物（０.８
１５ｇ）のクロロホルム（１０ml）溶液を氷冷し、トリ
メチルシリルブロミド（０.８１５ｇ）のクロロホルム
（５ml）溶液を加える。室温にて２４時間撹拌後、反応
溶液に酢酸ナトリウム（１.０ｇ）を含む水溶液（２m
l）を加え、３０分間撹拌する。この反応混合物のクロ
ロホルムを減圧下留去した後、メタノールを加え、結晶
化することにより、下記式の３−〔〔〔４−(ビスホス
ホノメチル)−１−ピペラジニル〕カルボニル〕オキ
シ〕−エストラ−１,３,５(１０)−トリエン−１７−オ
ールジナトリウム塩（XI)（０.５１０ｇ）を得る。
【００６７】構造式
【化１４】
【００６８】MS(FAB) m／z 603(Ｍ+＋１)、 581(Ｍ+−Na
＋１)、 559(Ｍ+−2Na＋１)、 4771 H NMR(500.2 MHz, D2O＋NaHCO3) δ 0.701(3H, s), 1.05〜1.52(7H, m), 1.639(1H, m),
1.809(1H, m), 1.875(1H, d-like, J=12.2 Hz), 2.024
(1H, m), 2.095(1H, m), 2.257(1H, m), 2.774(2H, m),
3.381(1H, t, J=17.6 Hz), 3.675(1H, t, J=8.5 Hz),
3.744(4H, brs), 3.819(2H, brs), 3.983(2H, brs), 6.
853(1H, d, J=2 Hz), 6.905(1H, dd, J=8.3, 2 Hz), 7.
326(1H, d, J=8.3 Hz)。
【００６９】
【発明の効果】本発明の化合物は骨吸収抑制剤および骨
疾患治療剤として有用である。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 または一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｙ
    およびＺは同一または異なってそれぞれ低級アルキルで
    置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が２〜５で
    あるアルキレン基を示し、Ｘは単結合または低級アルキ
    ルで置換されていてもよいアルキレン鎖の炭素数が１〜
    １０であるアルキレン基を示し、Ａ−Ｏ−はエストロジ
    ェンとしての活性を示す化合物の残基を示し、ｑは１〜
    ３の整数を意味する）で示される化合物およびその生理
    学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 一般式（III） 【化３】 （式中、Ｒは前述した意義を有し、ｍおよびｎは同一ま
    たは異なってそれぞれ２〜３の整数を意味する）で示さ
    れる請求項１の化合物およびその生理学的に許容しうる
    塩。
  3. 【請求項３】 ｍおよびｎが２である請求項２の化合物
    およびその生理学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 一般式（IV） 【化４】 （式中、Ａ−Ｏ−、Ｒ、ｑ、ｍおよびｎはそれぞれ前述
    した意義を有し、ｐは０〜５の整数を意味する）で示さ
    れる請求項１の化合物およびその生理学的に許容しうる
    塩。
  5. 【請求項５】 ｐが０または１であり、ｍおよびｎが２
    である請求項４の化合物およびその生理学的に許容しう
    る塩。
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