JPS58208232A - オルガノホスホネ−トおよびステロイドを含有する抗炎症ならびに抗リウマチ組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、関節炎および他の炎症状態の治療に使用され
る新規製薬組成物に関する。

発明の背景 リウマチ性疾患は、疼痛および強直が筋骨格系の全身ま
たは特定部分において顕著に表われる状態である。これ
は時々結合組織を包含することがある。それらは一般に
自然発生した病的状態である。

関節自体が主として炎症中に包含される場合には、この
種の炎症に最も普に関連する名称は関節炎である。関節
炎は、人類の先祖を２００万年程度悩ませている最も古
い既知の病気の一つである。

安全かつ有効な治療法を発見するという仕事はなお続い
ている。

病気を経済向（ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）から見ると、現在
の治療法の失敗を明らかにさせる。成る形態のりウマチ
性疾患にかかつている米国での２０００万人程度の個人
の結果として、合計２７００万日の労働日が各年に失わ
れている。仕事場から離れている２億１６００万時間は
この種の損失の慢性原因としては心臓病につぐものであ
る。

種々のステロイドは、リウマチ性疾患、例えば関節炎の
治療に有効であると認められている。このことは、コル
チコステロイドの一種であるグルココルチコイドについ
て特に真実である。

グルコースの中間代謝に対するそれらの特性的効果を有
するため通常グルココルチコイドと呼ばれているが、こ
の物質は１９４９年にそれらの潜在的抗炎症性に対して
最初に認められた。同時にリウマチ性関節炎にかかった
患者におけるコルチゾンの治療上の利益が報告された。

ベンチ等のマヨ・クリニック・プロセデュア（Ｍａｙｏ
　Ｃ１１ｎｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅ）　＋　２４　：　
１８１（１９４９）参照（へンチには後に医学において
ノーベル賞が授与された）。

ベンチおよび後の人々によって報告された成功のため、
グルココルチコイドの治療用途は劇的に増大した。それ
らは多数の炎症疾患を治療するために使用された。グル
ココルチコイドの生化学的性質、薬理学的性質および生
理学的性質は大部分のリウマチ性疾患において有用な抗
炎症効果および免疫抑圧（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅａ
ｓｉｖｅ）効果を生ずることが早く観察された。

この種の発見の場合のように、グルココルチコイＰを使
用するための決定には、この糧のプロトコール（ｐｒｏ
ｔｏｃｏｌ　）に対する被検者応答の一定の完全な詳細
の評価も必要としたことも容易に明らかとなった。グル
ココルチコイドにより発生すると見い出された多数の重
大な副作用は反省を要するものであった。このように、
グルココルチコイドを使用するための決定は、報告され
たすべての評価を行うことができるようにこの種の治療
によって得られる利益の明確な限定、および被検者が遭
偶する危険の確認を必要とする。

グルココルチコイドの使用に付随する危険は、例えば異
常なＮａ＋再吸収およびに＋排出である。

これらの２種の重要なｍ個イオンの妨害は低カリウム血
症、浮腫、高血圧症、および電解質不均衡に伴う他の異
常を生じ得る。グルココルチコイドは損傷、特に外皮の
破壊を生じさせるもの、自然治癒プロセスを抑えること
もある。グルココルチコイドは結合織形成細胞による膠
原質の新たな合成を妨害して、その結果容易に裂開でき
る減少した有効さの廠痕組織を生ずる。

グルコステロイドの免疫抑圧性（免疫学的に薬物を添加
した病気の治療に価値あるものとさせる性質）は感染と
戦う被検者の能力との妥協を生じてしまう。それらは若
干の感染の症状をマスクすることもあり、このようにし
て診断および治療を妨げるか遅廷させる。

グルココルチコイド療法の他の副作用は、例えば異常な
作用を胃腸系内、心臓血管系内、内分泌系内および中枢
神経系内に生じさせることである。

これらのことは、生理的以上（ｓｕｐｒａｐｈｙａｉｏ
ｌｏｇｉｃ）の濃度のホルモンまたは他の合成等何物を
受は取る被検者において生じ得る。一般に、この種の副
作用の頻度および重篤度（５ｅｖｅｒｉｔｙ）は、与え
られた投与量、および治療期間に比例する。ドーズ（ｄ
ｏｓｅ）当たりの量、または治療を施す期間のいずれか
を増大する場合には、副作用の増大を予測できる。この
種の増大を種類および程度の両方において予期できる。

骨格に対する副作用を除いては、グルココルチコイド量
を中断または減少することによって前記副作用は可逆的
であると考えられる。この種の副作用の可逆性は、生理
的以上の童のステロイＰに対する露出期間を増大させる
ことによってしばしば妨げられる。マツカーティーのア
リスリテイス・エンド・アライド・コンディションズ（
Ａｒｔｈｒｌｕａ　ａｎｄ　Ａ１１ｉｅｄ　Ｃｏｎｄｉ
口ｏｎｅ）、リー・エンド・フエピガー、１９７９年、
第３９８頁参照。

筋骨格に対する副作用、骨多孔症および骨の無菌性壊死
症は完全には可逆的では々い。この種の不可逆的損害の
危険はグルココルチコイド療法において生ずることがお
り、基礎をなす（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ）疾病の重篤度
が自発生（ｉｎｉ口ａｔｉｎｇ）ステロイド療法を他の
場合には容易に正当化するのに十分なほど太きいとして
も健全な医学的判断において禁忌を示す。生命を脅かさ
ない病気、例えばリウマチ性関節炎においては、更に保
存療法がしばしば適応されている。基礎をなす病気また
は病が生存を脅かさない場合には永久ｉたは一時的であ
るが重大な副作用の付随する危険のない療法を使用する
ことが更に望ましい。有効なステロイド療法を可能とす
るがステロイドによる副作用を減少または竣小眼にする
であろう治療法および（または）組成物の必要が明らか
に存在する。

前記のことを実際の臨床的実施に移す場合には、グルコ
コルチコステロイド療法を如何なる状態またはエピソー
ド（ｅｐｉｓｏｄｅ）の治療に施す際に２つの規則が最
も重要になる。

（１）投与期間をできるだけ短くしなければならず、そ
して（２）投力量は所望の効果を達成するであろう最小
投与量でなければならない。

単一投与を必要とする治療を適応する場合には、単一投
与を無害性と見なすことができる。短期間の実質的投与
量の全身的グルココルチコイド療法は生命を脅かさない
状態においてさえ適当であることができ、特定の禁忌は
存在しない。しかし、高投与量での長期の治療期間は生
命を脅かす病気に対してだけに取って置くべきであると
一般に受は取られている。この規則は、患者が有意義の
永久の無能で脅かされている場合には時おり正当に破ら
れる。グツドマンおよびギルマンのザ・ファルマコロジ
カル・ベーシス・オズ・テラボイテイツクス（Ｔｈｅ　
Ｉ？ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ　ｉｃａ　）、マクミラン・ノぞブ
リッジング・カンパニー・インコーホレーテッド、１９
７５年、第１４９７〜１５００頁、第７０章参照。

リウマチ性関節炎および他のリウマチ状態は生存をめっ
たに脅かさないが、しばしば進行性であり、他のプロト
コールでの加強法治療にも拘らず身体的かつ経済的無能
を生じさせる。このことはステロイド療法を適応する場
合に一般に生ずる。

しかし、前記文献に指摘されているように、グルココル
チコステロイド療法を始める決定は、この種の療法を多
年、多分−生続けなければならないという事実に徴して
着手されなければならない。

前記のことは、（１）投与しなければならないステロイ
ドの′１！′を減少させ、（２）この種の療法の回数／
期間を減少させ、そして（３）ステロイド療法の適用に
一般に伴う副作用、特に部分的または全体的に不可逆性
であるもの、例えば骨格に対する副作用を減少させなが
らリウマチ状態の治療に役立つであろう治療法および（
または）組成物の必要性を示す。

オルガノホスホネート化合物は、人間および他の動物に
おけるリン酸カルシウム塩（骨鉱物）の不規則または変
則の移動（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　）および沈着の
処置および治療に有用であると文献に報告されている。

関節炎の治療における前記化合物の使用は詳細に開示さ
れている。米国特許第３．６８３，０８０号明細書、米
国特許第４．２３４　、６４５号明細簀、および米国特
許第４，２１６．２１２号明細書参照。

Ｃａｆｅ、　Ｔｉ８ｓ、　Ｒｅｓ、＋　９　：　１０９
−１２１０９７２）に表われる［ラットにおける補助剤
惹起関節炎に対するエタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸二ナトリウムの効果」という名称のフラン
シス、フローラおよびキングによる文献はラットにおけ
るジホスホネート物質の使用を開示しており、そしてラ
ット軟骨における炎症侵食を阻止するためのホスホネー
トの使用を記載している。

本発明の一目的は、炎症およびリウマチ状態およびエピ
ソード、特にリウマチ性関節炎の治療に有効であるオル
ガノホスホネートおよびステロイドからなる製薬組成物
を提供することにある。また、本発明の目的は、ステロ
イド療法に通常伴う副作用、特に不可逆的であるもの、
例えば骨格に対する副作用を減少しかつ（または）最小
限にしながら炎症およびリウマチ状態およびエピソード
、特にリウマチ性関節炎の治療に有効であるオルガノホ
スホネートおよびステロイドからなる製薬組成物を提供
することにある。

本発明の更に他の目的は、オルガノホスホネートとステ
ロイドとの組み合わせを使用して炎症およびリウマチ状
態およびエピソード、特にリウマチ性関節炎を治療する
方法を提供することにある。

本発明は、動物組織、特に人間における関節炎および他
のリウマチ状態を治療する方法および組成物を包含する
。本発明は、有効な薬剤の組み合わせ、組成物および療
法を提供し、そして薬理上活性で製薬上許容可能なオル
ガノホスホネート化合物、と前記状態の治療に有用な薬
理上活性で製薬上許容可能なステロイド化合物との併用
に基づいている。

本発明の組成物は、安全かつ有効な量のオルガノホスホ
ネート化合物、特にｇｅｍ−ジホスホネート、例えばジ
クロロメタンジホスホン酸、またはエタン−１−ヒドロ
キシ−１，１−ジホスホン酸、並びにリウマチ状態の治
療に有用な安全かつ有効な量の薬理上活性で製薬上許容
可能なステロイド、例えばプレドニソロンからなる。２
種の化合物は協力して作用して、副作用、例えば骨カル
シウム塩の変則な移動または沈着を最小限にするか排除
しながらリウマチ状態の有効な治療を与える。全く驚異
的なことに、これらの利益に加えて、得られる治療は各
々を単独で使用した場合よりも有効である。

本発明は、リウマチ状態の治療の必要な人間または動物
に安全かつ有効な量の薬理上活性で製薬上許容可能なオ
ルガノホスホネート化合物およびリウマチおよび炎症状
態の治療に有用な安全かつ有効な量の薬理上活性で製薬
上許容可能なステロイドを投与することを特徴とするリ
ウマチ状態の治療法も包含する。

本発明の組成物および治療法は、（１）リウマチ状態の
治療に有用な安全かつ有効な量の薬理上活性で製薬上許
容可能なステロイｒ１および（２）安全かつ有効な量の
薬理上活性で製薬上許容可能なオルガノホスホネート化
合物を使用する。

本明細書で使用する［安全かつ有効な量の薬理上活性な
ステロイドｊとは本発明の方式で使用した場合に薬物療
法に付随する合理的な利益／危険比でリウマチ状態、例
えぼりウマチ性関節炎を治療するのに十分なステロイド
化合物を意味する。

健全な医学判断の範囲内で、ステロイＰの投与量は治療
すべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、患者の身
体的特性および医学的特性、特にステロイド合併症に対
する特異体質、および使用される特定のステロイドおよ
びホスホネート化合物に応じて変化するであろう。

本明細書で使用する「安全かつ有効な量の薬理上活性な
オルガノホスホネート化合物」とは薬物療法に附随する
合理的な利益／危険比でリウマチ状態に伴う骨侵食を有
効に治療し、更にステロイｒ惹起異常を最小限にし、か
つ骨鉱物化を阻止するのに十分な量のオルガノホスホネ
ート化合物を意味する。健全な医学判断の範囲内で、オ
ルガノホスホネートの投与量は治療すべき特定の状態、
状態の重篤度、治療期間、および患者の身体的特性およ
び医学的特性、並びに使用される特定のオルガノホスホ
ネートおよびステロイドに応じて変化するであろう。

本明細書で使用する「製薬上許容可能な」とは本組成物
および治療法において使用される薬゛剤化合物および他
の成分が健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激
、アレルギー性応答等なしに人間および下等動物の組織
と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な利
益／危険比と釣り合うことを意味する。

本明細書で使用する化合物および組成物の「投与」なる
用語は全身的投薬（注射により、特に非経口的に）、静
脈内注入、生薬挿入、およびそれらの経口投与、並びに
影’ｌ’に及ぼそうとする部位、通常罹患部位への化合
物および組成物の局所的適用を包含する。

本明細書で使用する「からなる」という用語は、臨界的
なオルガノホスホネート化合物およびステロイドが本発
明で使用される限りは各種の他の相容性薬剤および薬物
、並びに不活性成分を本発明の組成物および方法で付随
的に使用できることを意味する。

本明細書で使用する「相容性」とは本発明を使用すべき
条件下で全組成物の効能を実質上減少させる方式で相互
作用させずに組成物の成分を付随的かつ（または）−緒
に使用でき、かつ混合できることを意味する。

本明細書で使用する「キャリヤー」とは全身、局所また
は経口投与用の最終組成物を与えるために場合によって
使用できる液体、流体または固体物質を意味する。

本明細書で使用されるすべてのチは特にことわらない限
り重量である。

リウマチまたは炎症状態の治療に有用な如何なる製薬上
許容可能なステロイＰも本発明で使用できる。この種の
ステロイド成分の生成および用途は製薬技術分野におい
て周知である。それらはミラーおよびミュンノのドラッ
グズ（Ｄｒｕｇｓ）＋１９＋１１９−１３４　（１９８
０）およびグツドマンおよびギルマンによるザ・ファル
マコロジカル・ペーシス・オプ・テラポイテイツクス（
Ｔｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓ　
ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓ）＋　１４７２−１５０
６（１９７５）に詳述されている。

認められるように、内生および合成の両方の多数のこの
種のステロイドは、リウマチま之は炎症状態の治療に有
効である。これらは限定されはしないが例えばコルチゾ
ン（１７α、２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３
，ｎ、２０−）ジオン）およびその誘導体〔コルチゾン
２１β−シクロペンチルゾロビオネート、コルチゾン２
１−ジ水素ホスフェート〕、ヒドロコルチゾン（１１β
、　１７　、２１−トリヒドロキシプレグン・−４−エ
ン−３，２０−ジオン）およびその誘導体（１７−ヒＰ
ロキシコルチコステロン２１−アセテート、１１β、　
ｔ７−シヒドロキシー２１（ホスホノオキシ）プレダン
−４−エン−３，２０−ジオン、１７−ヒトロキシコル
チコステロン２１−コハク酸ナトリウム、ヒドロコルチ
ゾン２１β−ジメチルブチレート〕、プレドニソロン（
１１βｌ　１７１２１−　）ジヒドロキシプレグナ−１
゜４−ジエン−３，２０−ジオン）およびその誘導体（
Ｎ、Ｎ−ジエチルクリシン１１β、　１７−シヒドロキ
シー３．２０−ジオキソプレグナ−１，４−’ジエンー
２１−イルエステル、１１β、　１７　、２１−　トリ
ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン２１−（ジ水素ホスフェート）ニナトリウム塩、グ
リコール酸ステアレートとの１１β、　１７　、２１−
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン２１−エステル、２１−　（’　３−カルボキシ−１
−オキシプロポキシ）−０β、１７−シヒドロキシプレ
グナー１．４−ジエ／−３１２０−ジオン−ナトリウム
塩、１１β、１７−シヒドロキシー２１−（：（３−ス
ルホベンゾイル）オキシラプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン−ナトリウム塩、１１β。

１７　、２１−１−ジヒドロキシプレグナー１，４−ジ
エン−３，２０−ジオン２ｌ−（３，３−ジメチルブチ
レート）、１１β、　１７　、２１−　）ジヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−、ジオン２１−
ピノ々レート）並びにプレドニゾン（１７、２１−ジヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−
）ジオン）およびその誘導体（１１β、　１７　、２１
−　）　ＩＪヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオン１７−バレレート、１１β、１７．２１
−）リピドロキシー１６−メチレンプレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオン、Ｎ、Ｎ−ジエチルグリシン
１１β。

１７−シヒドロキシー１６−メチレン−３，２０−ジオ
キソプレグナ−１，４−ジエン−２１−イルエステル）
、トリアムシノロンおよびその誘導体、デキサメタソン
およびその誘導体である。

本発明の好ましいステロイドは一般式 （式中、Ｒ６は−ＯＨまたは＝Ｏであり、Ｒ７は−ＣＯ
ＣＨ２０Ｈであり、Ｒ８はＯＨであり、そしてＲ９はＨ
，ＯＨまたはＣＨ３であシ、ＸはＨまたはＦである） のグルココルチコイドである。この種のグルココルチコ
イドは、例えばコルチソル、コルチゾン、プレドニソロ
ン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメタソン
、これらの製薬上許容可能な塩およびエステル、および
それらの混合物である。

最も好ましいグルココルチコイドは、例えばコルチゾン
、プレドニソロンおよびプレドニゾンである。プレドニ
ソロンが非常に好ましい。

ステロイドを一般に、潜在的な副作用の激しさを最小限
にしながら１種ｔたは２種以上の所定のステロイドの治
療上の利益を保持する投薬スケジュールでリウマチまた
は炎症状態にかかった患者に投与する。この種の投薬法
をすすめる際に、個々の投与量の大きさおよび頻度の両
方を決めるのに使用される特定の因子は、例えば問題の
疾病の重篤度、予測される必要な治療期間、必要とされ
る有効な投与量、ステロイＰ合併症に対する患者の特異
体質、選択される特定のステロイＰ１付随的に適用すべ
き他の治療法、およびステロ”イド療法を施す前の患者
である。

この種の投与用の多数のスケジュールが最小限の副作用
となるように試みられている。しかし、１日おきの投薬
スケジュールが患者から最適の治療応答を達成するのに
最も有効な投薬スケジュールであるらしく、一方間時に
竣小の副作用とする。

ステロイド療法から生ずる副作用は投与量および投与期
間に直接関連することが示されているので、できるだけ
最小の投与量を使用すること、および投薬期間ができる
だけ最小期間であることが重要である。２週間未満のよ
うな短期間が症状の必要な軽減を与えるのに必要である
ことが見い出されているならば、「突発（ｂｕｒｓｔ）
　ＪのステロイＰを使用できる。例えば、このプロトコ
ールは、治療の１日目にプレドニソン１００ｍｇ、　２
日目に９０ｍｇ投与し、そして患者がｌＯ０日目プレド
ニソン１０ｍｇを受は取るまで投与量を１０ｍｇずつ減
少させることを包含する。治療はこの点で終るであろう
。

長期の治療が適当であると決定されている場合には、典
型的なプロトコールは１日目にプレＰニソン９０ｍｇ、
２日目に５　ｍｇ　、　３日目に９０ｍｇ　、　４日目
に５ｍｇを投与し、そして−日おきの投薬プロトコール
を治療期間の間継続する。通常、この種の治療が非常に
長い期間必要である場合には、「高投薬」日に与えられ
る投与量を約５〜７日の間隔で少しずつ（ｉｎ　ａｍａ
ｌｌ　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａ）減少できる。

本発明の組成物は、投与法、投与回数、および治療期間
に応じてステロイド約０．０５ｍｇ〜約２００ｍｇを含
有できる。問題の疾病の重篤度も重要である。

好ましい単位投与量は１日当たり約１　ｍｇ〜約９０ｍ
ｇであり、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇが史に好ま
しい。最も好ましい単位投与量はステロイド２０ｍｇ（
１日当たり）である。

本発明で使用されるオルガノホスホネ−１・化合物は、
ホスホネート部分Ｃ−（−ＰＯ３Ｍ２）２　　（式中、
ＭはＨまたは製薬上許容可能な陽イオンまたはエステル
基を表わす）によって特徴づけられる。本発明のホスホ
ネートはオルガノホスホネートであり、即ちホスホネー
ト部分は炭素−リン結合（Ｃ−Ｐ結合）によって炭素原
子に結合されている。

炭素原子を他のヒドロカルビル基に結合でき（例えば、
アルキルホスホネート）、または水素原子に結合でき（
例えば、メタンホスホネート）、ハロゲン原子に結合で
き（例えば、ジクロロメタンジホヌホネート）、ｔｆｃ
は混合ヒドロカルビル基、水素原子または他の置換基に
結合できる（例えば、ハロアルキルホスホネート＞。ヒ
ドロカルビル基は、置換または非置換アルキル（シクロ
アルキルｉｔ）、アリール（ヘテロアリールを包含）等
であることができる。アルキルまたはアリールヒドロカ
ルビル部分上の置換基は、例えば追加のホスホネート部
分、ハロゲン、特に塩素、カルボキシル、エステル化カ
ルボキシル、ヒドロキシル、アミン、アミＰ等であるこ
とができる。これらのオルガノホスホネートは米国特許
第３　、６８３　、０８０号明細書に記載されている。

１個よりも多いＣ−２０３Ｍ２基を有するオルガノホス
ホネートが本発明で使用するのに好ましい。ジホスホネ
ート、特に基 （Ｍ２０３Ｐ−Ｃ−ＰＯ３Ｍ２　）　　、によって特徴
づけられるｇｅｍ−ジホスホネートが最も高度に好まし
い。

本発明で有用な典型的なホスホネート化合物は式 ％式％） ） （式中、ｎは１〜約１０の整数であり、そして置換基は
Ｈｌ　アルキル、アリール、アルケニル等である） を有するものから選択される。（Ｉ）型のホスホネート
の例は、ＲＸＲｌおよびＲ２が各々水素、アルキル、Ｃ
Ｈ２０Ｈ１またはＲ３およびＲ４に対して記載するもの
であるものである。（ＩＩ）型のホスホネートの例は、
Ｒ３が水素、炭素数１〜約２０を有するアルキル、炭素
数約２〜約２０を有するアルケニル、アリール（例えば
、フェニルまたはナフチル）、フェニルエチニル、ベン
ジル、ハロ’１７（例Ｌｔｄ、塩素、臭素またはフッ素
）、アミン、置換アミン（例えば、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミン、Ｎ−ヒＰロキシーＮ−エチルアミノ、ま
たはアセチルアミノ）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ１−ＣＨ２Ｐ
Ｏ３Ｈ２、−ＣＨ（ＰＯ３Ｈ２）（ＯＨ）、または−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＰＯ３Ｈ２）２であり、Ｒ４が水素、低級ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブ
チル）、アミン、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、
臭素、またはフッ素）、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ，−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３Ｈ
２であるもの、またはそれらの製薬上許容可能な、塩、
例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカ
リウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩またはマグネシウム塩）、無毒性重金属塩（例えば、
第一スズ塩またはインジウム塩）、およびアンモニウム
塩または低分子量置換アンモニウム塩（例えば、七ノー
、ジーまたはトリエタノールアンモニウム塩）である。

基Ｒ，Ｒ□およびＲ２および基Ｒ３およびＲ４はシクロ
アルキル、複素環であることができ、または結合して環
構造となることができ、前記環は炭素環（ｃａｒｂｏｃ
ｙｃｌｉｃ）または複素環であることができることも認
識されるであろう。

前記（Ｉ）型のホスホネートの非限定例は、プロ、ｅノ
ー１．２．３−）ジホスホン酸、ペンタン−１゜２１３
．４，５−ペンタホスホン酸、ブタン−１゜２．３．４
−テトラホスホン酸、ヘキサン−１゜２＋３１４１５１
６−へキサホスホン酸、ヘキサン−１−ヒドロキシ−２
，３，４，５，６−ペンタホスホン酸、ヘキサン−１，
６−シヒドロキシー２゜３．４．５−テトラホスホン酸
、ヘゾタン−１＋２゜３．４，５．６．７−ヘプタホス
ホン酸、オクタン−１，２，３，４，５，６，７，８−
オクタホスホン酸、ノナン−１，２，３，４，５，６，
７，８，９−ノナホスホン酸、デカン−１，２，３，４
，５，６，７，８，９，１０−デカホスホン酸、および
これらの酸の製薬上許容可能な塩、例えばナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモ
ニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ジェタノー
ルアンモニウム塩、オよびモノエタノールアンモニウム
塩である。

（Ｉｔ）型によって包含される使用可能なホスホネート
のうちには、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
ホン酸、メタンジホスホン酸、メタンヒドロキシジホス
ホン酸、エタン−１，１，２−）ジホスホン酸、グロノ
セン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、エタン−２
−フェニル−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−ナフ
チル−１，１−ジホスホン酸、メタンフェニルジホスホ
ン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、ジ
クロロメタンジホスホン酸、ノナン−５，５−ジホスホ
ン酸、ｎ−ペンタン−１、１−ジホスホン酸、メタンジ
フルオロジホスホン酸、メタンジブロモジホスホン酸、
プロパン−２、２−ジホスホン酸、エタン−２−カルボ
キシ−１，１−ジホスホン酸、フ０　ノｅンー１−ヒド
ロキシ−１１１１ａ　−）　ジホスホン酸、エタン−２
−ヒドロキシ−１，１，２−トリホスホン酸、エタン−
１−ヒドロキシ−１゜１．２−トリホスホン酸、プロパ
ン−１，３−ジフェニル−２，２−ジホスホン酸、ノナ
ン−１゜１−ジホスホン酸、ヘキサデカン−１，１−ジ
ホ゛　　スホン酸、ベント−４−エン−１−ヒドロキシ
−１，１−・ジホスホン酸、オクタデク−９−エン−１
−ヒドロキシ−１，１−ｕホスホン酸、３−フェニル−
１，１−ジホスホンノゾロプー２−エン、オクタン−１
，１−ジホスホン酸、ドデカン−１゜１−ジホスホン酸
、フェニルアミノメタンジホスホン酸、ナフチルアミノ
メタンジホスホン酸、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−
アセチルアミノメタンジホスホン酸、アミンメタンジホ
スホン酸、３−ジメチルアミン−１−ヒドロキシ−プロ
パン−１，１−ジホスホン酸、３−ジエチルアミン−１
−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸、３−
アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸
、およびこれらの酸の製薬上許容可能な塩、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、第一スズ塩、インジウム塩、アンモニウム塩、トリエ
タノールアンモニウム塩、ジェタノールアンモニウム塩
、およびモノエタノールアンモニウム塩がある。

前記ホスホン酸および（または）ｊｘの混合物を本発明
の実施に使用できる。

ジクロロメタンジホスホン酸が本発明で使用するのに特
に好ましいｇｅｍ−ジホスホネートである。

この化合物は分子式Ｃｌ２Ｃ（Ｐ０３Ｈ２）２を有し、
そしてＣ１２ＭＤＰと略称される。ジクロロメタンジホ
スホネート、特にＣＩ　２ＭＤＰのすｌ−ＩＪウム塩は
容易に生成され、そして本発明の実施に使用するのに最
も好ましい。別の好ましいｇｅｍ−ジホスホネートはエ
タン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（略称Ｅ
ＨＤＰ　）である。

池のホスホネート化合物は当該技術分野で周知であり、
その例を以下に記載する。メタン−ヒドロキシジホスホ
ン酸および関連化合物は米国特許第３．４２２，１３７
号明細書に記載されており、エタン−１，１，２１−ジ
ホスホン酸および関連化合物は米国特許第３，５５１，
３３９号明細書に記載されており、プロ、ｅノー１．１
，３．３−テトラホスホン酸および関連化合物は米国特
許第３，４００，１７６号明細書に記載されてＰ＃）、
ペンタン−２，２−ジホスホン酸および関連化合物はコ
ソロポフのＪ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　＋　７５＋　１
５００　（１９５３）に記載されており、プロ、ｅノー
１１’２１３　　）’Ｊホスホン酸およびそれらの塩は
米国特許第３，７４３，６８８号明細書に記載されてお
り、ブタン−１，２，３゜４−テトラホスホン酸および
それらの塩は米国特許第３．’７５５．５０４号明細−
ｉＩに記載されており、高級脂肪族ｖＩｃ−ポリホスホ
ネートおよびそれらの塩は米国特許第３，５８４．０３
５号明細書に記載されており、置換エタンジホスホン酸
およびそれらの塩およびエステルは米国特許第３，９４
０，４３６号明細書に記載されており、ハロゲン化およ
び水酸化ｇｅｍ−ジホスホネートは米国特許第３．９４
４．５９９号明細書に開示されており、ホスホノブタン
トリーおよびテトラ−カルボン酸は米国特許第３．８８
６，２０４号明細書に開示されており、そして各種のア
ミノホスホネート化合物は西独特許第２．３４３．１４
６号明細書、西独特許第２，３６０．７１１号明細書、
西独特許第２．３６０．７１９号明細書、米国特許第３
．９６２，４３２号明細書、および米国特許第４，０５
４，５９８号明細書に記載されている。

ホスホネートの如何なる製薬上許容可能な塩も本発明の
実施に使用できるが、ナトリウム塩が好ましい。注意が
塩組成内の陽イオン種の全受は人れ物（１ｎｔａｋｅ）
を調整する際に順守されるならば、各種の製薬陽イオン
、例えばカリウム、アンモニウム、モノ−、ジーおよび
トリーエタノールアンモニウム、およびそれらの混合物
も基円の対イオンとして使用するのに好適である。この
種の塩を親ホスホン酸の中和を包含する好適な方法によ
りて生成できる。

ｇｅｍ−ジホスホネートは本発明で使用するのに最も好
ましい。この群の好ましいものは式（式中、Ｒ５および
Ｒ６はＨ，０）ＩＸＣｌ　、　ＯＨ３、（ＣＨ２）　ａ
ＣＨ３または（ＣＨ２）２ＮＨ２である）を有するもの
およびそれらの製薬上許容可能な塩である。

エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸は本発
明で使用するのに好ましいｇｅｍ−ジホスホネートであ
り、その製法は米国特許第３，４００，１４９号明細書
に開示されている。この化合物は分子式ＣＨ３Ｃ（ＯＨ
）（Ｐ０３Ｈ２）２を有し、そして基による命名法に従
って前記酸を１−ヒドロキシェチリデンジホスホン酸と
も呼称できる。２１１ｉ！ｉｔまたは３個の酸水素をす
）　ＩＪウムによって置換する場合に、この酸の最も容
易に結晶化できる塩が得られる。本発明用に好ましい塩
は、三ナトリウム水素塩、ニナ）　ＩＪウムニ水素塩、
および（または）それらの混合物である。

メタンジホスホン酸およびその塩も本発明で使用するの
に好ましく、前記化合物およびその製法は米国特許第３
．２１３，０３０号明細書および米国特許第３．２５１
．９０７号明細書に詳述されている。

本発明は、ステロイＰとホスホネートとの混合物からな
る単一組成物を投与することによって最も好都合に実施
される。別の方式においては、投薬法は２種の薬剤の別
々の投与からなることができる。この後者のアプローチ
は余り好都合ではないが、投与される特定の化合物の薬
理学的性質または特定の患者の必要に基づいて望ましい
ことがある。

ステロイド成分およびホスホネート成分からなる組成物
を皮下注射、皮肉注射、筋肉内注射または静脈内注射に
よって水溶液中で非経口投与できる。

経口投与する場合、本発明のホスホネート化合物は消化
管を通して約１０９６だけ吸収され、残部は排泄される
。従って、経口投与組成物は低吸収性を考慮して注射形
態で有効に使用できる量よりも過剰のホスボネート物質
を典型的には含有する。

本発明の投薬形態は一般には約１０　ｍｇ−７１１６０
０ｍｇのホスホネート化合物、好ましくはｇｅｍ−ジホ
スホネート、例えばジクロロメタンジホスホン酸、エタ
ン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジ
ホスホン酸、またはこれらの物質の製薬上許容可能な塩
を含有するであろう。勿論、本組成物の全投与量は主治
医によって決定されるであろうし、そして治療すべき関
節炎状態の種類および重篤層、患者の年令および体重、
患者の病歴、および医学分野で周知の同様の因子のよう
な因子によって決定されるであろう。一般に、本発明の
治療法は１日当たり約１０００〜約３４００ｍｇのジホ
スホネート物質の投与を必要とするであろう。

本発明の実施のために好ましい範囲は１日当たり約ｌＯ
〜約２０００ｍｇのジホスホネート物質の投与である。

更に好ましい範囲は１日当たり約１０００〜約１８００
ｍｇであり、１日当た９約１６００ｍｇのホスホネート
物質が最も好ましい。

経口投与のために、組成物をカプセル、錠剤、顆粒、液
体または粉末として処方できる。人間ではない動物の治
療のためには、組成物を好ましくは動ｖｌＪ飼料、飼料
補足物または飼料濃縮物に配合する。

ステロイド物質およびホスホネート物質からなる組成物
をそれ自体で投与でき、巣に好ましくは製薬キャリヤー
としての固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル
化物質、例えば錠剤、カプセル、エリキシル等の調製に
通常使用される物質との組み合わせで投与できる。組成
物はこの種のキャリヤーを０〜９９重量％の量で含有で
きる。

製薬上許容可能なキャリヤーとして役立つことができる
物質の若干例は、発熱物質を含まない水；水／アルコー
ル混合物；生理食塩水；糖、例えばラクトース、グルコ
ースおよびシュクロース；テンシン、例えばコーンスタ
ーチおよびボタトスターテ；セルロースおよびその誘導
体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロース、および酢酸セルロース；１ｌｌ−／’
ム：麦芽：ゼラチン；ステアリン酸：硫酸カルシウム：
植物油；例えば落花生油および綿実油；鉱油；ポリオー
ル、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビ
、ト夕ル、マンニトール、およびポリエチレングリコー
ル；寒天、アルギニン酸；並びに製薬処方物に使用され
る無毒性相容性物質である。製薬組成物中に通常使用さ
れる追加成分も本発明で技術的に確立した量で配合でき
る。湿潤剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸す）　Ｉ
Ｊウム、並びに着色剤、風味剤、錠剤化剤、変色剤、カ
プセル溶解を増大または遅延させる薬剤、賦形剤、およ
び防腐剤、並びに他の相容性製薬剤はこの種の成分の例
である。

本発明の組成物を製薬工業で使用される標準処方技術お
よび錠剤化技術によって調製できる。以下の例は本組成
物およびそれらの用途を説明するものであって、本発明
の範囲を限定するものではない。

例Ｉ ラット補助剤関節炎（ｒａｔ　ａｄＪｕｖａｎｔａｒｔ
ｈｒｉｔｉａ）に伴う局所および全身パラメーターに対
する本発明の効果を以下のようにして証明した。各々体
重１６０〜１８０ｇの１２５匹の雄ルイスラットをラン
ダムに各々１０匹のラットの１２群に分けた。但し、ビ
ヒクルコントロール群は１５匹のラットを有していた。

各群を以下の表に記載の治療条件下に４６日日間−た。

パラフィン油中で加熱殺菌されたマイコ・々クテリウム
・ブチリカム（＄ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒ
ｉｃｕｍ　）の１回の皮肉注射によって補助剤関節炎を
１群〜１２群で生起させた。薬物療法を補助剤を投与し
たのと同じ日に開始し、そして研死中毎日基準で継続し
た。薬剤投与量を体重変化のために各週に調節した。

後脚を液体貯留部に解剖ヘアラインまで浸漬して、足の
浮ＩＩ！ｆ！を液体置換によって毎週測定した。

骨の変化を放射線写真法によって計価し、そして研究の
終りに化学分析によって評価した。１ミリメートル平方
のグリッドを有するポイントカウントシステムの使用に
よって、偏位カルシウム沈着を定量化した。

第２群、第３群、第７〜１２群の動物に使用するジホス
ホネート治療液を以下のようにして調製した。ジクロロ
メタ／ジホスホン酸のニナトリウム塩を生理食塩水に溶
解し、水酸化す）　ＩＪウムを使用してｐＨ７，４に調
整し、そして真空ｆ過（０，２ミクロン）によって減菌
した。この溶液の濃度をＣ１２ＭＤＰにナトリウム塩）
　５ｍｇ　／溶液１ｍｌの濃度に調節した。このことは
０．２　ｍｌ　／体重１００ｇの投与量での投与を生じ
た。

投与すべきプレドニソロンを０．５％メチルセルロース
に懸濁させｆＣｏＯ，ｊｍｌ　／体重１００ｇの投与容
量で投与できるように、前記懸濁液の濃度を０．１０ｍ
ｇ／ｍｌに調節した。

Ｃ１２ＭＤＰのニナ）　ＩＪウム塩を脇腹の皮下注射に
よって投与した。プレドニソロンを胃への挿管法によっ
て投与した。

群　　　治療液 １　　　０．５％メチルセルロース士無菌生理食塩水の
ビヒクルコントロール ２０．５％メチルセルロース＋無菌生理食塩水中のＣ１
２ＭＤＰ　２ｍｇ／ｋｇ／日３０．５％メチルセルロー
ス士無菌生理食塩水中のＣＩ２ＭＤＰ　５ｍｇ／ｋｇ／
日４　　　無菌生理食塩水＋メチルセルロース中のゾレ
）’　＝　７　ｏ　：／　０　、２５ｍｇ／ｋｇ１日５
　　　無菌生理食塩水＋メチルセルロース中のプｖ　ｐ
　二：／　Ｃ１ｙ　ｏ　、ｓｏｍｇＡｇ／日６　　　無
菌生理食塩水＋メチルセルロース中のプレドニソロン２
　、５ｍｇ　／ｋｇ　／日７　　　無菌生理食塩水中の
ＣＩ２ＭＤＰ２ｍｇ／ｋｇ／日十メチルセルロース中の
プレドニソロン０．２５ｍｇ／ｋｇ／日 ８　　　無菌生理食塩水中のｃ　ｌ　２ＭＤＰ　２ｍｇ
／ｋｇ／日十メチルセルロース中のプレドニソロン０・
５ｍｇ／’ｋｇ／日 ９　　　無菌生理食塩水中のＣ１２ＭＤＰ　２ｍｇ／ｋ
ｇ／日十メチルセルロース中のプレＰニソロン２．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日 １０　　　　無菌生理食塩水中のＣ１２ＭＤＰ５ｍｇ／
ｋｇ／日十メチルセルロース中のプレドニソロン０．２
５ｍｇ／ｋｇ／日 １１　　　　無菌生理食塩水中のＣ１２ＭＤＰ　５ｍｇ
Ａｇ／日士メチルセルロース中のプレドニソロン０　、
５ｍｇ　／　ｋｇ　７日 １２　　　　無菌生理食塩水中の０１２ＭＤＰ　５ｍｇ
／ＡＣｇ／日十メチルセルロース中のプレドニソロン２
・５ｍｇ／ｋｇ／日 治療期間の終りに、ラットを犠牲にし、検屍し、そして
ラットに対する治療効果を以下のカテ♂リーで測定した
。

表１ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各櫨の
組み合わせおよび投与量を受ける動物の群平均牌臓重量
／検屍体重（Ｘ１００） なし　０．３７２　０．３１２　０．３０３　０．２ｓ
２＋２　　０．２３２餐０．２４４着０．２４９餐０．
２１０４５　　０．２４０蒼０．２３６着０．２１５簀
０．２１１簀十：Ｃ１２ＭＤＰ１　プレドニソロンのい
ずれも受けない群とは統計的に異なる 簀二同−量のプレドニソロンにおいてＣ１２ＭＤＰを受
けない群とは統計的に異なる 表２ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み合わせおよび投与量を受ける動物の脛骨からの骨の
群平均灰分重量 プレドニソロンの投与量 なし　　　１７９．０５１７８．１９１？８．４４１９
０．１２２　　　　２３４．３７苦２３８．６３料２２
５．６１簀冴０．１冊５　　　　２４４．７４蕾２３９
．５７簀２３９．３７賛２４３．７４萱簀：　同一量の
プレドニソロンにおいてＣ１２ＭＤＰを受けない群とは
統計的に異なる 表３ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み合わせおよび投与量を受ける動物の脛骨からの骨の
群平均カルシウム含量 なし　　　１９．５１　２０．９６＋　２０．６６＋　
２０．０９＋２　　　　２２．４７％２３．０１畳２３
．１９簀２３　、３１簀５　　　　２２．７７簀２３．
６１蒼２３　、９７蒼２３．７２簀十：Ｃ１２ＭＤＰ１
　プレドニソロンのいずれも受けない群とは統計的に異
なる ＋：同同量量プレドニソロンにおいテＣ１２ＭＤＰヲ受
けない群とは統計的に異なる 表４ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み合わせおよび投与量を受ける動物の脛骨からの骨の
群平均すンせ量 なし　　　１０．３９１０．９６＋１０．９９＋　１１
．４０＋２　　　　１１．９３葺１１．８２葺１１．８
８黄１１．９６肴５　　　　１２．２８矢１１．９２肴
１２．１５薫１２．１６＊＋　：　Ｃ１２ＭＤＰ、プレ
ドニソロンのいずれも受けない群とは統計的に異なる 苦：同一量のプレドニソロンにおいてＣ１２ＭＤＰを受
けない群とは統計的に異なる 表５ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み合わせおよび投与量の場合の平均群青吸収（ｒｅｓ
ｏｒｐ口ｏｐ） なし　　　　２．９６４　２．４００　２．５００　１
．３００＋２　　　　　０．３００苦０．２００苦０．
１００芳０．０５０萱５０．０５０苦０．２５０袴０．
２００薫ｏ、ｏｏｏ昔＋：Ｃ１２ＭＤＰ１　プレドニソ
ロンのいずれも受けない群とは統計的に異なる 蕾：　Ｃ１２ＭＤＰを受けない群とは統計的に異なる表
６ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み甘わせおよび投与量の場合の平均群病理的カルシウ
ム沈着 プレドニソロンの投与量 Ｃ１２ＭＤＰの投与量　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）（
ｍｇ／ｋｇ）　　　　＆　Ｌ　　　Ｏ，２５０，５０２
，５０なし　　　　　　　３２．５４　２２．８５＋　
２３．６５＋　１４．２５＋２　　　　　６．７６袴　
４．８０昔　４．６０そ　２．３０簀５　　　　　６．
５５簀　３．１５苦　３．６５簀　０．９５誉十：　Ｃ
１２ＭＤＰ、プレドニソロンのいずれも受けない群とは
統計的に異なる 肴：　Ｃ１２ＭＤＰを受けない群とは統計的に異なる表
７ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロ／の各種の
組み合わせおよび投与量を受ける動物のβ−グルクロニ
ダーゼの群平均血清量 プレドニソロンの投与量 Ｃ１２ＭＤＰの投与量　　　　　　　ｍ）　　　　　　
　−（ｍｇ、Ａｇ）　　　　なし　０．２５　０．５０
　２．５０なし　　　２．８３８２．６９８　２．３４
１　１．９ｉ２＋２　　　　　２．４３３　２．５３７
　３．１６１　２．７０２５　　　　　１．９１９　２
．０４８　１．７７７　１．４６９十：　Ｃ１２ＭＤＰ
、プレドニソロンのいずれも受けない群とは統計的に異
なる 表８ Ｃ１２ＭＤＰおよび（または）プレドニソロンの各種の
組み合わせおよび投与量を受ける動物の脛骨からの骨の
群平均の脂肪を含まない（Ｆａｔ　Ｆｒｅｅ）乾燥重量 なし　　　３２６．５９　３０８．９６　３１１．５６
３１５．５８２　　　　　３７２．４８芳３７９．３９
袴３５８．９３薫３７９．１弱５３８２゜４２簀３７７
．５５苦３７７．３９・冷３８３．３３＊薫：　Ｃ１２
ＭＤＰ、プレドニソロンのいずれも受けない群とは統計
的に異なる Ｃ１２ＭＤＰ治療は関節炎に伴う足浮腫、牌臓重量／体
重比、体重の減量、および青変化を阻止する際に気体の
投薬（生理食塩水およびメチルセルロース）よりもかな
り有効であったことが認識されるであろう。しかし、プ
レドニソロン単独は足浮腫、病理的カルディピケ−ジョ
ン（ｃａｌｄｉｖｉｃａｔ　ｔｏｎ）、および骨中のカ
ルシウムおよびリンを阻止する際に有効であるだけであ
った。ステロイドは骨のカルシウム沈着に対する直接効
果を有することが示されていないので、これらの効果は
プレドニソロンの系統的効果の副次的なものであると考
えられる。エイ・ブラックハムのエージェント・エンド
・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ）　？＋１４５−１５１　（１９７７）参照。

更に重要なことに、Ｃ１２ＭＤＰ療法およびプレドニソ
ロン療法を組み合わせた場合に、関節炎に伴うすべての
所定のパラメーター（体重を除く）に対する効果はこれ
らの成分のいずれかを単独で使用し之場合よりもかなり
増大されることが明らかにわかる。組み合わせた療法は
、説明としての前記例なしには予期できない正の相互作
用を生ずる。

例■ 以下の処方を有する２つのカプセルを常法によって調製
する。

プレドニソロン　　　　　　　　　　１００　ｍｇ前記
種類の２つのカプセルは１日１回、または１回おきに１
口軽口投与され、そしてステロイド療法に伴う骨鉱物化
（ｍ１ｎｓｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）副作用を最小限にし
ながらリウマチ性関節炎にかかった患者を治療するのに
有効である。この療法は、等価投与量で単独に投与され
たこれらの成分のいずれの場合よりも驚異的なほど有効
である。

通常の錠剤化技術および薬剤を使用して、例■の組成物
を錠剤としても処方できる。

例Ｈの組成物において、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸の全部または一部分の代わりに等制量
のナトリウム塩の形態のエタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸、ジクロロメタンジホスホン酸または
そのナトリウム塩、メタンジホスホン酸またはそのナト
リウム塩を使用する。この場合、等価の結果が得られる
。カプセル当たり２００ｍｇまたは１０００ｍｇのホス
ホネート化合物を使用しても、組成物は有用に処方され
る。

例■のカプセルにおいて、プレドニソロンの全部または
一部分の代わりに等制量のコルチゾンおよびその誘導体
、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体、プレドニソンお
よびその誘導体、トリナムシノロンおよびその誘導体、
デキサメタソンおよびその誘導体を使用する。この場合
、等価の結果が得られる。

例■ 以下の処方を有する２つのカプセルを常法によって調製
する。

エタン−１−ヒドロキシ− １，１−ジホスホン酸のニナト　　　　５００　ｍｇリ
ウム塩 プレドニソロン　　　　　　　　　　２５　ｍｇ前記種
類の２つのカプセルは１日１回、または１日おきに１口
軽口投与され、そしてステロイド療法に伴う骨鉱物化副
作用を最小限にしながらリウマチ性関節炎にかがった患
者を治療する際に有効である。この療法は、等価投与童
で単独に投与されたこれらの成分のいずれかの場合より
も驚異的なほどに有効である。

例Ｉの組成物を通常の錠剤化技術および薬剤を使用し−
Ｃ錠剤としても処方でき、または通常の液体キャリヤー
を使用して経口投与用液体としても処方できる。

例１の組成物において、エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸のニナトリウム塩の全部または一部分
の代わ９に等制量のエタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸形態、ジクロロメタンジホスホン酸または
そのナトリウム塩、メタンジホスホン酸またはそのナト
リウム塩、３−シメーｊ−ルアミノー１−ヒドロキシプ
ロアｅ７−１＋１−ジホスホン酸またはそのナトリウム
塩を使用する。この場合、等価の結果が得られる。カプ
セル当たり２００ｍｇまたは１０００　ｍｇ　のホスホ
ネート化合物を使用しても組成物は有用に処方される。

例ｍのカプセルにおいて、プレドニソロンの全部または
一部分の代わりに等制量のコルチゾンおよびその誘導体
、ヒドロコルチゾンおよびその誘導体、プレドニゾンお
よびその誘導体、トリアムシノロンおよびその誘導体、
デキサメタソンおよびその誘導体を使用する。この場合
、等価の結果が得られる。

例１ｖ 以下の成分を配合することによって筋肉内注射用組成物
を調製する。

コルチゾン　　　　　　　　　　　１００　ｍｇ発熱物
質を含まない水　　　　　　残　部側■の組成物をリウ
マチ性関節炎にかかつに患者に筋肉内注射によって週に
１回投与する。治療経過にわたって、関節炎状態および
ステロイド療法の両方に伴う骨侵食活性は減少する。骨
は鉱物質消失する傾向がない。更に、驚異的なことに、
−緒に投与された両成分の有効さは単独で投与されたい
ずれかの成分よりもかなり太きい。

例■の組成物において、ジホスホネート物質の全部また
は一部分の代わりに等制量のエタン−１−ヒドロキシ−
１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、またはこ
れらの化合物の製薬上許容可能な塩を使用し、そして等
価の結果を得る。

例■の組成物において、コルチゾンの全部または一部分
の代わりに等制量のヒドロコルチゾン、プレドニゾン、
プレドニソロン、トリアムシノロン、デキサメタソン、
またはそれらの誘導体を使用し、そして等価の結果を得
る。

治療経過時の所定時間に投与すべき特定の投与量に応じ
てジホスホネート量またはステロイド量を変化させても
例■の単位投与（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ）組成物を処
方できる。

例Ｖ リウマチ性関節炎にかかった患者にコルチゾン１００ｍ
ｇを含有する筋肉内注射液（１週間当たり）およびジク
ロロメタンジホスホン酸のニナトリウム塩１５００ｍｇ
を含有する錠剤１個（毎日）を与える。治療を６ケ月間
継続する。関節炎状態に伴う骨侵食活性は減少すること
がわかり、そして骨鉱物質消失活性はない。併用は単独
で投与されたいずれかの成分よりも驚異的なほどに有効
である。

例■ 以下の成分を配合することによって局所適用の九めの組
成物を調製する。

ジホスホン酸 デカメチルスルホキシ１′０．５’％ コルチゾン　　　　　　　　　　　０．５チ水　　　　
　　　　　残部 例■の組成物をリウマチ性関節炎にかかった患者に１２
時間毎に局所的に適用する。治療経過にわたって、関節
炎状態およびステロイド療法の両方に伴う骨侵食活性は
減少する。骨は鉱物質が消失する傾向がない。爽に、驚
異的なことに、−緒に投与された両成分の有効さは単独
で投与されたいずれかの成分よりもかなり大きい。

例■の組成物において、ジホスホネート物質の全部″！
！たけ一部分の代わシに等制量のジクロロメタンジホス
ホン酸のニナトリウム塩、メタンジホスホ／酸、または
これらの化合物の製薬上許容可能な塩を使用し、そして
等価の結果を得る。

例■の組成物において、コルチゾンの全部または一部分
の代わりに等動量のヒドロコルチゾン、プレｒニソン、
プレドニソロン、トリアムシ１０ン、デキサメタソン、
またはそれらの誘導体を使用し、そして等価の結果を得
る。

治療期間の所定時間に適用すべき特定の投与量に応じて
ジホスホネート竜捷たはステロイド量を変化させても例
■の局所組成物を処方できる。

例■ 以下の成分を配合することによって生薬としての投与用
組成物を調勢する。

成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　重１エタン
ー１−ヒドロキシー１，１− ジホスホン酸　　　　　　　　　　　　５．０係コルチ
ゾン　　　　　　　　　　　０．５％ココアバター　　
　　　　　　　　残部例■の組成物をリウマチ性関節炎
にかかった患者に生薬の肛門挿入によって週に１回投与
する。

治療期間にわたって、関節炎状態およびステロイド療法
の両方に伴う骨侵食活性は減少する。骨は鉱物質が消失
する傾向がない。四に、驚異的なことに、−緒に投与さ
れた両成分の有効さは単独で投与されたいずれかの成分
よりもかなり太きい。

例Ｖｌｌの組成物において、前記ジホスホネート物質の
全部または一部分の代わりに等価量のジクロロメタンジ
ホスホン酸のニナトリウム塩、メタンジホスホン酸、ま
たはこれらの化合物の製薬上許容可能な塩を使用し、そ
して等価の結果を得る。

例Ｖｌｌの組成物において、コルチゾンの全部または一
部分の代わりに等動量のヒドロコルチゾ／、プレドニソ
ン、プレドニソロン、トリアムシメロン、デキサメタソ
ン、またはそれらの誘導体を使用し、そして等価の結果
を得る。

治療期間の所定時間に適用すべき特定の投与量に応じて
ジホスホネー）ｔ−ｆｆｉたけステロイ１′電を変化さ
せても例■の生薬組成物を処方できる。

出願人代理人　　猪　　股　　　　清 −１９′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、安全かつ有効な量の薬理上活性な薬理上許容可能な
   オルガノホスホネート化合物および安全かつ有効な敏の
   薬理上活性な薬理上許容可能なステロイド化合物からな
   ることを特徴とする製薬組成物。 ２、オルガノホスホネート化合物がｇｅｍ−１ホスホネ
   ートである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、　オルガノホスホネート化合物がジクロロメタンジ
   ホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１゜１−−）ホ
   スホン酸、メタンジホスホン酸、これらの酸の製薬上許
   容可能な塩、およびそれらの混合物からなる群から選択
   される特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４、オルガノホスホネート化合物約１０ｍｇ〜約１　＋
   　６００ｍｇ　およびステロイド化合物約０　、５ｍｇ
   〜約２００ｍｇを含有する特許請求の範囲第１項に記載
   の組成物。 ５、オルガノホスボネート化合物約１０ｍｇ〜約１　＋
   　６００ｍｇおよびステロイド化合物約０．０５ｍｇ〜
   約２００ｍｇを含有する特許請求の範囲第３項に記載の
   組成物。 ６、ステロイド化合物がコルチンル、コルチゾン、プレ
   ドニソロン、プレドニソン、トリアムシメロン、デキサ
   メタソン、これらのステロイド化合物の誘導体、および
   それらの混合物からなる群から選択されるグルココルチ
   コイドステロイドである特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 ７、ステロイド化合物がコルチソル、コルチゾン、プレ
   ドニソロン、プレドニソン、トリアムシメロン、デキサ
   メタソン、これらのステロイド化合物の誘導体、および
   それらの混合物からなる群から選択されるグルココルチ
   コイドステロイドである特許請求の範囲第５項に記載の
   組成物１８．リウマチ状態の治療の必要な人間または動
   物に安全かつ有効な量の薬理上活性な薬理上許容可能な
   オルガノホスホネート化合物およびこの種の状態の治療
   に有用な安全かつ有効な量の薬理上活性な薬理上許容可
   能なステロイド化合物を投与することを特徴とするりウ
   マチ状態の治療法。 ９、オルガノホスホネート化合物がジクロロメタンジホ
   スホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１゜１−ジホスホ
   ン酸、メタンジホスホン酸、これらの酸の製薬上許容可
   能な塩、およびそれらの混合物からなる群から選択され
   る特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １０、オルガノホスホネート化合物を１日当たり約１０
   ｍｇ〜約３　＋　４００ｍ　ｇの投与量で投与し、そし
   てステロイド化合物を１週間当たり約３ｍｇ〜約７００
   ｍｇの投与量で投与する特許請求の範囲第８項に記載の
   方法。 １１、ステロイド化合物がコルチソル、コルチゾン、プ
   レドニソロン、プレドニソン、トリアムシノロン、デキ
   サメタソン、これらのステロイド化合物の誘導体、およ
   びそれらの混合物からなる群から選択される特許請求の
   範囲第９項に記載の方法。 １２、オルガノホスホネート化合物を１日当たり約１０
   ｍｇ〜約３，４００ｍｇの投与量で投与し、そしてステ
   ロイド化合Ｉ吻を１週間当たり約３ｍｇ〜約７００ｍｇ
   の投与量で投与する特許請求の範囲第８項に記載の方法
   。 １３、オルガノホスホネート化合物を１日当たり約１０
   ｍｇ〜約３　＋　４００ｍｇの投与量で投与し、そして
   ステロイド化合物を１週間当たり約３ｍｇ〜約７００ｍ
   ｇの投与量で投与する特許請求の範囲第１１項に記載の
   方法。 １４、オルガノホスホネート化合物がジクロロメタンジ
   ホスホン酸である特許請求の範囲第１３項に記載の方法
   。 １５、ステロイド化合物がプレドニソロンである特許請
   求の範囲第１３項に記載の方、法。