JP2017514910A - 骨選択的骨形成オキシステロールビスホスホネート類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
OXY167は、OXY133の6位に結合したスクシネートリンカーユニットを有する。この結合はOxy133の無水コハク酸へのカップリングによって達成され、中間体13を得ることができる。水媒体中でアレンドロン酸にカップリングする活性化エステルにより化合物OXY167を得ることができる。
OXY174は、OXY133の3位に結合したスクシネートリンカーユニットを有する。OXY174は、OXY133を無水コハク酸と反応させることにより合成され、中間体10を生成し、これは、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル23として活性化された後に、アレンドロン酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩と反応する。
OXY177は、OXY133の3位に結合したカルバメートリンカーユニットを有する。C6−ヒドロキシル基をアシル化した後に、TBSを除去し、中間体18を得る。続いて、カルバメートを、グリシンメチルエステルを用いて形成することにより19を得て、これをけん化し、パラニトロフェノールエステル24として活性化する。24は、アレンドロン酸テトラ−n−ブチルアンモニウム塩との反応の際に、Oxy177をもたらす。
OXY133−ALNコンジュゲートは、M2−10B4骨細胞前駆細胞で試験され、骨形成活性を確認し、及び骨形成分化の誘導におけるこれらの作用機序を確証した。アルカリホスファターゼ(ALP)活性、骨形成分化マーカー遺伝子(ALP、骨シアロタンパク質(BSP)、及びオステリックス(OSX))の発現の誘導、及び細胞外マトリックス石灰化の指標としての45Caの取り込みについて、我々が以前報告したプロトコルによりアッセイした。発明者らは、これらのインビトロアッセイが、種々の動物モデルにおける骨形成のインビボ刺激を説明できることを示した。OXY133−ALNコンジュゲートによって誘導されるALP、BSP、及びOSXに関する遺伝子発現は、治療の6日後、及び14日後に測定され、6日後の結果を図1に示す。
ビスホスホネートの骨結合特性は、ヒドロキシアパタイト(HAP)中のカルシウムに対するその親和性に起因する。相対的なHAP結合能は、分析物の溶液をHAPと共にインキュベートし、上清に残存する化合物の割合を測定することによって評価することができる。このHAP結合アッセイは、臨床的に強い骨結合を呈することがわかっているビスホスホネートに有効であり、種々の他の化合物に対するインビボでの骨沈着を説明し得る。図3に示すように、これらの試験に類似するがOxy133−ALNコンジュゲートの特有の性質に適応したインビトロHAP結合アッセイを行った。ALN及びOxy133−ALNコンジュゲートは、紫外/可視不活性であり、ブロードな1H−NMR共鳴を表し、また質量分析法での検出が困難であるため、31P−NMRに基づく方法を、HAPに結合しなかった分析物の割合を測定するために用いた。このアプローチは、誘導体化及び過度の操作なしに試料を直接分析することができ、またアッセイ条件に曝露されていない外部標準に対して確実に積分することができるために有利である。種々の分析物の信頼できる定量を、インバースゲートデカップリングパルスシーケンス及び十分に長い緩和遅延時間(d1)を使用することにより得ることができる。
本発明の実施形態に記載の化合物は、本明細書で定義される、治療有効量の本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を用いて調製された医薬組成物として有用である。
Claims (51)
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項16に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項18に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項20に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項22に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項24に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項26に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項28に記載の化合物。
- 前記化合物がナトリウム塩である請求項30に記載の化合物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 骨障害に罹患しているヒト対象または動物対象の治療方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記化合物が前記対象への局所送達を達成するように投与される請求項33に記載の方法。
- 前記化合物が前記対象への全身送達を達成するように投与される請求項33に記載の方法。
- 前記骨障害が、骨折、骨粗鬆症、及びオステオペニアからなる群から選択される請求項33に記載の方法。
- 骨障害に罹患しているヒト対象または動物対象の治療方法であって、骨芽細胞前駆細胞を有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記骨芽細胞前駆細胞を前記化合物とインビトロで接触させる請求項37に記載の方法。
- 前記骨障害が、骨折、骨粗鬆症、及びオステオペニアからなる群から選択される請求項37に記載の方法。
- 骨障害に罹患しているヒト対象または動物対象の治療方法であって、前記対象に請求項37に記載の接触させた骨芽細胞前駆細胞を投与することを含む、前記方法。
- 前記接触させた骨芽細胞前駆細胞が、前記対象に局所的に投与される請求項40に記載の方法。
- 前記接触させた骨芽細胞前駆細胞が、前記対象に全身的に投与される請求項40に記載の方法。
- 前記骨障害が、骨折、骨粗鬆症、及びオステオペニアからなる群から選択される請求項40に記載の方法。
- 細胞の治療方法であって、前記細胞におけるヘッジホッグシグナル伝達経路が刺激されるように、前記細胞に有効量の請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記細胞が組織または器官の一部である請求項44に記載の方法。
- 前記化合物がインビボで投与される請求項44に記載の方法。
- 組織または器官におけるヘッジホッグシグナル伝達経路の治療的活性化の恩恵を受け得るヒト対象または動物対象の治療方法であって、前記組織または器官の前記ヘッジホッグシグナル伝達経路が刺激されるように、請求項44に記載の組織または器官の細胞の治療を含む、前記方法。
- 骨障害を治療するための請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記骨障害が、骨折、骨粗鬆症、及びオステオペニアからなる群から選択される請求項48に記載の方法。
- 骨障害の治療ための薬剤の製造における請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記骨障害が、骨折、骨粗鬆症、及びオステオペニアからなる群から選択される請求項50に記載の方法。
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