JPS5973593A - ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する製薬的調剤 - Google Patents
ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する製薬的調剤Info
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- JPS5973593A JPS5973593A JP58121154A JP12115483A JPS5973593A JP S5973593 A JPS5973593 A JP S5973593A JP 58121154 A JP58121154 A JP 58121154A JP 12115483 A JP12115483 A JP 12115483A JP S5973593 A JPS5973593 A JP S5973593A
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- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、シアノメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチル
エステル）を除いて、一般式Ｉ：ＰＯ（ＯＲ）２ ■ ｘ−０−Ｈ（Ｉ） ■ ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘはシアノ基、２−シアノエチル基、ジメチルア
ミノメチレン基又は３−アミノプロピル基を表わしかつ
Ｒは水素原子、アルカリ金属原子又は炭素原子１〜４個
を含有するアルキル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体
、その製法及び該化合物を含有する＃薬的調剤に関する
。
エステル）を除いて、一般式Ｉ：ＰＯ（ＯＲ）２ ■ ｘ−０−Ｈ（Ｉ） ■ ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘはシアノ基、２−シアノエチル基、ジメチルア
ミノメチレン基又は３−アミノプロピル基を表わしかつ
Ｒは水素原子、アルカリ金属原子又は炭素原子１〜４個
を含有するアルキル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体
、その製法及び該化合物を含有する＃薬的調剤に関する
。
意想外にも１本発明による化合物は優れた消炎作用及び
関節炎治療作用を有する。丈に、とりわけそれらが骨細
胞の形成及び破壊機能（骨芽細胞／破骨細胞）に作用し
て、関節炎の誘発されたラットで治癒作用が明白に確認
し得る。
関節炎治療作用を有する。丈に、とりわけそれらが骨細
胞の形成及び破壊機能（骨芽細胞／破骨細胞）に作用し
て、関節炎の誘発されたラットで治癒作用が明白に確認
し得る。
本発明による化合物のこの関節炎治療作用により、リュ
ーマチ様関節炎、骨関節炎、強直性を椎炎及び他の類疾
患、特にコラーゲン及び骨格系（骨多孔症、ベージェッ
ト病）を治療するだめの基礎が開示された。更に、この
ホスホネートをカル７ウムの錯体ビルダーとして、破壊
されたＯａ物質代謝が疾患の原因として明らかとなった
場合にはすべてのところで治療上有意に使用することが
でき、例えば心臓血肯挟患、真新石灰化等の場合である
。
ーマチ様関節炎、骨関節炎、強直性を椎炎及び他の類疾
患、特にコラーゲン及び骨格系（骨多孔症、ベージェッ
ト病）を治療するだめの基礎が開示された。更に、この
ホスホネートをカル７ウムの錯体ビルダーとして、破壊
されたＯａ物質代謝が疾患の原因として明らかとなった
場合にはすべてのところで治療上有意に使用することが
でき、例えば心臓血肯挟患、真新石灰化等の場合である
。
本化合物はそのエステル、半エステルの形で。
しかし有利には遊離ホスホン酸の形でもしくは水酸化ア
ルカリ、水酸化アルカリ土類又は認容な有機塩基との生
理学的に認容なその塩の形で使用することができる。ガ
ーレン式製剤としては、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、坐
剤、しかしまた注射溶液及び皮膚制剤が好適である。皮
膚又は全身系疾患を治療するための局所投与もまた可能
である。
ルカリ、水酸化アルカリ土類又は認容な有機塩基との生
理学的に認容なその塩の形で使用することができる。ガ
ーレン式製剤としては、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、坐
剤、しかしまた注射溶液及び皮膚制剤が好適である。皮
膚又は全身系疾患を治療するための局所投与もまた可能
である。
ジホスホン酸誘導体の製造は当業者に公知の方法で次の
反応図式により行なう。
反応図式により行なう。
（７）
（８）
一般式用のジメチルホルムアミドジアルキルアセタール
と一般弐■のメタン−ビス（ホスホン酸ジアルキルエス
テル）との反応による相応するエナミンへの変換は公知
方法で、例えは成分を塩基（カリウム−ｔ−デチラート
等）の存在において加熱することにより実施することが
できる〔例えはＧ、 Ｃｏｏｋ著、’ Ｅｎａｍｉｎｓ
’ （１９６９年）、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ
Ｖｏｒｌａｇ出版、ニューヨーク及びｏ ｙ ）’ ｙ
在、’ Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、’、１０１巻、４０４８貞
（１９６８年）〕。
と一般弐■のメタン−ビス（ホスホン酸ジアルキルエス
テル）との反応による相応するエナミンへの変換は公知
方法で、例えは成分を塩基（カリウム−ｔ−デチラート
等）の存在において加熱することにより実施することが
できる〔例えはＧ、 Ｃｏｏｋ著、’ Ｅｎａｍｉｎｓ
’ （１９６９年）、Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ
Ｖｏｒｌａｇ出版、ニューヨーク及びｏ ｙ ）’ ｙ
在、’ Ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、’、１０１巻、４０４８貞
（１９６８年）〕。
所望の場合に引続いて行なうエナミンの反応も当業者に
公知の条件下に、例えばこれらの化合物を水溶液ＰＩ−
１０〜１でヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応
させて行なう（ヨーロッパ特許出願公開第１６９７８号
明細り。
公知の条件下に、例えばこれらの化合物を水溶液ＰＩ−
１０〜１でヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応
させて行なう（ヨーロッパ特許出願公開第１６９７８号
明細り。
場合により引続いて行なうエステルのけん化は鉱ｒｌ＆
（例えば倍稀釈の塩酸又は伏酸）を用いて行なうことが
できる。その脱離は不活性溶剤（側光ばジエチルエーテ
ル、ジインゾロビルエーテル、ジオキサン、テトラヒト
−フラン、ジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化炭
素）中でトリメチルシリルヨジドを用いて特に注意深く
行なう。造塩するには遊離酸を常法で相応する塩基と反
応させる。
（例えば倍稀釈の塩酸又は伏酸）を用いて行なうことが
できる。その脱離は不活性溶剤（側光ばジエチルエーテ
ル、ジインゾロビルエーテル、ジオキサン、テトラヒト
−フラン、ジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化炭
素）中でトリメチルシリルヨジドを用いて特に注意深く
行なう。造塩するには遊離酸を常法で相応する塩基と反
応させる。
一般式１ｖのメタン−ビス（ホスホン酸ジアルキルエス
テル）とアクリルニトリルとの縮合は、通常活性メチレ
ン化合物のシアンエチル化に使用される条件下に行なう
。例えば、■式の化合物を不活性溶剤（ジエチルエーテ
ル、ジイソゾロビルエーテル、ジオ中サン、テトラヒド
ロフラン等）中でナトリウム、カリウム又はそれらの水
素化物を用いてその塩に変換しかつそれをアクリルニト
リルと反応させることができる。
テル）とアクリルニトリルとの縮合は、通常活性メチレ
ン化合物のシアンエチル化に使用される条件下に行なう
。例えば、■式の化合物を不活性溶剤（ジエチルエーテ
ル、ジイソゾロビルエーテル、ジオ中サン、テトラヒド
ロフラン等）中でナトリウム、カリウム又はそれらの水
素化物を用いてその塩に変換しかつそれをアクリルニト
リルと反応させることができる。
場合により、引続いて行なうニトリルの相応するアミン
への還元も同様に当業者に公知であるような条件下に行
なう。例えば、二） ＩＪルをニッケル又は白金触媒の
存在において水素で水素化するか又は例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような複合金属水素化物を用いて還
元することができる。
への還元も同様に当業者に公知であるような条件下に行
なう。例えば、二） ＩＪルをニッケル又は白金触媒の
存在において水素で水素化するか又は例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような複合金属水素化物を用いて還
元することができる。
次に、本発明方法を実施例により詳説する。
例１
ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール２．９９
（２０ミリモル）及びメタン−ビス（ホスホン酸−ジエ
チルエステル）２．９１（１０ミリモル）の混合物にカ
リウム−ｔ−デチラート１１０■を加えかつ窒素下に１
２０℃（浴温）に１時間加熱する。その後、生成したエ
タノール並びに過剰分のアセタールを真空中で留去する
。明色の油状物が残留する。収量６．４ｇ例２ シアノメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステル） 水４００ ｍｅ中のヒＰロキシルアミンー〇−スルホン
酸４５．２ 、ｌｉ’ （０，４モル）の浴液に２−ジ
メチルアミノエテノ−１，１−ビス（ホスホン酸−ジエ
チルエステル） ６ Ｂ、６．９ （０，２モル）を加
えかつ室温で５０分間攪拌し、次いで迅速にジクロルメ
タン３Ｘ１００１Ｗｌで抽出する。有機抽出物は廃棄す
る。水相にジクロルメタン１ＱＱｍｌを加えかつ室温で
一晩攪拌する。有機相の分離及び濃縮後３７．９が得ら
れる。
（２０ミリモル）及びメタン−ビス（ホスホン酸−ジエ
チルエステル）２．９１（１０ミリモル）の混合物にカ
リウム−ｔ−デチラート１１０■を加えかつ窒素下に１
２０℃（浴温）に１時間加熱する。その後、生成したエ
タノール並びに過剰分のアセタールを真空中で留去する
。明色の油状物が残留する。収量６．４ｇ例２ シアノメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステル） 水４００ ｍｅ中のヒＰロキシルアミンー〇−スルホン
酸４５．２ 、ｌｉ’ （０，４モル）の浴液に２−ジ
メチルアミノエテノ−１，１−ビス（ホスホン酸−ジエ
チルエステル） ６ Ｂ、６．９ （０，２モル）を加
えかつ室温で５０分間攪拌し、次いで迅速にジクロルメ
タン３Ｘ１００１Ｗｌで抽出する。有機抽出物は廃棄す
る。水相にジクロルメタン１ＱＱｍｌを加えかつ室温で
一晩攪拌する。有機相の分離及び濃縮後３７．９が得ら
れる。
再び水相をジクロルメタン１００ｍＪと共に一晩攪拌し
、前記のように後処理すると１９ｇが得られる。
、前記のように後処理すると１９ｇが得られる。
３回目の同様の処理により生成物９ｇが得られる。従っ
て、合計６５ｇが得られる。
て、合計６５ｇが得られる。
１７０〜１７５℃及び圧力０．０１ ｗ Ｈｇで球管式
蒸留後に４９．４．９が得られる。
蒸留後に４９．４．９が得られる。
例６
シアノ−メタン−ジホスホン酸トリナトリウム塩
四塩化炭素３Ｑｍｌ中のシアノメタン−ビス（ホスホン
酸ジエチルエステル） ６．３９ （２０ミリモル）の
溶液に窒素雰囲下０℃でヨードトリメチルシラン１２ｍ
１ｋ滴加し、次いで室温で１時間攪拌する。濃縮後、残
渣にアセトン及び水を加えかつ杏び真空中で濃縮する。
酸ジエチルエステル） ６．３９ （２０ミリモル）の
溶液に窒素雰囲下０℃でヨードトリメチルシラン１２ｍ
１ｋ滴加し、次いで室温で１時間攪拌する。濃縮後、残
渣にアセトン及び水を加えかつ杏び真空中で濃縮する。
ジクロルメタンで抽出することによりヨード含有不純物
を分離し、その抜水に可溶な物質に炭酸水素ナトリウム
５ｇを加え、最後に生成したトリナトリウム塩をエタノ
ールの添加により水溶液から沈殿させる。収量３．７４
ｇ、融点３００℃を上地る。
を分離し、その抜水に可溶な物質に炭酸水素ナトリウム
５ｇを加え、最後に生成したトリナトリウム塩をエタノ
ールの添加により水溶液から沈殿させる。収量３．７４
ｇ、融点３００℃を上地る。
遊離シアノメタン−１，１−ジホスホン酸はナトリウム
塩をイオン交換体アンバーライト（Ａｍｂａｒｌｉｔｅ
）工Ｒ１２０で処理することにより油状物として得ら
れる。
塩をイオン交換体アンバーライト（Ａｍｂａｒｌｉｔｅ
）工Ｒ１２０で処理することにより油状物として得ら
れる。
例４
ジメトキシエタン１００ｍＪ中の水素化ナトリウム２．
４ｇ（８０％）の懸濁液にジメトキシエタン２０Ｗｒｌ
中のメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステル）
２３．１ ｇの溶液な０℃で滴加する。ガス発生の終結
後、更に１５分間０℃で後攪拌し、その後アクリルニ）
ＩＪル４．２５ ｇ’＆加えかつ８０℃に５時間加熱
する。−晩放置後、氷酢酸５ ｍｌを加え、ジメトキシ
エタンを真空中で蒸留させかつ残渣を珪酸ｒルでクロマ
トグラフィ処理する（トルエン／アセトン）。次いで、
ニトリルフラクションを再度球管で蒸留する（沸点１８
０〜１９０℃１０．０３龍Ｈｇ ）。収蓋２ｇ 例５ 例３と同様に、３−シアノプロパン−１，１−ビス（ホ
スホン酸−ジエチルエステル）（例４）からヨードトリ
メチルシランによる脱離により３−シアノプロパン−１
，１−ジホスホンＭを生成しかつジナトリウム塩に変換
する。収率７１％、融点３００℃を上地る。
４ｇ（８０％）の懸濁液にジメトキシエタン２０Ｗｒｌ
中のメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステル）
２３．１ ｇの溶液な０℃で滴加する。ガス発生の終結
後、更に１５分間０℃で後攪拌し、その後アクリルニ）
ＩＪル４．２５ ｇ’＆加えかつ８０℃に５時間加熱
する。−晩放置後、氷酢酸５ ｍｌを加え、ジメトキシ
エタンを真空中で蒸留させかつ残渣を珪酸ｒルでクロマ
トグラフィ処理する（トルエン／アセトン）。次いで、
ニトリルフラクションを再度球管で蒸留する（沸点１８
０〜１９０℃１０．０３龍Ｈｇ ）。収蓋２ｇ 例５ 例３と同様に、３−シアノプロパン−１，１−ビス（ホ
スホン酸−ジエチルエステル）（例４）からヨードトリ
メチルシランによる脱離により３−シアノプロパン−１
，１−ジホスホンＭを生成しかつジナトリウム塩に変換
する。収率７１％、融点３００℃を上地る。
例６
エタノール性塩酸（０，７Ｎ）４０ｍＪ中の６−ジアン
ブロパンー１．１−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステ
ル） ２．４４ ｇ（７，１ミリモル）の溶液に二酸化
白金２８５■ケ加えかつ室温で水素化する。理論量の水
素の吸収後、触ｔ＃、を吸引濾別し、これをエタノール
で後洗浄し、合したエタノール相を真空中で濃縮する。
ブロパンー１．１−ビス（ホスホン酸−ジエチルエステ
ル） ２．４４ ｇ（７，１ミリモル）の溶液に二酸化
白金２８５■ケ加えかつ室温で水素化する。理論量の水
素の吸収後、触ｔ＃、を吸引濾別し、これをエタノール
で後洗浄し、合したエタノール相を真空中で濃縮する。
残渣を少量の水と炭酸水素す） ＩＪウムで処理しかつ
十分にジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタン相の
残渣は１．９ｇである。
十分にジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタン相の
残渣は１．９ｇである。
例７
トリウム塩
例５のナトリウム塩から二酸化白金で接触水素化を水溶
液中で実施することにより生成する。
液中で実施することにより生成する。
収率８０％、融点５００℃な上地る（ジメチルホルムア
ミドから）
ミドから）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 シ”アノメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエ
ステル）を除いて、一般式ｌ： ＰＯ（ＯＲ）２ ｘ −ｃ −Ｈ（１） ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘはシアノ基、２−シアノエチル基、ジメチルア
ミノメチレン基又は３−アミノプロピル基を表わしかつ
Ｒは水嵩原子、アルカリ金属原子又は炭素原子１〜４個
を含有するアルキル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体
。 ２．２−ジメチルアミノ−エテノ−１，１−ビス（ホス
ホン酸−ジエチルエステル）である特許請求の範囲第１
項記載の誘導体。 ６、 シアノ−メタン−ジホスホン酸である特許（１）
。２゜請求の範囲第１項記載
の誘導体。 ４、 シアノ−メタン−ジホスホン酸のトリナトリウム
塩である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５．３−’シアノゾロ□パンー１，１−ビス（ホスホン
酸ジエチルエステル）である特許請求の範囲第１項記載
の誘導体。 ６．３−シアノプロパン−１，１−ビス（ホスホン酸）
である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 Ｚ ３−シアノゾロパン−１，１−ビス（ホスホン酸）
のジナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 ８．４−アミノブタン−１，１−ビス（ホスホン酸−ジ
エチルエステル）である特許請求の範囲第１項記載の誘
導体。 □ ９４−アミノブタン−１，１−ジホスホン酸である特許
請求の範囲第１項記載の誘導体。 １０．４−アミノブタン−１，１′−ジホスホ゛ン酸の
ジナトリウム塩である特許請求の範囲第１（２） 功記載の誘導体。 １１．シアノメタン−ビス（ホスホン酸−ジエチルエス
テル）を除いて、一般式Ｉ： ＰＯ（ＯＲ）２ ｘ −ａ −Ｈ（１） ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘはシアノ基又はジメチルアミノメチレン基を表
わしかつＲは水素原子、アルカリ金属原子又は炭素原子
１〜４個を含有するアルキル基を表わす〕のジホスホン
酸誘導体を製造する方法において、公知方法で一般式■
（ＯＨ３）２ＮＯＲ（ＯＲ’）２ （ＩＩ）〔
式中Ｒ′は炭素原子１〜４個を含有するアルキル基を表
わす〕のジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを
一般式■： ０Ｈ２（ＰＯ３Ｒ２）２ （Ｉｎ）〔式中Ｒ
は前記のものを表わす〕のメタン−（３） ビス（ホスホン酸ジアルキルエステル）と反応させ、所
望の場合には得られたエナミンをヒＰロキシルアミンー
０−スルホン酸で処理し、存在するエステル基をげん化
しかつ遊離酸をその塩に変換することを特徴とするジホ
スホン酸誘導体の製法。 １２、一般式Ｉ： ｐｏ （ＯＲ） ２ ｘ−ａ−Ｈ（Ｉ） ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘは２−シアノエチル基又は３−アミノゾロビル
基を表わしかつ丘は水素原子、アルカリ金属原子又は炭
素原子１〜４個を含有するアルキル基を表わす〕のジホ
スホン酸誘導体を製造する方法において、公知方法で一
般式■： ｃ）＋２（Ｉ’ｏ３Ｆｊ２）＋１ （ＩＶ）〔
式中Ｒは前記のものを表わす〕のメタン−（４） ビス（ホスホン酸ジアルキルエステルをアクリルニトリ
ルと反応させ、かつ所場の場合には任意の順序で得られ
た二） ＩＪルを相応するアミンに還元し及び／又は得
られたエステルをけん化しかつ遊離酸をその塩に変換す
ることを特徴とするジホスホン酸誘導体の製法。 １３、シアノメタンービ不（ホスホン酸−ジエチルエス
テル）を除いて、一般式Ｉ： ＰＯ（ＯＲ）２ １．１） ＰＯ（ＯＲ）２ 〔式中Ｘはシアノ基、２−シアノエチル基、ジメチルア
ミノメチレン基又は３−アミノプロピル基を表わしかつ
丘は水素原子、アルカリ金属原子又は炭素原子１〜４個
を含有するアルキル基を表わす〕のジホスホン酸誘導体
を含有することを特徴とする製薬的調剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32254695 | 1982-07-05 | ||
| DE19823225469 DE3225469A1 (de) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5973593A true JPS5973593A (ja) | 1984-04-25 |
Family
ID=6167887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58121154A Pending JPS5973593A (ja) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | ジホスホン酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する製薬的調剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4645762A (ja) |
| EP (1) | EP0098567A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5973593A (ja) |
| AU (1) | AU1656983A (ja) |
| CA (1) | CA1222252A (ja) |
| DE (1) | DE3225469A1 (ja) |
| DK (1) | DK311383A (ja) |
| ES (1) | ES8403492A1 (ja) |
| FI (1) | FI832467L (ja) |
| GB (1) | GB2122999A (ja) |
| GR (1) | GR77589B (ja) |
| IL (1) | IL69164A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA834908B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04352795A (ja) * | 1991-01-22 | 1992-12-07 | Merck & Co Inc | 新規な骨作用剤 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2558837B1 (fr) * | 1984-01-26 | 1986-06-27 | Sanofi Sa | Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant |
| DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB8530603D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE3724654A1 (de) * | 1987-07-25 | 1989-02-02 | Henkel Kgaa | Hydroxyacetonitrildiphosphonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| ATE136870T1 (de) * | 1988-11-01 | 1996-05-15 | Arch Dev Corp | Verfahren zur abtrennung von metallischen ionen mit phosphonsäuren als complexbildner |
| FI89364C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| TW222637B (ja) * | 1991-12-12 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DE4228552A1 (de) * | 1992-08-27 | 1994-03-03 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4634186Y1 (ja) * | 1967-12-29 | 1971-11-26 | ||
| JPS52127682U (ja) * | 1976-03-25 | 1977-09-28 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3813456A (en) * | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Gates Rubber Co | Process for preparing amino-substituted phosphonates |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| DE2602030C2 (de) * | 1976-01-21 | 1983-12-01 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Diphosphonoalkancarbonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| SU739076A1 (ru) * | 1976-05-19 | 1980-06-05 | Институт Химической Кинетики И Горения Со Ан Ссср | Способ получени -аминоэтилидендифосфоновых кислот |
| DE2860216D1 (en) * | 1977-06-14 | 1981-01-22 | Hoechst Ag | Derivatives of carboxylic acid that contain phosphorus, process for their preparation and their utilisation |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1194748B (it) * | 1981-02-12 | 1988-09-28 | Gentili Ist Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie |
-
1982
- 1982-07-05 DE DE19823225469 patent/DE3225469A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-01 ES ES523786A patent/ES8403492A1/es not_active Expired
- 1983-07-04 EP EP83106511A patent/EP0098567A3/de not_active Withdrawn
- 1983-07-04 GR GR71850A patent/GR77589B/el unknown
- 1983-07-04 CA CA000431700A patent/CA1222252A/en not_active Expired
- 1983-07-05 ZA ZA834908A patent/ZA834908B/xx unknown
- 1983-07-05 GB GB08318157A patent/GB2122999A/en not_active Withdrawn
- 1983-07-05 DK DK311383A patent/DK311383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-05 AU AU16569/83A patent/AU1656983A/en not_active Abandoned
- 1983-07-05 FI FI832467A patent/FI832467L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-05 IL IL69164A patent/IL69164A0/xx unknown
- 1983-07-05 US US06/511,116 patent/US4645762A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-05 JP JP58121154A patent/JPS5973593A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4634186Y1 (ja) * | 1967-12-29 | 1971-11-26 | ||
| JPS52127682U (ja) * | 1976-03-25 | 1977-09-28 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04352795A (ja) * | 1991-01-22 | 1992-12-07 | Merck & Co Inc | 新規な骨作用剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3225469A1 (de) | 1984-01-05 |
| US4645762A (en) | 1987-02-24 |
| ES523786A0 (es) | 1984-04-01 |
| GB2122999A (en) | 1984-01-25 |
| GR77589B (ja) | 1984-09-24 |
| DK311383A (da) | 1984-01-06 |
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