JPS61171490A - グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 - Google Patents

グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体

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JPS61171490A
JPS61171490A JP60272642A JP27264285A JPS61171490A JP S61171490 A JPS61171490 A JP S61171490A JP 60272642 A JP60272642 A JP 60272642A JP 27264285 A JP27264285 A JP 27264285A JP S61171490 A JPS61171490 A JP S61171490A
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JP
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glycerylphosphorylcholine
carboxylate
bis
ester
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JP60272642A
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カルロ・スコラステイコ
ジヨバンニ・トロンコーニ
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Neopharmed SpA
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Publication date
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
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    • C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なしくアルファ）又はラセミ体のり，
Ｌ（アルファ）グリセリルホスホリルコリンのビス（ピ
リジル−３−カルボキシレート）エステル、及び一般式 ％式％（） 式中、 ＭはＣａ，　Ｍｇ，　ＡＩ、Ｚｎを表わし、Ｘはハロゲ
ン、特に塩素、を表わし、 ｎ＝２、３及び■＝０、１、 を有する各々の錯体に関する。
これらのエステル及びその錯体（式（１）にてＭ＝１の
とト生じる）は、アンチジスリベミア（ａｎｔｉ−ｄｉ
ｓｌｉｐｅｍｉｃ）剤及び脳活性（ｃｅｒｅｂｒｏａｃ
ｔｉｖｅ）剤である。
本発明はさらに式（Ｉ）のエステル及びｔｌｔ体ｔｙ＞
製造に関する。
多くの研究においで、高脂肪蛋白血症の患者へのレシチ
ンの経口的投与は血漿トリグリ七リドの適切な減少を引
き起こすことが実証されている（コブ・エム）（Ｃｏｂ
ｂＭ、）、ツルキー・ピー（”ｒｕｒｋｋｉｐ、）、リ
ンシェール争ダプリュ（Ｌ　１ｎｓｃｈｅｅｒ　Ｗ、）
。
ラヘシャ・ケイ（Ｒｅｈｅｊａ　Ｋ、）、Ｎｕｔｒ、Ｍ
ｅｔａｂ、２４：２２８−２３７．１９８０；デイチュ
ネイト・エイチ（Ｄ　１ｔｓｃｈｕｎｅｉｔ　Ｈ、）、
りａ　−Ａ／　−エイチ・ニー（Ｋｌｏｒ　Ｈ，Ｕ、）
、デイチュネイ・エイチ・エイチ（Ｄ　１ｔｓｃｈｕｎ
ｅｉ　Ｈ、Ｈ、）、ホス７アチジルコリン（Ｐ　ｈｏｓ
ｐｈａｔｉｄｙｌｅｈｏｌ　１ｎｅ）：ｚ？イオケミカ
ル・アンド・クリニカル・アスベクツ・オブ・エッセン
シャル・ホスホリビツズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
ａｎｄ　Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｅ
ｓ５ｉｎｔｉａｌ　Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、ニ
ューヨーク、スプリンが一出版１９７６：９８−１１４
；スパンバーグー　ニー　（Ｓ　ｖａｎｖｅｒｇ　Ｕ　
、　）、〃スジ７ソンー　ニー（Ｇｕｓｔｆｓｏｎ　Ａ
、）、オールソン・アール（Ｏｈｌｓｏｎ　Ｒ，）、Ｎ
ｕｔｒ、　Ｍｅｔａｂ、　　１７；３３８−３４６　１
９７４）。
最近の研究（チルズ・エム・ティー）（ＣｈｉｌｄｓＭ
、Ｔ、）、ポーリング・エイチ・ニー（Ｂｏｗｌｉｎｇ
Ｈ，Ａ、）、オギルビー・ジエイ・ティー（Ｏｇｉ　１
ｖｉｅＪ、Ｔ、）、ハザード・ダブリュ・アール（Ｈａ
ｚｚａｒｄ　Ｗ、Ｒ，）、アルバース・ノエイーエイチ
（Ａｌｂｅｒｓ　Ｊ、Ｈｏ）アテローム硬化症（Ａ　ｊ
ｌｌｅｒ□５ｃｌｅｒｏｓｉｓ）３８：２１７−２２８
．１９８１）では、ＨＤ　Ｌ　−コレステロールの着し
い増加を伴う高コレステロール血症に対するレシチンの
効果が実証された。
＾脂肪血症のサルへホス７アチノルコリンを投与した後
も同様の結果が他の研究者により得られでいる（ロング
・イー・ケイ＞（Ｗｏｎｇ　Ｅ　、　Ｋ　、　）、ニコ
ロシ・アール・クエイ（Ｎ　１ｃｏｌｏｓｉ　Ｒ、Ｊ　
、）、（Ｌｏｗ　Ｐ、Ａ、）、ベルト・ノエイ・ニー（
Ｈｅｒｄ　Ｊ。
Ａ、）、ハイニス・ケイ・シー（Ｈａｙｅｓ　Ｋ、Ｃ，
）リピド（Ｌｉｐｉｄｓ）１５：４２８　４３３　　１
９８０）。
更にポリエ／イフク（Ｐｏｌｉｅｎｏｉｃ）なホス７７
チジルコリン（グリセリルホスホリルフリンジリル二一
ト）の抗７テローマ（ａｎｔｉ　ａｔｅｒｏｇｅｎｉｃ
）作用がコレステロールエステルの加水分解の増加及び
ア　　　　　　　■シルーＣｏＡ：コレステロールーア
シルトランス７エラーゼのコレステロールの合成の減少
を伴って示された。
他の［究（サモユビエツク　エル（Ｓ　ａｍｏｃｈｏｗ
ｉｅｅＬ、）ホス７アチノルコリン（Ｐ　ｈｏｓｐｈａ
ｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）：バイオケミカル　アンド
・クリニカルφアスベクツφオブφエツセンシャルφホ
スホリビツズ、ニューヨーク、スプリンが一出版、１９
７６゜２１１〜２１６）によれば、これらの観察は、ホ
ス７アチジルコリンで経口的に処置したラット及びミニ
ビッグにまで拡張され、着しい作用がその退行及び抗ア
セローマ妨害の両方に代わって起こる。
高い親和性をもつコリンの担体としてＧＦＣ−ジニコチ
ン酸塩を定義できるので、５ＮＣ（中枢神経系）のレベ
ルでの活性が起こり得る。アルツハイマー病では主な病
変は海馬におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの
活性の着しい減少により表わされるという事実のために
（ボーウヱン・ディー・エヌ（Ｂｏｗｅｎ　Ｄ、Ｎ、）
ら、脳（Ｂｒａｉｎ）９９．４５９．１９７ローランセ
ツト（Ｌａｎｃｅｔ）■、■、１９７９）、コリン供与
体の投与は神経のより高い活性に対する刺激を通して減
少したコリン作動性の活性を補う。
弱まった（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）記憶の老年動物で
行なった研究によれば、年令が進むにつれてコリン作動
性機構で観察される者しい変化は部分的に記憶喪失に関
連することを示す（ドイツＪ、Ａ：脳疾患におけるコリ
ン及びレシチン（Ｃｈｏｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｌｅｃｉｔ
ｈｉｎ　ｉｎ　Ｂ　ｒａｉｎ　Ｄ　１ｓｏｒｄｅｒｓ）
、ニューヨーク、ラベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅ
ｓｓ）３４３．１９７９）。
しかしながら、上記本技術状態の全貌から、ホス７アチ
ジルコリンは脂肪血症の正常化（ｎＯ「輸ｏ１ｉｐｅｍ
ｉｚｉｎｇ）、抗アテローマ硬化症活性に関する及び中
枢神経活性についてのいくつかの研究目的であったが、
グリセリルホスホリルコリンに関しては何ら開示も示唆
もされていないことは明らかである。グリセリルホスホ
リルコリン（ＧＦＣ）の工業的規模でのエステル化は、
Ｏ−７シル化反応に通常使用される非プロトン性溶媒（
ピリジン、クロロホルム、ベンゼン）への生成物の溶解
性が悪いために着しい困難を示す、ＧＦＣの０−ノアシ
ル誘導体これらの溶媒に可溶であるけれども、ＧＦＣ無
水物は悪い溶解性と共同して攪拌しにくい高粘度を通常
有するので不均一相での広範な規模でのエステル化反応
を行なうのは非常に困難である。
さらに、ＧＦＣの結晶化は非常に困難であるので固体Ｇ
ＦＣを用いるのは不可能である（エヌ・エイチ・タトリ
ー）’　（Ｎ　、Ｈ、Ｔ　ａｔｔｒｉｅｄ、　ハイオケ
ミカル−プレパレーシ５ン）（Ｂ　１ｏｃｈｅＩＩｉａ
ｌ　Ｐ　ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、＠６巻（１９５８）
、＠１６頁）。
Ｇ　Ｆ　Ｃノエス？ル化ハＮ工ＪｒｅＣＨ２−８−ＣＨ
ｓの存在下ジメチルスルホキシド中にて行なうことがで
きる（ティー・ワーナー（Ｔ−Ｗａｒｎｅｒ）、ニー◆
ベンソン（Ａ６Ｂｅｎｓｏｎ）、ツヤ−ナル・オプ拳す
ビド・リサーチ（Ｊ　、ｏｆ　Ｌ　１ｐｉｄ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ）、１８（１９７７）、５４８）。かかる合成
法は、高価で危険であるほかに、ジメチルスルホキシド
ラ完全に除去するのが困難であるため、広範な規模で使
用するときに者しい困難を伴う。より一般的なエステル
化法は錯体ＧＦＣ・３　ＣｄＣｌ　２を用いる。
かかる錯体を用いると、エステル化はＯ−７シル化の通
常の溶媒中でも行なうことができる。
しかしながら、ＣｄＣｌ２を用いると、カドミウム（極
めて毒性のある金属）を完全に除去しなければならない
ため、該方法は薬剤用途の製品の製造にはほとんど不適
である。
簡単に上記した問題及び欠点が、グリセリルホスホリル
コリンをピリジン−３−カルボン酸の反応性誘導体と反
応させる式（１）のエステルの９１造にあたり、エステ
ル化されるべき反応成分として式式中、　　　　　　〜 Ｚは、Ｃａ、Ｚｎを表わし、及び “”・°パ・°・”・”・２５．ｌ″”、ｓｎ（＊　　
　　１のうちのいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
亜鉛塩化物との錯体を用いることを特徴とする方法を用
いて事実上解決することが今回見出された。
これらの錯体は容易に製造できる固体であり、通常のア
シル化溶媒中での反応に関して満足すべき溶解性を有し
、それはｎの値で変化し得、それによりこれらの溶媒で
のエステル化反応を行なうのが可能である。
しかしながら小規模で製造するにはＧＦＣ無水物を用い
ることができる。好適に使用される７シル化剤は、ピリ
ジン−３−カルボン酸のアシル塩化物塩酸塩から及びナ
トリウム又はカリウム塩から分けて製造又はその場で製
造されるビリノン−３−カルボン酸無水物である。
エステル化は特定のアシル化触媒、例えば４−ツメチル
アミノピリジン、を用いて、第三アミン、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の存在下で
行なう。アシル化剤のみを用いて得られるノエステルは
、例えばピリジン中６０〜７０℃でエステル化を行なう
ことにより定量的に得る式＜ＩＩＩ） のモノクロロエステルの存在のためにピリジル−３−カ
ルボン酸塩酸塩の塩化物は純粋ではない。
有機溶媒、好適にはクロロホルム中で 輸〜クロロ過安息昏酸で酸化することにより順に製造す
る。
純粋なＧＦＣの光学活性形Ｌ（アルファ）はホス７アチ
シルコリンの脱アシル化により得られ、約１５〜２０％
の８２０を含有し、一方ピリジンー３−カルボン酸無水
物はｒｓｓｏ法（イス１．イソ−（Ｉ　Ｓ、Ｉ　８００
）ら、日本（Ｊ　ａｐａｎ）６８２３．６２６．１１／
１０／１９６８：ＣＡ：ユコと　５７６８８）に従い！
！！逍する。ＧＦＣのラセミ形り、Ｌ（フル７ｙ）はＡ
シカ（Ｍｕｓｌ＋１ｃａ）法（Ｙ、Ｍｕｓｈｉｃａ　ａ
ｎｄｃｏｌｔ、　　Ｃｈｅｗｒ、　Ｐｌｉａｒｗ、　Ｂ
ｕｌｌ　　１　９　（４）、　６９６（１９７１））に
従い順−二製造する。
実施例　Ｉ Ｌ　アル７ｙ　　ＧＦＣ，０，５ＣａＣｆ２　体の製゛
エタノール（１５０ｍＡ）中のしくアルファ）ＧＦＣ（
１９，２％Ｈ２０）（６７、２ｇ＝　０　、２１モル）
の溶液を減圧下濃縮して乾燥する。残留物をエタノール
（１００ｗ＋ｊりにとり、室温で攪拌しつつエタノール
（２００ｍＪ）中の無水ＣａＣ１２（１２，３８ｇ＝０
．１１６モル）溶液を加える。沈澱物を窒素雰囲気中で
濾過し、Ｐ２Ｏ，の存在下８０〜１９０℃で減圧上乾燥
゛すると５８ｇのしくアルファ）、ＧＦＣ，０，５Ｃａ
Ｃ１２（８８％）が得られる。
理論分析値　Ｃａ％＝６．４１；Ｃ７％＝１１．３７実
測値二　Ｃａ％＝６，６０；ＣＮ％＝　１０．６５上記
実施例の方法を用いることにより、１．７９１１のＧＦ
Ｃ（６，９ミリモル）、Ｚ　ｎＣＩｔ　２（，６、９ミ
リモル）からＧＦＣｏ、１５ＺｎＣ１ｚが８０％の収率
で得られる。
Ｚｎ％　計算値＝１３，５７　　実測値：Ｚｎ％＝　１
３．９５ＣＸ％　計算値＝１４．８１　　実測値：Ｃ２
％＝１４．９７Ｄ、Ｌ（アル７ｙ）ＧＦＣを用いること
により同じ方法に従い対応するＣａ及びＺｎの錯体が得
られる。
実施例　２ エタノールのない無水クロロホルム（３５０論ｉ）中の
ピリジル−３−カルボン酸ナトリウム（５４，３ｇ＝０
．３７４モル）及びピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の
塩化物（３３ｇ＝０．１８５モル）の懸濁液を攪拌しつ
つ窒素雰囲気下２時間沸点まで加熱す！、　＊ｔ８＠＊
Ｗ％＋ＣＩＰ１４°“”１＊　ｅ　Ｆ　’　　　　＜ロ
ホルム（１００ｔａｌ　）で洗浄する。その溶液にＥ７
３Ｎ（１４，６ｇ＝０．１４４モル）、４−ジメチルア
ミノピリジン（１，２ｇ＝０．０１°モル）、Ｌ（アル
７７）ＧＦＣｏ、５ＣａＣ４ｚ（１５，５ｇ＝０．０４
９モル）を加え、次いで反応混合物を不活性雰囲気中３
５℃で４８時間攪拌する。
その後反応混合物を水（８０ｍｌ　）で抽出し、次いで
０℃で３時間放置した後、沈澱物を水／水（２ＸｉＯ＋
＋ｊりで洗浄することにより水相を濾過し、減圧上蒸留
により水を除去する。
油状残留物を塩化メチレン（５０Ｉ１１）にとり、炭素
（０，５ｇ）で脱色し、酢酸エチル（９０＋＊ｉ）を加
える。不純物としてピリジン−３−カルボン酸及び４−
ジメチルアミ／ピリジンを含有する２１Ｈのしくアルフ
ァ）Ｇ　Ｆ　Ｃ−ビス（ピリジン−３−カルボキシレー
ト）が得られる。
生成物を無水エタノール（５０■ｌ）にとり、そのよう
にして得られた溶液に無水エタ／−ル（１００＋ｊり中
の無水ＣａＣＩＩ　：（５、２５ｇ）溶液を加える。窒
素雰囲気下で濾過した後、エタノール／エーテルからの
沈澱により精製をくり返すと、１９゜２５のしくアル７
７）グリセリルホスホリルコリンビス（ピリジル−３−
カルボキシレート）カルシウムｐ：約２２５℃で分解）
。
元素分析値、 計算値（ＣｚｏＨ２６ＮｓＯｓＰ、ＣａＣｊ！２に対し
て）：Ｃ＝４１．５２％；Ｈ＝４．４９％；Ｎ＝７．２
６％；Ｐ＝５．３６％；ｃ１＝１２．２８％；Ｃａ＝６
．９２％ 実測値：Ｃ＝４１．２０％；Ｈ＝４．１８％；Ｎ＝７゜
１５％；Ｐ＝５．４５％：Ｃ１＝１１．９８％；Ｃミニ
６．７０％ λｓａｘ　＝　２　６　２　ｎｍ（Ｈ２０）Ｅ１％＝９
５．６８（Ｈ２Ｏ） ε＝５５２９ ［ａＪド＝＋８．５８（Ｃ＝２．１９、Ｈ２Ｏ中）分析
特性データ（ＩＲ，ＮＭＲ）は、シリカゾル（０，０６
３−０，２Ｍｅｒｃｋ）上で溶出系としてＣＨＣｌ１．
／ＣＨ，ＯＨ／Ｈ２０（１５／１０／２）を用いたクロ
マトグラフィーによって純粋状態で得られるしくアルフ
ァ）グリセリルホスホリルコリンビス（ピリジルー３−
カルボキシレート）のそれと同じ？、ｉｘ−ルＦ＃論は
端窒形の兆堂に購燈性の因儂である。
計算値（Ｃ２，Ｈ２６Ｎ　コＯｓｐに対して）：Ｎ＝８
．９９；Ｐ＝６．６３ 実測値：Ｎ＝８，７５；Ｐ＝６．７２ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、）：１７３０（ＣＯＯＲ）；１０５
０；１０８０（Ｐ−０−Ｃ）；１２６５（Ｐ　　）ａｍ
−’ＣＨ。
■ ３．６　４（２ＨＩＩｃＨ２Ｎ）；４゜３２（４Ｈ，論
ＣＨ２−０−Ｐ−０−ＣＨ２）；４．７８（２８−〇 ＣＨ２ＱＣ）：５．７０（ＩＨｔａ　ＣＨＯ）；７．５
０（２８ｍ　　Ｃ，８５ＮＳ）；８．３０（２ＨｌＩＣ
６Ｈ９Ｎ）：８，６７（２Ｈ１幅広い単一線（ｂｒ、ｓ
）Ｃ，ＨｌＮ　）：８．９８　（２Ｈ，ｄ　ｂｒ　Ｃ５
Ｈ５Ｎ　）λｍｍ＝　２６２　ｎｍ（Ｈ２０）。
Ｅ１％＝１２２ＣＨ２０） ε＝５６８４ 同じ方法に従い、Ｄ、Ｌ（アルファ）、グリセリルホス
ホリルコリンビス（ピリジルー３−カルボキシレート）
が、Ｄ、Ｌ（アルファ）ＧＦＣカルシウム塩から製造さ
れた。
実施例　３ 実施例２に記載の方法に従い、Ｌ（アル７　ｒ　）ＧＦ
Ｃビス（ビリツルー３−カルボキシレート）のエタノー
ル溶液をエタ／−ル中の等モル量のＡｌＩＣ１゜・６Ｈ
２０で処理することにより、Ｌ（アルファ）ＧＦＣビス
（ピリツルー３−カルボキシレート）アルミニウム塩が
８５％の収率で得られる。
計算値（Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ　３０１Ｐ　Ａ　Ｉ　Ｃ１３６
Ｈ２０に対、。工。１　％　＝　１５　、０３　；　Ａ
　１　％　＝　３　、８１　”、Ｈ２１０＝１５．２４
％ 実測値二Ｃ１％１５．５；ＡＩ！％＝３，７０；Ｈ，Ｏ
＝（カール・フィッシャー　（Ｋａｒｌ　Ｆ　１ｓｈｅ
ｒ））＝　１６　。
１％ Ｍ、Ｃ５を用いて同じ方法に従い、Ｌ（アルファ）ＧＦ
Ｃビス（ビリツルー３−カルボキンレート）マグネシウ
ム塩が得られる。
計算値（ＣｚｏＨ２＠Ｎ　ｂｏ　ｍＰ　ＭｇＣｌ　ｚに
対して）；０１％＝１２，６３：Ｍｇ％＝４．３２実測
値（Ｃ２゜８２６Ｎ　３０　ＢＰ　　ＭｇＣｌ　２に対
して）；Ｃ１％＝１２．３５；Ｍｇ％＝４．６０％Ｚｎ
Ｃｆｆ１２を用いての同じ方法に従い、Ｌ（アルファ）
ＧＦＣビス（ピリジル−３−カルボキシレート）亜鉛塩
が得られる。
計算値（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ　３０１１Ｐ　、Ｚ　ｏｃ　１
２に対して）Ｃ１％＝１１．１７；Ｚｎ％＝　１０．８
３実測値（Ｃ２６Ｈｚ　ｇ　Ｎ　ｓ　Ｏａ　Ｐ　、　Ｚ
　ｎ　Ｃ１２に対して）Ｃ１％＝１１．４２ Ｌ（アルファ）ＧＦＣビス（ピリジル−３−カルボキシ
レート）の代わりにり、Ｌ（アルファ）ＧＦＣビス（ビ
リツルー３−カルボキシレート）を用いれば対応するＡ
Ｉ、Ｍｇ及びＺｎが得られる。
実施例　４ 実施例２に記載の方法を用いて、 ピリジルー３−カルボン酸カリウム（６２，３ｇ＝０．
３８７モル） ＥｔｓＮ（１６，３６ｇ＝０．１６２モル）４−ツメチ
ルアミノピリジン（１，２ｇ＝０．０１モル） Ｌ（アル７ｙ）ＧＦＣ，０，７５ＣａＣ１ｚ（１８゜５
ｇ＝０．０５４モル） から、２０ｇのしくアルファ）グリセリルホスホリルコ
リンビス（ピリジン−３−カルボキシレート）カルシウ
ム塩が得られる（６４％）。
同様の結果がＬ（アル７ｙ）ＧＦＣＩ、２５ＣａＣｔ２
及（／Ｌ（アル７　ｒ　）Ｇ　Ｆ　Ｃ，１，５ＣａＣ１
２を用いることにより得られる。
Ｄ、Ｌ（アル７　ｙ　）Ｇ　Ｆ　Ｃの対応する塩を用い
て、Ｄ、Ｌ（フル７ア）グリセリルホスホリルコリンビ
ス（ピリジル−３−カルボキシレート）カルシウム塩が
得られる。
実施例　５ ＧＥ−一≦ン−（□１□−Ｕ自ダ□１」□４メ２□）ニ
カｉ□そしΔてλ□Ｌう〕計５−□ノに一フ１□７−□
ｙじて一□リーノに−□リルホスホリルコリンビス（ピ
リジルー３−カルボピリジン（１５０ｍ／）のしくアル
ファ）ＧＦＣ（１９％Ｈ２０）の懸濁液から、ピリジン
／水兵沸点混合物を窒素雰囲気下室温で蒸留する。
冷却後、まだ４０℃にて攪拌したまま、ピリジン−３−
カルボン酸無水物（１２，７２ｇ＝０．０５６モル）及
び４−ジメチルアミノピリジン（３，３ｇ＝０．０２８
モル）を加え、次いで４０℃にて１６時間攪攪袢る。エ
タノールを加え（３，５鴫１）、次いでエチルエーテル
（３００＋ｊ！　）を加える。デカンテーシ層ンの後、
残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、
このようにして純粋なしくアルファ）グリセリルホスホ
リルコリンビス（ピリジン−３−カルボキシレート）（
５ｇ＝７６、ａ％）を得る。
Ｄ、Ｌ（フル７ア）ＧＦＣを用いることを除外同じ方法
でり、Ｌ（アルファ）グリセリルホスホリルコリンビス
（ピリジルー３−カルボキシレート）を得る。
実施例　６ クロロホルム（３０ｍｊり中のしくアルファ）ＧＦＣビ
ス（ピリジルー３−カルボキシレート）（１，０７ｇ＝
２．３ミリ上２゜の溶液１こクロロホルム（１０醜１）
中の一りロロ過安息香＠（１，０３ｇ＝６ミリモル）の
溶液を加える。混合物を２５℃にて１６時間放置し、次
いで減圧下で少容量（約７ｗｍりまで濃縮する。メタノ
ール（２＠／）を加え、混合物をシリカ上でクロロホル
ム／メタノール／水（１５／２／２）で溶出することに
よりクロマトグラフィーにより精製する。
０．８５Ｈのしくアルファ）ＧＦＣビス（ピリジル−３
〜カルボキシレート）−ジ−Ｎ−オキシドが純粋な形（
無定形固体）で得られる。
■ ＮＭＲ（Ｄ２０）；３．２０（９Ｈ；Ｎ（ＣＨ３）５）
；３．６の ４（１１２Ｈ：ＣＨ２Ｎ）：４．３　２（ＩＩ、　　４
ＨＣＨ２−０Ｐ−ＯＣＨｚ）；４．７　８（ｍ　　２　
Ｈ；ＣＨ２−０）５゜７３（ｍ　　Ｉ　Ｈ：ＣＨＯ）；
７，７５（ｔ＝　　２　Ｈ；Ｃ５Ｈ５Ｎ→Ｑ）：８，３
０（１１，２Ｈ−Ｃ５Ｈ５Ｎ→Ｏ）；８，５５（ｄ、２
Ｈ，Ｃ５Ｈ，Ｎ→Ｏ）；８，８５（ｄ、２Ｈ。
Ｃ５Ｈ５Ｎ→０）； Ｉ　　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）：　ｖ　　＝　　１　２　８　０
　（Ｎ−０）ａｍ−’Ｄ、Ｌ（アルファ）Ｇ　Ｆ　Ｃビ
ス（ピリクルー３−カルボキシレート）を用いることを
除いて同じ方法に従い、Ｄ、Ｌ（アルファ）ＧＦＣビス
（ピリジル−３−カルボキシレート）−ジ−Ｎ−オキシ
ドが得られる。
式（【）のエステルを毒物学及び薬学的見地から試験し
た。
急性毒性に関しては、マウスにおいて腹腔内投与による
Ｌ　Ｄ　ｓ。が２０００　ｍｇ／　ｋｇより大島いこと
が見出された。
え−肢−ＬＪＬ 式（１）のビス（ピリツルー３−カルボキシレート）エ
ステルはニコチン酸のそれよりも高いアンチノスリベミ
７活性を示す、かかる活性は、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ
）ＷＲ１３３０の投与によりラットに誘ｆｉ５（嘉１Ｊ
＋１ちｒ８ｔ）ＩＨ：山、１シニ−１１１ｍｌ１４．−
／−ｖ＋＋−−＋）−ズ（Ｆ、Ｂｙｒｓ）、エクスペリ
エンティア（Ｅ　ｘｐｅｒ　１ｅｎｔｉａ）、９７、１
１７、（１９５３））、３７．５Ｂ／ｋｇ　ｐ、　ｏｓ
の最小投与での５０％抑制コレステロール及びトリグリ
セリドにより光学活性形Ｌ（フル７ア）について実証さ
れた。
脂肪血症正常化活性もまたラットをナス（Ｎ　ａｔｈ）
の高コレステロール食餌に連Ｒ２１日間供する亜急性試
験（ナスら、１９７９）で確鉦された。処置済動物では
肝臓レベル及び血漿レベルの両方において脂肪状況に関
するパラメーターの著しい抑制が起こった。
アルツハイマー病にかかった患者のコリン作動性のシナ
プス前神経化学的損傷をマウスで再現する実験モデル（
マンティオン、シー、７−ル（ＭａｎｔｉｏｎｅＣ，Ｒ
）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２１３．５７９．
１９８１）において、Ｌ（アル７ｙ）ビス（ピリツルー
３−カルボキシレート）カルシウム塩の投与は、投薬応
答形態で、皮質でのアセチルコリンのレベルの局所的減
少を抑制する。
従って、ホス７アチジルコリンに関しで、ＧＦＣのビス
（ピリツルー３−カルボキシレート）は以下の利点を有
する。
１）　薬剤の非経口的投与を１１丁能にし、経口的投与
の場合にはより良好な生物有効性を確実にする水溶性。
２）患者とより良好な和合する、ホス７アチノルフリン
よりも非常に少ない投与量での活性。
本発明の化合物は、経口的、静脈内及び範囲内投与用の
薬剤組成物の調製物中の活性成分である。
ｕ（能ならば青の保護を伴なった経口的投与のための毎
日の投与量は、２００〜１２００ｍｇであり、一方、静
脈内及び非経口的投与では５００〜１０００論ｇである
。
本薬剤組成物は、薬剤分野で通常使用され且つ通常の薬
剤技術に従い製造される佐薬、賦形剤、名刺等と配合さ
れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼を表わし、 ＭはＣａ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｚｎを表わし、 Ｘはハロゲン、特に塩素、を表わし、 ｎ＝２、３及びｍ＝０、１である、 を有する光学活性又はラセミ体のグリセリルホスホリル
    コリンのジアシル誘導体。 ２、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テル。 ３、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テルカルシウム塩。 ４、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テルアルミニウム塩。 ５、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テルマグネシウム塩。 ６、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テル亜鉛塩。 ７、特許請求の範囲第１項記載のグリセリルホスホリル
    コリンのビス（ピリジル−３−カルボキシレート）エス
    テル−Ｎ−オキシド。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 ＺはＣａ、Ｚｎを表わし、及び ｎは０．５、０．７５、１．２５及び１．５の値のうち
    のいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
    亜鉛との錯体。 ９、グリセリルホスホリルコリンをピリジン−３−カル
    ボン酸の反応性誘導体と反応させる式（ I ）のエステ
    ルの製造において、エステル化されるべき反応成分とし
    て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｚａは、Ｃａ、Ｚｎを及わし、及び ｎは、０．５、０．７５、１．２５及び１．５の値のう
    ちのいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
    亜鉛塩化物との錯体を用いることを特徴とする方法。 １０、該アシル化を触媒としてトリエチルアミン、トリ
    ブチルアミン、及びピリジンから選択される第三級アミ
    ンの存在下４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行な
    うことを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、アシル化剤としてピリジン−３−カルボン酸無水
    物を用いることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載
    の方法。 １２、該ピリジン−３−カルボン酸無水物を、ピリジン
    −３−カルボン酸の塩化物塩酸塩から及びナトリウム又
    はカリウム塩からその場で製造することを特徴とする特
    許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３、グリセリルホスホリルコリンのビス（ピリジン−
    ３−カルボキシレート）をクロロホルム中でｍ−クロロ
    過安息香酸と処理することを特徴とする特許請求の範囲
    第７項記載のエステルの製造方法。 １４、活性成分として特許請求の範囲第１項記載のグリ
    セリルホスホリルコリンのジアシルエステルを、通常の
    賦形剤、基礎剤及び／又は溶剤と共に含有することを特
    徴とする薬剤組成物。 １５、静脈内又は筋肉内投与に適する形態であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の薬剤組成物。 １６、経口的投与に適する形態であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１４項記載の薬剤組成物。 １７、アンチジスリベミア剤及び脳活性剤として有用な
    特許請求の範囲第１４〜１６項のいずれかに記載の薬剤
    組成物。
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