JPS61171490A - グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 - Google Patents
グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体Info
- Publication number
- JPS61171490A JPS61171490A JP60272642A JP27264285A JPS61171490A JP S61171490 A JPS61171490 A JP S61171490A JP 60272642 A JP60272642 A JP 60272642A JP 27264285 A JP27264285 A JP 27264285A JP S61171490 A JPS61171490 A JP S61171490A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glycerylphosphorylcholine
- carboxylate
- bis
- ester
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical class C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 claims description 20
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 ester calcium salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 4
- VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CN=C1 VPODXHOUBDCEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGCMIDYTTCDSBB-UHFFFAOYSA-N 2-n,3-n,4-n-trimethylpyridine-2,3,4-triamine Chemical compound CNC1=CC=NC(NC)=C1NC DGCMIDYTTCDSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102220506674 MKRN2 opposite strand protein_H26N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN=C1 IBTWUVRCFHJPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
- C07F9/106—Adducts, complexes, salts of phosphatides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学活性なしくアルファ)又はラセミ体のり,
L(アルファ)グリセリルホスホリルコリンのビス(ピ
リジル−3−カルボキシレート)エステル、及び一般式 %式%() 式中、 MはCa, Mg, AI、Znを表わし、Xはハロゲ
ン、特に塩素、を表わし、 n=2、3及び■=0、1、 を有する各々の錯体に関する。
L(アルファ)グリセリルホスホリルコリンのビス(ピ
リジル−3−カルボキシレート)エステル、及び一般式 %式%() 式中、 MはCa, Mg, AI、Znを表わし、Xはハロゲ
ン、特に塩素、を表わし、 n=2、3及び■=0、1、 を有する各々の錯体に関する。
これらのエステル及びその錯体(式(1)にてM=1の
とト生じる)は、アンチジスリベミア(anti−di
slipemic)剤及び脳活性(cerebroac
tive)剤である。
とト生じる)は、アンチジスリベミア(anti−di
slipemic)剤及び脳活性(cerebroac
tive)剤である。
本発明はさらに式(I)のエステル及びtlt体ty>
製造に関する。
製造に関する。
多くの研究においで、高脂肪蛋白血症の患者へのレシチ
ンの経口的投与は血漿トリグリ七リドの適切な減少を引
き起こすことが実証されている(コブ・エム)(Cob
bM、)、ツルキー・ピー(”rurkkip、)、リ
ンシェール争ダプリュ(L 1nscheer W、)
。
ンの経口的投与は血漿トリグリ七リドの適切な減少を引
き起こすことが実証されている(コブ・エム)(Cob
bM、)、ツルキー・ピー(”rurkkip、)、リ
ンシェール争ダプリュ(L 1nscheer W、)
。
ラヘシャ・ケイ(Reheja K、)、Nutr、M
etab、24:228−237.1980;デイチュ
ネイト・エイチ(D 1tschuneit H、)、
りa −A/ −エイチ・ニー(Klor H,U、)
、デイチュネイ・エイチ・エイチ(D 1tschun
ei H、H、)、ホス7アチジルコリン(P hos
phatidylehol 1ne):z?イオケミカ
ル・アンド・クリニカル・アスベクツ・オブ・エッセン
シャル・ホスホリビツズ(B iochemical
and C1inical Aspects of E
s5intial Phospholipids)、ニ
ューヨーク、スプリンが一出版1976:98−114
;スパンバーグー ニー (S vanverg U
、 )、〃スジ7ソンー ニー(Gustfson A
、)、オールソン・アール(Ohlson R,)、N
utr、 Metab、 17;338−346 1
974)。
etab、24:228−237.1980;デイチュ
ネイト・エイチ(D 1tschuneit H、)、
りa −A/ −エイチ・ニー(Klor H,U、)
、デイチュネイ・エイチ・エイチ(D 1tschun
ei H、H、)、ホス7アチジルコリン(P hos
phatidylehol 1ne):z?イオケミカ
ル・アンド・クリニカル・アスベクツ・オブ・エッセン
シャル・ホスホリビツズ(B iochemical
and C1inical Aspects of E
s5intial Phospholipids)、ニ
ューヨーク、スプリンが一出版1976:98−114
;スパンバーグー ニー (S vanverg U
、 )、〃スジ7ソンー ニー(Gustfson A
、)、オールソン・アール(Ohlson R,)、N
utr、 Metab、 17;338−346 1
974)。
最近の研究(チルズ・エム・ティー)(ChildsM
、T、)、ポーリング・エイチ・ニー(Bowling
H,A、)、オギルビー・ジエイ・ティー(Ogi 1
vieJ、T、)、ハザード・ダブリュ・アール(Ha
zzard W、R,)、アルバース・ノエイーエイチ
(Albers J、Ho)アテローム硬化症(A j
ller□5clerosis)38:217−228
.1981)では、HD L −コレステロールの着し
い増加を伴う高コレステロール血症に対するレシチンの
効果が実証された。
、T、)、ポーリング・エイチ・ニー(Bowling
H,A、)、オギルビー・ジエイ・ティー(Ogi 1
vieJ、T、)、ハザード・ダブリュ・アール(Ha
zzard W、R,)、アルバース・ノエイーエイチ
(Albers J、Ho)アテローム硬化症(A j
ller□5clerosis)38:217−228
.1981)では、HD L −コレステロールの着し
い増加を伴う高コレステロール血症に対するレシチンの
効果が実証された。
^脂肪血症のサルへホス7アチノルコリンを投与した後
も同様の結果が他の研究者により得られでいる(ロング
・イー・ケイ>(Wong E 、 K 、 )、ニコ
ロシ・アール・クエイ(N 1colosi R、J
、)、(Low P、A、)、ベルト・ノエイ・ニー(
Herd J。
も同様の結果が他の研究者により得られでいる(ロング
・イー・ケイ>(Wong E 、 K 、 )、ニコ
ロシ・アール・クエイ(N 1colosi R、J
、)、(Low P、A、)、ベルト・ノエイ・ニー(
Herd J。
A、)、ハイニス・ケイ・シー(Hayes K、C,
)リピド(Lipids)15:428 433 1
980)。
)リピド(Lipids)15:428 433 1
980)。
更にポリエ/イフク(Polienoic)なホス77
チジルコリン(グリセリルホスホリルフリンジリル二一
ト)の抗7テローマ(anti aterogenic
)作用がコレステロールエステルの加水分解の増加及び
ア ■シルーCoA:コレステロールーア
シルトランス7エラーゼのコレステロールの合成の減少
を伴って示された。
チジルコリン(グリセリルホスホリルフリンジリル二一
ト)の抗7テローマ(anti aterogenic
)作用がコレステロールエステルの加水分解の増加及び
ア ■シルーCoA:コレステロールーア
シルトランス7エラーゼのコレステロールの合成の減少
を伴って示された。
他の[究(サモユビエツク エル(S amochow
ieeL、)ホス7アチノルコリン(P hospha
tidylcholine):バイオケミカル アンド
・クリニカルφアスベクツφオブφエツセンシャルφホ
スホリビツズ、ニューヨーク、スプリンが一出版、19
76゜211〜216)によれば、これらの観察は、ホ
ス7アチジルコリンで経口的に処置したラット及びミニ
ビッグにまで拡張され、着しい作用がその退行及び抗ア
セローマ妨害の両方に代わって起こる。
ieeL、)ホス7アチノルコリン(P hospha
tidylcholine):バイオケミカル アンド
・クリニカルφアスベクツφオブφエツセンシャルφホ
スホリビツズ、ニューヨーク、スプリンが一出版、19
76゜211〜216)によれば、これらの観察は、ホ
ス7アチジルコリンで経口的に処置したラット及びミニ
ビッグにまで拡張され、着しい作用がその退行及び抗ア
セローマ妨害の両方に代わって起こる。
高い親和性をもつコリンの担体としてGFC−ジニコチ
ン酸塩を定義できるので、5NC(中枢神経系)のレベ
ルでの活性が起こり得る。アルツハイマー病では主な病
変は海馬におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの
活性の着しい減少により表わされるという事実のために
(ボーウヱン・ディー・エヌ(Bowen D、N、)
ら、脳(Brain)99.459.197ローランセ
ツト(Lancet)■、■、1979)、コリン供与
体の投与は神経のより高い活性に対する刺激を通して減
少したコリン作動性の活性を補う。
ン酸塩を定義できるので、5NC(中枢神経系)のレベ
ルでの活性が起こり得る。アルツハイマー病では主な病
変は海馬におけるコリンアセチルトランスフェラーゼの
活性の着しい減少により表わされるという事実のために
(ボーウヱン・ディー・エヌ(Bowen D、N、)
ら、脳(Brain)99.459.197ローランセ
ツト(Lancet)■、■、1979)、コリン供与
体の投与は神経のより高い活性に対する刺激を通して減
少したコリン作動性の活性を補う。
弱まった(compromised)記憶の老年動物で
行なった研究によれば、年令が進むにつれてコリン作動
性機構で観察される者しい変化は部分的に記憶喪失に関
連することを示す(ドイツJ、A:脳疾患におけるコリ
ン及びレシチン(Choline and Lecit
hin in B rain D 1sorders)
、ニューヨーク、ラベン・プレス(Raven Pre
ss)343.1979)。
行なった研究によれば、年令が進むにつれてコリン作動
性機構で観察される者しい変化は部分的に記憶喪失に関
連することを示す(ドイツJ、A:脳疾患におけるコリ
ン及びレシチン(Choline and Lecit
hin in B rain D 1sorders)
、ニューヨーク、ラベン・プレス(Raven Pre
ss)343.1979)。
しかしながら、上記本技術状態の全貌から、ホス7アチ
ジルコリンは脂肪血症の正常化(nO「輸o1ipem
izing)、抗アテローマ硬化症活性に関する及び中
枢神経活性についてのいくつかの研究目的であったが、
グリセリルホスホリルコリンに関しては何ら開示も示唆
もされていないことは明らかである。グリセリルホスホ
リルコリン(GFC)の工業的規模でのエステル化は、
O−7シル化反応に通常使用される非プロトン性溶媒(
ピリジン、クロロホルム、ベンゼン)への生成物の溶解
性が悪いために着しい困難を示す、GFCの0−ノアシ
ル誘導体これらの溶媒に可溶であるけれども、GFC無
水物は悪い溶解性と共同して攪拌しにくい高粘度を通常
有するので不均一相での広範な規模でのエステル化反応
を行なうのは非常に困難である。
ジルコリンは脂肪血症の正常化(nO「輸o1ipem
izing)、抗アテローマ硬化症活性に関する及び中
枢神経活性についてのいくつかの研究目的であったが、
グリセリルホスホリルコリンに関しては何ら開示も示唆
もされていないことは明らかである。グリセリルホスホ
リルコリン(GFC)の工業的規模でのエステル化は、
O−7シル化反応に通常使用される非プロトン性溶媒(
ピリジン、クロロホルム、ベンゼン)への生成物の溶解
性が悪いために着しい困難を示す、GFCの0−ノアシ
ル誘導体これらの溶媒に可溶であるけれども、GFC無
水物は悪い溶解性と共同して攪拌しにくい高粘度を通常
有するので不均一相での広範な規模でのエステル化反応
を行なうのは非常に困難である。
さらに、GFCの結晶化は非常に困難であるので固体G
FCを用いるのは不可能である(エヌ・エイチ・タトリ
ー)’ (N 、H、T attried、 ハイオケ
ミカル−プレパレーシ5ン)(B 1ocheIIia
l P reparation)、@6巻(1958)
、@16頁)。
FCを用いるのは不可能である(エヌ・エイチ・タトリ
ー)’ (N 、H、T attried、 ハイオケ
ミカル−プレパレーシ5ン)(B 1ocheIIia
l P reparation)、@6巻(1958)
、@16頁)。
G F Cノエス?ル化ハN工JreCH2−8−CH
sの存在下ジメチルスルホキシド中にて行なうことがで
きる(ティー・ワーナー(T−Warner)、ニー◆
ベンソン(A6Benson)、ツヤ−ナル・オプ拳す
ビド・リサーチ(J 、of L 1pid Re5e
arch)、18(1977)、548)。かかる合成
法は、高価で危険であるほかに、ジメチルスルホキシド
ラ完全に除去するのが困難であるため、広範な規模で使
用するときに者しい困難を伴う。より一般的なエステル
化法は錯体GFC・3 CdCl 2を用いる。
sの存在下ジメチルスルホキシド中にて行なうことがで
きる(ティー・ワーナー(T−Warner)、ニー◆
ベンソン(A6Benson)、ツヤ−ナル・オプ拳す
ビド・リサーチ(J 、of L 1pid Re5e
arch)、18(1977)、548)。かかる合成
法は、高価で危険であるほかに、ジメチルスルホキシド
ラ完全に除去するのが困難であるため、広範な規模で使
用するときに者しい困難を伴う。より一般的なエステル
化法は錯体GFC・3 CdCl 2を用いる。
かかる錯体を用いると、エステル化はO−7シル化の通
常の溶媒中でも行なうことができる。
常の溶媒中でも行なうことができる。
しかしながら、CdCl2を用いると、カドミウム(極
めて毒性のある金属)を完全に除去しなければならない
ため、該方法は薬剤用途の製品の製造にはほとんど不適
である。
めて毒性のある金属)を完全に除去しなければならない
ため、該方法は薬剤用途の製品の製造にはほとんど不適
である。
簡単に上記した問題及び欠点が、グリセリルホスホリル
コリンをピリジン−3−カルボン酸の反応性誘導体と反
応させる式(1)のエステルの91造にあたり、エステ
ル化されるべき反応成分として式式中、 〜 Zは、Ca、Znを表わし、及び “”・°パ・°・”・”・25.l″”、sn(*
1のうちのいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
亜鉛塩化物との錯体を用いることを特徴とする方法を用
いて事実上解決することが今回見出された。
コリンをピリジン−3−カルボン酸の反応性誘導体と反
応させる式(1)のエステルの91造にあたり、エステ
ル化されるべき反応成分として式式中、 〜 Zは、Ca、Znを表わし、及び “”・°パ・°・”・”・25.l″”、sn(*
1のうちのいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
亜鉛塩化物との錯体を用いることを特徴とする方法を用
いて事実上解決することが今回見出された。
これらの錯体は容易に製造できる固体であり、通常のア
シル化溶媒中での反応に関して満足すべき溶解性を有し
、それはnの値で変化し得、それによりこれらの溶媒で
のエステル化反応を行なうのが可能である。
シル化溶媒中での反応に関して満足すべき溶解性を有し
、それはnの値で変化し得、それによりこれらの溶媒で
のエステル化反応を行なうのが可能である。
しかしながら小規模で製造するにはGFC無水物を用い
ることができる。好適に使用される7シル化剤は、ピリ
ジン−3−カルボン酸のアシル塩化物塩酸塩から及びナ
トリウム又はカリウム塩から分けて製造又はその場で製
造されるビリノン−3−カルボン酸無水物である。
ることができる。好適に使用される7シル化剤は、ピリ
ジン−3−カルボン酸のアシル塩化物塩酸塩から及びナ
トリウム又はカリウム塩から分けて製造又はその場で製
造されるビリノン−3−カルボン酸無水物である。
エステル化は特定のアシル化触媒、例えば4−ツメチル
アミノピリジン、を用いて、第三アミン、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の存在下で
行なう。アシル化剤のみを用いて得られるノエステルは
、例えばピリジン中60〜70℃でエステル化を行なう
ことにより定量的に得る式<III) のモノクロロエステルの存在のためにピリジル−3−カ
ルボン酸塩酸塩の塩化物は純粋ではない。
アミノピリジン、を用いて、第三アミン、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の存在下で
行なう。アシル化剤のみを用いて得られるノエステルは
、例えばピリジン中60〜70℃でエステル化を行なう
ことにより定量的に得る式<III) のモノクロロエステルの存在のためにピリジル−3−カ
ルボン酸塩酸塩の塩化物は純粋ではない。
有機溶媒、好適にはクロロホルム中で
輸〜クロロ過安息昏酸で酸化することにより順に製造す
る。
る。
純粋なGFCの光学活性形L(アルファ)はホス7アチ
シルコリンの脱アシル化により得られ、約15〜20%
の820を含有し、一方ピリジンー3−カルボン酸無水
物はrsso法(イス1.イソ−(I S、I 800
)ら、日本(J apan)6823.626.11/
10/1968:CA:ユコと 57688)に従い!
!!逍する。GFCのラセミ形り、L(フル7y)はA
シカ(Musl+1ca)法(Y、Mushica a
ndcolt、 Chewr、 Pliarw、 B
ull 1 9 (4)、 696(1971))に
従い順−二製造する。
シルコリンの脱アシル化により得られ、約15〜20%
の820を含有し、一方ピリジンー3−カルボン酸無水
物はrsso法(イス1.イソ−(I S、I 800
)ら、日本(J apan)6823.626.11/
10/1968:CA:ユコと 57688)に従い!
!!逍する。GFCのラセミ形り、L(フル7y)はA
シカ(Musl+1ca)法(Y、Mushica a
ndcolt、 Chewr、 Pliarw、 B
ull 1 9 (4)、 696(1971))に
従い順−二製造する。
実施例 I
L アル7y GFC,0,5CaCf2 体の製゛
エタノール(150mA)中のしくアルファ)GFC(
19,2%H20)(67、2g= 0 、21モル)
の溶液を減圧下濃縮して乾燥する。残留物をエタノール
(100w+jりにとり、室温で攪拌しつつエタノール
(200mJ)中の無水CaC12(12,38g=0
.116モル)溶液を加える。沈澱物を窒素雰囲気中で
濾過し、P2O,の存在下80〜190℃で減圧上乾燥
゛すると58gのしくアルファ)、GFC,0,5Ca
C12(88%)が得られる。
エタノール(150mA)中のしくアルファ)GFC(
19,2%H20)(67、2g= 0 、21モル)
の溶液を減圧下濃縮して乾燥する。残留物をエタノール
(100w+jりにとり、室温で攪拌しつつエタノール
(200mJ)中の無水CaC12(12,38g=0
.116モル)溶液を加える。沈澱物を窒素雰囲気中で
濾過し、P2O,の存在下80〜190℃で減圧上乾燥
゛すると58gのしくアルファ)、GFC,0,5Ca
C12(88%)が得られる。
理論分析値 Ca%=6.41;C7%=11.37実
測値二 Ca%=6,60;CN%= 10.65上記
実施例の方法を用いることにより、1.7911のGF
C(6,9ミリモル)、Z nCIt 2(,6、9ミ
リモル)からGFCo、15ZnC1zが80%の収率
で得られる。
測値二 Ca%=6,60;CN%= 10.65上記
実施例の方法を用いることにより、1.7911のGF
C(6,9ミリモル)、Z nCIt 2(,6、9ミ
リモル)からGFCo、15ZnC1zが80%の収率
で得られる。
Zn% 計算値=13,57 実測値:Zn%= 1
3.95CX% 計算値=14.81 実測値:C2
%=14.97D、L(アル7y)GFCを用いること
により同じ方法に従い対応するCa及びZnの錯体が得
られる。
3.95CX% 計算値=14.81 実測値:C2
%=14.97D、L(アル7y)GFCを用いること
により同じ方法に従い対応するCa及びZnの錯体が得
られる。
実施例 2
エタノールのない無水クロロホルム(350論i)中の
ピリジル−3−カルボン酸ナトリウム(54,3g=0
.374モル)及びピリジン−3−カルボン酸塩酸塩の
塩化物(33g=0.185モル)の懸濁液を攪拌しつ
つ窒素雰囲気下2時間沸点まで加熱す!、 *t8@*
W%+CIP14°“”1* e F ’ <ロ
ホルム(100tal )で洗浄する。その溶液にE7
3N(14,6g=0.144モル)、4−ジメチルア
ミノピリジン(1,2g=0.01°モル)、L(アル
77)GFCo、5CaC4z(15,5g=0.04
9モル)を加え、次いで反応混合物を不活性雰囲気中3
5℃で48時間攪拌する。
ピリジル−3−カルボン酸ナトリウム(54,3g=0
.374モル)及びピリジン−3−カルボン酸塩酸塩の
塩化物(33g=0.185モル)の懸濁液を攪拌しつ
つ窒素雰囲気下2時間沸点まで加熱す!、 *t8@*
W%+CIP14°“”1* e F ’ <ロ
ホルム(100tal )で洗浄する。その溶液にE7
3N(14,6g=0.144モル)、4−ジメチルア
ミノピリジン(1,2g=0.01°モル)、L(アル
77)GFCo、5CaC4z(15,5g=0.04
9モル)を加え、次いで反応混合物を不活性雰囲気中3
5℃で48時間攪拌する。
その後反応混合物を水(80ml )で抽出し、次いで
0℃で3時間放置した後、沈澱物を水/水(2XiO+
+jりで洗浄することにより水相を濾過し、減圧上蒸留
により水を除去する。
0℃で3時間放置した後、沈澱物を水/水(2XiO+
+jりで洗浄することにより水相を濾過し、減圧上蒸留
により水を除去する。
油状残留物を塩化メチレン(50I11)にとり、炭素
(0,5g)で脱色し、酢酸エチル(90+*i)を加
える。不純物としてピリジン−3−カルボン酸及び4−
ジメチルアミ/ピリジンを含有する21Hのしくアルフ
ァ)G F C−ビス(ピリジン−3−カルボキシレー
ト)が得られる。
(0,5g)で脱色し、酢酸エチル(90+*i)を加
える。不純物としてピリジン−3−カルボン酸及び4−
ジメチルアミ/ピリジンを含有する21Hのしくアルフ
ァ)G F C−ビス(ピリジン−3−カルボキシレー
ト)が得られる。
生成物を無水エタノール(50■l)にとり、そのよう
にして得られた溶液に無水エタ/−ル(100+jり中
の無水CaCII :(5、25g)溶液を加える。窒
素雰囲気下で濾過した後、エタノール/エーテルからの
沈澱により精製をくり返すと、19゜25のしくアル7
7)グリセリルホスホリルコリンビス(ピリジル−3−
カルボキシレート)カルシウムp:約225℃で分解)
。
にして得られた溶液に無水エタ/−ル(100+jり中
の無水CaCII :(5、25g)溶液を加える。窒
素雰囲気下で濾過した後、エタノール/エーテルからの
沈澱により精製をくり返すと、19゜25のしくアル7
7)グリセリルホスホリルコリンビス(ピリジル−3−
カルボキシレート)カルシウムp:約225℃で分解)
。
元素分析値、
計算値(CzoH26NsOsP、CaCj!2に対し
て):C=41.52%;H=4.49%;N=7.2
6%;P=5.36%;c1=12.28%;Ca=6
.92% 実測値:C=41.20%;H=4.18%;N=7゜
15%;P=5.45%:C1=11.98%;Cミニ
6.70% λsax = 2 6 2 nm(H20)E1%=9
5.68(H2O) ε=5529 [aJド=+8.58(C=2.19、H2O中)分析
特性データ(IR,NMR)は、シリカゾル(0,06
3−0,2Merck)上で溶出系としてCHCl1.
/CH,OH/H20(15/10/2)を用いたクロ
マトグラフィーによって純粋状態で得られるしくアルフ
ァ)グリセリルホスホリルコリンビス(ピリジルー3−
カルボキシレート)のそれと同じ?、ix−ルF#論は
端窒形の兆堂に購燈性の因儂である。
て):C=41.52%;H=4.49%;N=7.2
6%;P=5.36%;c1=12.28%;Ca=6
.92% 実測値:C=41.20%;H=4.18%;N=7゜
15%;P=5.45%:C1=11.98%;Cミニ
6.70% λsax = 2 6 2 nm(H20)E1%=9
5.68(H2O) ε=5529 [aJド=+8.58(C=2.19、H2O中)分析
特性データ(IR,NMR)は、シリカゾル(0,06
3−0,2Merck)上で溶出系としてCHCl1.
/CH,OH/H20(15/10/2)を用いたクロ
マトグラフィーによって純粋状態で得られるしくアルフ
ァ)グリセリルホスホリルコリンビス(ピリジルー3−
カルボキシレート)のそれと同じ?、ix−ルF#論は
端窒形の兆堂に購燈性の因儂である。
計算値(C2,H26N コOspに対して):N=8
.99;P=6.63 実測値:N=8,75;P=6.72 I R(CHCl、):1730(COOR);105
0;1080(P−0−C);1265(P )am
−’CH。
.99;P=6.63 実測値:N=8,75;P=6.72 I R(CHCl、):1730(COOR);105
0;1080(P−0−C);1265(P )am
−’CH。
■
3.6 4(2HIIcH2N);4゜32(4H,論
CH2−0−P−0−CH2);4.78(28−〇 CH2QC):5.70(IHta CHO);7.5
0(28m C,85NS);8.30(2HlIC
6H9N):8,67(2H1幅広い単一線(br、s
)C,HlN ):8.98 (2H,d br C5
H5N )λmm= 262 nm(H20)。
CH2−0−P−0−CH2);4.78(28−〇 CH2QC):5.70(IHta CHO);7.5
0(28m C,85NS);8.30(2HlIC
6H9N):8,67(2H1幅広い単一線(br、s
)C,HlN ):8.98 (2H,d br C5
H5N )λmm= 262 nm(H20)。
E1%=122CH20)
ε=5684
同じ方法に従い、D、L(アルファ)、グリセリルホス
ホリルコリンビス(ピリジルー3−カルボキシレート)
が、D、L(アルファ)GFCカルシウム塩から製造さ
れた。
ホリルコリンビス(ピリジルー3−カルボキシレート)
が、D、L(アルファ)GFCカルシウム塩から製造さ
れた。
実施例 3
実施例2に記載の方法に従い、L(アル7 r )GF
Cビス(ビリツルー3−カルボキシレート)のエタノー
ル溶液をエタ/−ル中の等モル量のAlIC1゜・6H
20で処理することにより、L(アルファ)GFCビス
(ピリツルー3−カルボキシレート)アルミニウム塩が
85%の収率で得られる。
Cビス(ビリツルー3−カルボキシレート)のエタノー
ル溶液をエタ/−ル中の等モル量のAlIC1゜・6H
20で処理することにより、L(アルファ)GFCビス
(ピリツルー3−カルボキシレート)アルミニウム塩が
85%の収率で得られる。
計算値(C2゜H26N 301P A I C136
H20に対、。工。1 % = 15 、03 ; A
1 % = 3 、81 ”、H210=15.24
% 実測値二C1%15.5;AI!%=3,70;H,O
=(カール・フィッシャー (Karl F 1she
r))= 16 。
H20に対、。工。1 % = 15 、03 ; A
1 % = 3 、81 ”、H210=15.24
% 実測値二C1%15.5;AI!%=3,70;H,O
=(カール・フィッシャー (Karl F 1she
r))= 16 。
1%
M、C5を用いて同じ方法に従い、L(アルファ)GF
Cビス(ビリツルー3−カルボキンレート)マグネシウ
ム塩が得られる。
Cビス(ビリツルー3−カルボキンレート)マグネシウ
ム塩が得られる。
計算値(CzoH2@N bo mP MgCl zに
対して);01%=12,63:Mg%=4.32実測
値(C2゜826N 30 BP MgCl 2に対
して);C1%=12.35;Mg%=4.60%Zn
Cff12を用いての同じ方法に従い、L(アルファ)
GFCビス(ピリジル−3−カルボキシレート)亜鉛塩
が得られる。
対して);01%=12,63:Mg%=4.32実測
値(C2゜826N 30 BP MgCl 2に対
して);C1%=12.35;Mg%=4.60%Zn
Cff12を用いての同じ方法に従い、L(アルファ)
GFCビス(ピリジル−3−カルボキシレート)亜鉛塩
が得られる。
計算値(C26H26N 3011P 、Z oc 1
2に対して)C1%=11.17;Zn%= 10.8
3実測値(C26Hz g N s Oa P 、 Z
n C12に対して)C1%=11.42 L(アルファ)GFCビス(ピリジル−3−カルボキシ
レート)の代わりにり、L(アルファ)GFCビス(ビ
リツルー3−カルボキシレート)を用いれば対応するA
I、Mg及びZnが得られる。
2に対して)C1%=11.17;Zn%= 10.8
3実測値(C26Hz g N s Oa P 、 Z
n C12に対して)C1%=11.42 L(アルファ)GFCビス(ピリジル−3−カルボキシ
レート)の代わりにり、L(アルファ)GFCビス(ビ
リツルー3−カルボキシレート)を用いれば対応するA
I、Mg及びZnが得られる。
実施例 4
実施例2に記載の方法を用いて、
ピリジルー3−カルボン酸カリウム(62,3g=0.
387モル) EtsN(16,36g=0.162モル)4−ツメチ
ルアミノピリジン(1,2g=0.01モル) L(アル7y)GFC,0,75CaC1z(18゜5
g=0.054モル) から、20gのしくアルファ)グリセリルホスホリルコ
リンビス(ピリジン−3−カルボキシレート)カルシウ
ム塩が得られる(64%)。
387モル) EtsN(16,36g=0.162モル)4−ツメチ
ルアミノピリジン(1,2g=0.01モル) L(アル7y)GFC,0,75CaC1z(18゜5
g=0.054モル) から、20gのしくアルファ)グリセリルホスホリルコ
リンビス(ピリジン−3−カルボキシレート)カルシウ
ム塩が得られる(64%)。
同様の結果がL(アル7y)GFCI、25CaCt2
及(/L(アル7 r )G F C,1,5CaC1
2を用いることにより得られる。
及(/L(アル7 r )G F C,1,5CaC1
2を用いることにより得られる。
D、L(アル7 y )G F Cの対応する塩を用い
て、D、L(フル7ア)グリセリルホスホリルコリンビ
ス(ピリジル−3−カルボキシレート)カルシウム塩が
得られる。
て、D、L(フル7ア)グリセリルホスホリルコリンビ
ス(ピリジル−3−カルボキシレート)カルシウム塩が
得られる。
実施例 5
GE−一≦ン−(□1□−U自ダ□1」□4メ2□)ニ
カi□そしΔてλ□Lう〕計5−□ノに一フ1□7−□
yじて一□リーノに−□リルホスホリルコリンビス(ピ
リジルー3−カルボピリジン(150m/)のしくアル
ファ)GFC(19%H20)の懸濁液から、ピリジン
/水兵沸点混合物を窒素雰囲気下室温で蒸留する。
カi□そしΔてλ□Lう〕計5−□ノに一フ1□7−□
yじて一□リーノに−□リルホスホリルコリンビス(ピ
リジルー3−カルボピリジン(150m/)のしくアル
ファ)GFC(19%H20)の懸濁液から、ピリジン
/水兵沸点混合物を窒素雰囲気下室温で蒸留する。
冷却後、まだ40℃にて攪拌したまま、ピリジン−3−
カルボン酸無水物(12,72g=0.056モル)及
び4−ジメチルアミノピリジン(3,3g=0.028
モル)を加え、次いで40℃にて16時間攪攪袢る。エ
タノールを加え(3,5鴫1)、次いでエチルエーテル
(300+j! )を加える。デカンテーシ層ンの後、
残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、
このようにして純粋なしくアルファ)グリセリルホスホ
リルコリンビス(ピリジン−3−カルボキシレート)(
5g=76、a%)を得る。
カルボン酸無水物(12,72g=0.056モル)及
び4−ジメチルアミノピリジン(3,3g=0.028
モル)を加え、次いで40℃にて16時間攪攪袢る。エ
タノールを加え(3,5鴫1)、次いでエチルエーテル
(300+j! )を加える。デカンテーシ層ンの後、
残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、
このようにして純粋なしくアルファ)グリセリルホスホ
リルコリンビス(ピリジン−3−カルボキシレート)(
5g=76、a%)を得る。
D、L(フル7ア)GFCを用いることを除外同じ方法
でり、L(アルファ)グリセリルホスホリルコリンビス
(ピリジルー3−カルボキシレート)を得る。
でり、L(アルファ)グリセリルホスホリルコリンビス
(ピリジルー3−カルボキシレート)を得る。
実施例 6
クロロホルム(30mjり中のしくアルファ)GFCビ
ス(ピリジルー3−カルボキシレート)(1,07g=
2.3ミリ上2゜の溶液1こクロロホルム(10醜1)
中の一りロロ過安息香@(1,03g=6ミリモル)の
溶液を加える。混合物を25℃にて16時間放置し、次
いで減圧下で少容量(約7wmりまで濃縮する。メタノ
ール(2@/)を加え、混合物をシリカ上でクロロホル
ム/メタノール/水(15/2/2)で溶出することに
よりクロマトグラフィーにより精製する。
ス(ピリジルー3−カルボキシレート)(1,07g=
2.3ミリ上2゜の溶液1こクロロホルム(10醜1)
中の一りロロ過安息香@(1,03g=6ミリモル)の
溶液を加える。混合物を25℃にて16時間放置し、次
いで減圧下で少容量(約7wmりまで濃縮する。メタノ
ール(2@/)を加え、混合物をシリカ上でクロロホル
ム/メタノール/水(15/2/2)で溶出することに
よりクロマトグラフィーにより精製する。
0.85Hのしくアルファ)GFCビス(ピリジル−3
〜カルボキシレート)−ジ−N−オキシドが純粋な形(
無定形固体)で得られる。
〜カルボキシレート)−ジ−N−オキシドが純粋な形(
無定形固体)で得られる。
■
NMR(D20);3.20(9H;N(CH3)5)
;3.6の 4(112H:CH2N):4.3 2(II、 4
HCH2−0P−OCHz);4.7 8(m 2
H;CH2−0)5゜73(m I H:CHO);
7,75(t= 2 H;C5H5N→Q):8,3
0(11,2H−C5H5N→O);8,55(d、2
H,C5H,N→O);8,85(d、2H。
;3.6の 4(112H:CH2N):4.3 2(II、 4
HCH2−0P−OCHz);4.7 8(m 2
H;CH2−0)5゜73(m I H:CHO);
7,75(t= 2 H;C5H5N→Q):8,3
0(11,2H−C5H5N→O);8,55(d、2
H,C5H,N→O);8,85(d、2H。
C5H5N→0);
I R(K Br): v = 1 2 8 0
(N−0)am−’D、L(アルファ)G F Cビ
ス(ピリクルー3−カルボキシレート)を用いることを
除いて同じ方法に従い、D、L(アルファ)GFCビス
(ピリジル−3−カルボキシレート)−ジ−N−オキシ
ドが得られる。
(N−0)am−’D、L(アルファ)G F Cビ
ス(ピリクルー3−カルボキシレート)を用いることを
除いて同じ方法に従い、D、L(アルファ)GFCビス
(ピリジル−3−カルボキシレート)−ジ−N−オキシ
ドが得られる。
式(【)のエステルを毒物学及び薬学的見地から試験し
た。
た。
急性毒性に関しては、マウスにおいて腹腔内投与による
L D s。が2000 mg/ kgより大島いこと
が見出された。
L D s。が2000 mg/ kgより大島いこと
が見出された。
え−肢−LJL
式(1)のビス(ピリツルー3−カルボキシレート)エ
ステルはニコチン酸のそれよりも高いアンチノスリベミ
7活性を示す、かかる活性は、トリトン(Triton
)WR1330の投与によりラットに誘fi5(嘉1J
+1ちr8t)IH:山、1シニ−111ml14.−
/−v++−−+)−ズ(F、Byrs)、エクスペリ
エンティア(E xper 1entia)、97、1
17、(1953))、37.5B/kg p、 os
の最小投与での50%抑制コレステロール及びトリグリ
セリドにより光学活性形L(フル7ア)について実証さ
れた。
ステルはニコチン酸のそれよりも高いアンチノスリベミ
7活性を示す、かかる活性は、トリトン(Triton
)WR1330の投与によりラットに誘fi5(嘉1J
+1ちr8t)IH:山、1シニ−111ml14.−
/−v++−−+)−ズ(F、Byrs)、エクスペリ
エンティア(E xper 1entia)、97、1
17、(1953))、37.5B/kg p、 os
の最小投与での50%抑制コレステロール及びトリグリ
セリドにより光学活性形L(フル7ア)について実証さ
れた。
脂肪血症正常化活性もまたラットをナス(N ath)
の高コレステロール食餌に連R21日間供する亜急性試
験(ナスら、1979)で確鉦された。処置済動物では
肝臓レベル及び血漿レベルの両方において脂肪状況に関
するパラメーターの著しい抑制が起こった。
の高コレステロール食餌に連R21日間供する亜急性試
験(ナスら、1979)で確鉦された。処置済動物では
肝臓レベル及び血漿レベルの両方において脂肪状況に関
するパラメーターの著しい抑制が起こった。
アルツハイマー病にかかった患者のコリン作動性のシナ
プス前神経化学的損傷をマウスで再現する実験モデル(
マンティオン、シー、7−ル(MantioneC,R
)ら、サイエンス(Science)213.579.
1981)において、L(アル7y)ビス(ピリツルー
3−カルボキシレート)カルシウム塩の投与は、投薬応
答形態で、皮質でのアセチルコリンのレベルの局所的減
少を抑制する。
プス前神経化学的損傷をマウスで再現する実験モデル(
マンティオン、シー、7−ル(MantioneC,R
)ら、サイエンス(Science)213.579.
1981)において、L(アル7y)ビス(ピリツルー
3−カルボキシレート)カルシウム塩の投与は、投薬応
答形態で、皮質でのアセチルコリンのレベルの局所的減
少を抑制する。
従って、ホス7アチジルコリンに関しで、GFCのビス
(ピリツルー3−カルボキシレート)は以下の利点を有
する。
(ピリツルー3−カルボキシレート)は以下の利点を有
する。
1) 薬剤の非経口的投与を11丁能にし、経口的投与
の場合にはより良好な生物有効性を確実にする水溶性。
の場合にはより良好な生物有効性を確実にする水溶性。
2)患者とより良好な和合する、ホス7アチノルフリン
よりも非常に少ない投与量での活性。
よりも非常に少ない投与量での活性。
本発明の化合物は、経口的、静脈内及び範囲内投与用の
薬剤組成物の調製物中の活性成分である。
薬剤組成物の調製物中の活性成分である。
u(能ならば青の保護を伴なった経口的投与のための毎
日の投与量は、200〜1200mgであり、一方、静
脈内及び非経口的投与では500〜1000論gである
。
日の投与量は、200〜1200mgであり、一方、静
脈内及び非経口的投与では500〜1000論gである
。
本薬剤組成物は、薬剤分野で通常使用され且つ通常の薬
剤技術に従い製造される佐薬、賦形剤、名刺等と配合さ
れる。
剤技術に従い製造される佐薬、賦形剤、名刺等と配合さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼を表わし、 MはCa、Mg、Al、Znを表わし、 Xはハロゲン、特に塩素、を表わし、 n=2、3及びm=0、1である、 を有する光学活性又はラセミ体のグリセリルホスホリル
コリンのジアシル誘導体。 2、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テル。 3、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テルカルシウム塩。 4、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テルアルミニウム塩。 5、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テルマグネシウム塩。 6、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テル亜鉛塩。 7、特許請求の範囲第1項記載のグリセリルホスホリル
コリンのビス(ピリジル−3−カルボキシレート)エス
テル−N−オキシド。 8、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、 ZはCa、Znを表わし、及び nは0.5、0.75、1.25及び1.5の値のうち
のいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
亜鉛との錯体。 9、グリセリルホスホリルコリンをピリジン−3−カル
ボン酸の反応性誘導体と反応させる式( I )のエステ
ルの製造において、エステル化されるべき反応成分とし
て式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、 Zaは、Ca、Znを及わし、及び nは、0.5、0.75、1.25及び1.5の値のう
ちのいずれかをもち得る、 を有するグリセリルホスホリルコリンのカルシウム又は
亜鉛塩化物との錯体を用いることを特徴とする方法。 10、該アシル化を触媒としてトリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、及びピリジンから選択される第三級アミ
ンの存在下4−ジメチルアミノピリジンの存在下で行な
うことを特徴とする特許請求の範囲第9項記載の方法。 11、アシル化剤としてピリジン−3−カルボン酸無水
物を用いることを特徴とする特許請求の範囲第9項記載
の方法。 12、該ピリジン−3−カルボン酸無水物を、ピリジン
−3−カルボン酸の塩化物塩酸塩から及びナトリウム又
はカリウム塩からその場で製造することを特徴とする特
許請求の範囲第11項記載の方法。 13、グリセリルホスホリルコリンのビス(ピリジン−
3−カルボキシレート)をクロロホルム中でm−クロロ
過安息香酸と処理することを特徴とする特許請求の範囲
第7項記載のエステルの製造方法。 14、活性成分として特許請求の範囲第1項記載のグリ
セリルホスホリルコリンのジアシルエステルを、通常の
賦形剤、基礎剤及び/又は溶剤と共に含有することを特
徴とする薬剤組成物。 15、静脈内又は筋肉内投与に適する形態であることを
特徴とする特許請求の範囲第14項記載の薬剤組成物。 16、経口的投与に適する形態であることを特徴とする
特許請求の範囲第14項記載の薬剤組成物。 17、アンチジスリベミア剤及び脳活性剤として有用な
特許請求の範囲第14〜16項のいずれかに記載の薬剤
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23896A/84 | 1984-12-05 | ||
IT23896/84A IT1178709B (it) | 1984-12-05 | 1984-12-05 | Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61171490A true JPS61171490A (ja) | 1986-08-02 |
Family
ID=11210716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60272642A Pending JPS61171490A (ja) | 1984-12-05 | 1985-12-05 | グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4699901A (ja) |
EP (1) | EP0186803B1 (ja) |
JP (1) | JPS61171490A (ja) |
AT (1) | ATE46517T1 (ja) |
CA (1) | CA1300152C (ja) |
DE (1) | DE3573121D1 (ja) |
ES (1) | ES8606372A1 (ja) |
IT (1) | IT1178709B (ja) |
PT (1) | PT81621B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1178709B (it) * | 1984-12-05 | 1987-09-16 | Neopharmed Spa | Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
IT1201477B (it) * | 1985-10-04 | 1989-02-02 | Istituto Chemioterapico | Procedimento per la preparazione di l-alfa-glicerilfosforilcolina,l-alfa-glicerilfosforiletanolommina e l-alfa-glicerilfosforilinositolo da lecitine grezze e/o deoleate |
EP0329053A1 (en) * | 1988-02-15 | 1989-08-23 | MAGIS FARMACEUTICI S.p.A. | Choline esters of glycerophosphoric acids |
IT1216535B (it) * | 1988-03-28 | 1990-03-08 | Magis Farmaceutici | O_(1,2_di_0_acetilglicero_3_fosforil)etanolamina, procedimento per la sua preparazione e suo uso terapeutico. |
JPH0745507B2 (ja) * | 1988-06-02 | 1995-05-17 | 和光純薬工業株式会社 | ホスファチジルコリン誘導体の製造方法 |
US4983592A (en) * | 1988-12-19 | 1991-01-08 | American Cyanamid Co. | Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor |
US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2864848A (en) * | 1954-07-19 | 1958-12-16 | Ca Nat Research Council | Method of producing l-alpha-glycerylphosphorylcholine |
DK104583A (da) * | 1982-03-22 | 1983-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fremgangsmaade til fremstilling af phospholipider |
IT1178709B (it) * | 1984-12-05 | 1987-09-16 | Neopharmed Spa | Diacilderivati della glicerilfosforilcolina ad attivita'terapeutica, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
-
1984
- 1984-12-05 IT IT23896/84A patent/IT1178709B/it active
-
1985
- 1985-12-02 US US06/803,474 patent/US4699901A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 EP EP85115414A patent/EP0186803B1/en not_active Expired
- 1985-12-04 CA CA000496835A patent/CA1300152C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 DE DE8585115414T patent/DE3573121D1/de not_active Expired
- 1985-12-04 AT AT85115414T patent/ATE46517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 PT PT81621A patent/PT81621B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-05 ES ES549645A patent/ES8606372A1/es not_active Expired
- 1985-12-05 JP JP60272642A patent/JPS61171490A/ja active Pending
-
1987
- 1987-07-07 US US07/070,542 patent/US4824978A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8423896A0 (it) | 1984-12-05 |
IT1178709B (it) | 1987-09-16 |
EP0186803A3 (en) | 1987-06-16 |
ATE46517T1 (de) | 1989-10-15 |
US4699901A (en) | 1987-10-13 |
US4824978A (en) | 1989-04-25 |
EP0186803B1 (en) | 1989-09-20 |
DE3573121D1 (en) | 1989-10-26 |
EP0186803A2 (en) | 1986-07-09 |
IT8423896A1 (it) | 1986-06-05 |
ES8606372A1 (es) | 1986-04-16 |
PT81621B (pt) | 1987-10-20 |
PT81621A (en) | 1986-01-02 |
CA1300152C (en) | 1992-05-05 |
ES549645A0 (es) | 1986-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0211579B2 (ja) | ||
JPS6013788A (ja) | 新規なクマリン誘導体 | |
JPS61171490A (ja) | グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 | |
CZ305396A3 (en) | Process for preparing purines and intermediates for such preparation | |
JPH10511699A (ja) | リグナン及びその製造方法並びに医薬組成物及びその使用方法 | |
EP0148167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
JPH041759B2 (ja) | ||
AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
JP2512311B2 (ja) | 新規なグリセリン誘導体及び血圧降下剤 | |
EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
CA2511753C (en) | Phospholipid derivatives | |
JPS63295561A (ja) | 2−キノロン誘導体 | |
NL8302776A (nl) | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. | |
NO823213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere | |
GB2204579A (en) | Optically active oxo-isoindolinyl derivatives | |
JPS6030678B2 (ja) | ピラゾロオキサジンカルボン酸誘導体の製造法 | |
JPS63216867A (ja) | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 | |
JPS5920670B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製法 | |
EP0119500B1 (en) | Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH02178282A (ja) | ジアザビシクロアルカン誘導体 | |
JPS60260540A (ja) | ジフタル酸エステル誘導体及びその製造法,並びにこれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
JPH0374226B2 (ja) | ||
JPS601312B2 (ja) | 新規なイミダゾ−ル誘導体 | |
JPH04505153A (ja) | 新規な2’―デオキシリボヌクレオシド誘導体とその応用 | |
JPH051063A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体及びその製造法 |