JPH04505153A - 新規な２’―デオキシリボヌクレオシド誘導体とその応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な２°−デオキシリボヌクレオシド誘導体とその応用本発明は新規な２−デ オキシリボヌクレオシド誘導体に関するものである。

本発明はさらにこの誘導体の医薬としての応用に関するものである。

ある種の変性リボヌクレオシドは重要な生物学的特性を備えており、抗生物質、 抗ウィルス剤および抗腫瘍剤として用いられている。

ある種の２°−デオキシリボヌクレオシドの誘導体、例えば３′−アジド−３− デオキシチミジン（ＡＺＴ）や３′−インチオシアナート−３′−デオキシチミ ジン（ｒＴｃＴ）の抗ウィルス活性は３゛−置倹基の鎮の１と３の位置に少なく とも１つのフリーな二重項を有する原子が存在しているためと考えられいる。

本発明の１つの目的は３′の位置に側鎖を有する２−デオキシリボヌクレオシド 誘導体であって、上記側鎖が少なくとも３つの原子を有し、その第１の原子と第 ３の原子が少なくとも１つのフリーな電子二重項を有していることを特徴とする 新規な２゛−デオキシリボヌクレオシド誘導体を提供することにある。

この新規な誘導体は簡単な方法で、しかも高い収率で製造することができる。

本発明の別の目的は大きな生物学活性を有する２°−デオキリボーゼ誘導体を提 供するこさにある。この誘導体は抗生物質、抗ウィルス剤、抗腫瘍剤および免疫 調節剤を製造するのに特に重要である。

本発明の新規な２゛−デオキシリボヌクレオシドは下記一般式に対応しているこ とを特徴としている：之 〔ここで、Ｂはピリミジン塩基を表し、チミン、ウラシルまこれらと等価な誘導 体でよく、Ｚは下記の基：（ここで、Ａは炭素含有基またはへテロ原子で置換さ れていてもよい飽和または不飽和のアルキル基、第一、第二または第三アミン基 、または、ヘテロ原子を有していてもよい飽和または不飽和の環を表し、Ｘはグ リシド環に結合した窒素、酸素、硫黄またはセレン原子を表し、Ｙは窒素、酸素 、硫黄またはセレン原子を示す）またはＮ　（ＣＮ）　２基またはＮ　（ＣＯＮ Ｈ２）２基を表す〕ただし、Ｏ−３’−〔ω−〔Ｎ−〔ω−（ジエチルアミノ） アルキル〕ジエチルアンモニオ〕−アシル−〕チチミンのジクロロハイドレート 、Ｎ、　Ｎ“−ジ−ｎ−アルキルジアザビシクロロー１，４−オクタン−［２， ２，２］エステルおよび○−３′−〔フェノキシ−（チオカルホキニル）〕−２ ”〜デオキシーチミジンのエステルは除く。

本発明の好ましい化合物は下記一般式に対応する化合物で〔ここで、Ｂは上記と 同じ意味を表し、Ｚは下記の基＝（ここで、ＸとＹは上記と同じ意味を表し、Ａ は下記のいずれかを表す： （１）　複数のハロゲン原子、特に、弗素で置換されていてもよい１〜８個の炭 素原子を有する低級アルキル基、（２）　ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基 、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、イミダゾロ基またはモルホリ ノ基）〕。

本発明の他の好ましい化合物は下記の一般式に対応する化合物である： （ここで、Ｂは上記と同じ意味を表し、ＺはＮ　（ＣＨ）２基またはＮ　（ＣＯ ＮＨ，）、基を示す）本発明の２°−デオキシリボヌクレオシド誘導体の中で特 に好ましいものとしては下記の化合物を挙げることができる二（１）○−３′− ブタノイル　チミジン（５）　３’−ジシアンアミド−３−デオキシ　チミジン （２）Ｏ−３°−へブタフルオロブタノイル　チミジン（３）Ｓ−３°−（Ｎ、 Ｎ−ジエチルチオカルバモイル）−３°−デオキシ−３°−チオ　チミジン （４）　Ｏ−３°−（Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）チミジン（８）　Ｏ −３°−（モルホリノチオカルボニル）チミジンまたはセレン原子を表し、Ｙは 窒素、酸素、硫黄またはセレン原子を示す） （ｄ）最初にブロックしたＯＨサイトの保護を外す。

上記の５゛の位置のＯＨサイトの保護は、例えばマンソン（Ｈ，Ｒ，ＭＵＮＳＯ Ｎ）の「核酸化学における合成方法（５ｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ 　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　（第１巻、ラ イレイ（Ｗｉｌｅｙ）編、ロンドン）に記載の方法を用いて前記の式（ＩＩ）を 有する化合物を、式＋　Ａｒ５ＣＣ１（Ａｒはアリール基を意味するンを有する 化合物と反応させることによって行うことができる。また、このＯ）（サイトの 保護をオジルビイ（Ｋ、　Ｋ。

０ＧＩＬＶＩＥ）トイ’７ｆ＋　（Ｄ、　Ｊ、ＩＷＡｃＨＡ）＜７）　ｒテ）　 ラヘＦｏ　ンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　Ｊ　１９ ７３年、第４号、３１頁に記載の方法によって、前記の式（ＩＩ）の化合物を、 式：ＲｓＳ＋Ｃ１の化合物と反応させることによって行うこともできる。これら Ａｒ５ＣＣＩまたはＲ５ｓｉｃＩとの反応は適当な溶媒中で塩基の存在下で行う 。

Ａｒ５ＣＣＩを用いて保護する場合には、３つのアリール基はフェニル、ｐ−メ トキシフェニル、ｐ−トルイルの中から選択され、互いに同じでも異なっていて もよい。

ＲｓＳ＋ＣＩを用いて保護する場合には、３つの（Ｒ）基はメチル、ｔ−ブチル 、フェニル、ナフチル基の中から選択され、互いに同じでも異なっていてもよい 。

溶媒は有機溶媒、例えばヘキサメチルホスホラアミド（ＨＭＰＡ）　、ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ○）、ピリジン、ジ オキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ，ＣＩ□）の 中から選択できる。これらの溶媒は単独または混合して、さらには他の有機溶媒 と組み合わせて用いる。

塩基は有機塩基、例えばピリジン、１，８−ジアザ−［５，４，０］−ビシクロ ローウンデセン−７（ＤＢＵ＞　、第三アミンの中から選択できる。

上記（ｂ）の段階中での３゛の位置のＯＨサイトのエステル化は下記の式の酸塩 化物： Ｒ・−３Ｏ２Ｃ］ Ｒ”−〇〇−ＣＩまたは Ｒ’−Ｃ５−ＣＩ または、下記の式の酸無水物： （ここで、Ｒｏはメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−）ルイル、ｐ− ブロモフェニル、イミダゾール基を表し、Ｒｏは炭素含有基またはへテロ原子で 置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル基、またはへテロ原子を有して いてもよい飽和または不飽和の環を表す）を用いて行う。

このエステル化をスルホン酸の塩化物または無水物を用いて行う場合には、スル ホネートから離れた基を下記のアニオンＺ： （ここで、Ａは前記のＲ”基と同じ意味を有し、Ｘは窒素、酸素または硫黄原子 またはセレン原子を表し、Ｙは窒素、酸素、硫黄またはセレン原子を表す） または［Ｎ　（ＣＮ）、］−のアアニンで置換する。

上記のアニオンは適当な溶媒に塩の形で導入するのが好ましい。これと組合され るカチオンはリチウム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属にするのが 好ましい。

この塩は、　（ｂ）段階の終わりに、得られた中間体に対して一般に１．１〜９ 、好ましくは約５０モル比で媒体に添加する。

最後の（ｄ）段階）では、ブロックされた５゛のサイトの保護を外す。

このサイトがＡｒ５Ｃによって保護されている場合には、適当な溶媒媒中で有機 酸または無機酸の存在下で保護を外す。

５゛のサイトがＲ，Ｓｉによって保護されている場合には、適当な溶媒媒中で有 機酸または無機酸の存在下、または、弗素イオンの存在下で保護を外す。

無機酸は塩酸、臭化水素酸、フルオロ硼酸、塩化錫、塩化チタンの中から選択で きる。

有機酸は酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸の中から選択できる 。

弗素イオンと組合わされるカチオンはカリウム、ナトリウムまたは第四アンモニ ウムイオンの中から選択できる。

溶媒は水、アルコール、テトラヒドロフラン、これらの混合物、または、これら の溶媒の１つと他の有機溶媒とを組合せたものにすることができる。

本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の２−デオキシリボヌクレオシド誘導体の医薬 への応用に関するものである。

本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の誘導体および必要に応じてこれに薬理学上許 容される希釈剤または賦形剤を混合した医薬組成物に関するものである。本発明 の医薬組成物は経小腸、好ましくは経口投与に適した形態、例えば錠剤またはカ プセルの形、または非経口投与に適した形態、例えば無菌溶液または注射液の形 にすることができる。

本発明の医薬組成物はウィルス性疾患の治療および予防の他に抗腫瘍治療に使用 される。本発明の新規な２°−デオキシリボヌクレオシド誘導体は抗生物質およ び免疫調節剤としても用いることができる。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるもの ではない。

実施例１ Ｏ−３′−ブタノイルチミジンの合成 この合成は下記の反応式によって行われる：（ａ）段階二〇−５°−トリチルチ ミジンの調製２．４　ｇ　（１０ミリモル）のチミジンと、３．２　ｇ　（１１ ，５ミリモル）の塩化トリチルとを５０１Ｒ１の無水ピリジン中に溶かす。次い で、この混合物を１００℃にしく油浴）、撹拌しながら１時間還流する。溶液を 冷却し、撹拌しながら冷水中に注ぐ。沈澱物を分離し、水で洗浄する。粗生成物 を２４時間の間デシケータ中に維持する。次に、エチルエーテルで洗浄して塩化 トリチルの痕跡を完全に除去すると、白色の固体３．７７ｇが得られる（収率７ ８％）。

物理的特性は下記の通りである： １０−の無水ピリジン中で２ミリモル（０，９７ｇ　）のＯ−５’−トリチルチ ミジンと２．５ミリモル（０，９７ｇ）の無水酪酸との混合物を室温で撹拌する 。溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカプレート上でＴＬＣにより反応を進行 させる。

反応が終ったら、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを用いて中和し、エチルエーテルで抽出し、 次いで、有機相を相分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、減圧下 で溶媒を蒸発させると白色の固体０．９６ｇが得られる（収率８７％）。

物理的特性は下記の通り： （ｄ）段階二〇−３°−ブタノイルチミジンの合成容量１００艷のフラスコ中に 、前記（３）の化合物を０．５ｇ　（０，９ミリモル）と、８０％酢酸６献とを 入れ、混合物を撹拌しながら１００℃に加熱する。１２分後、残留している酢酸 を減圧下で蒸発させる。１　：　１　（Ｖ／Ｖ）のカラムクロマトグラフィによ って、化合物を混合物から分離すると純粋な生成物１８８■が得られる（収率６ ７％）。

物理的特性は下記の通り　： この合成は下記反応式によって行われる：（ａ）段階：Ｏ−５°−（１−ブチル ジメチルシリル）チミジンの合成り　Ｍ　Ｆ　１０ｍｊ！中に４．２１ｇ　（１ ０ミリモル）のチミジンと、２．７５ｇ　（１１ミリモル）のｔ−プルジメチル クロロシラン（ＴＢＤＭ　Ｓ　Ｃ１＞と、１．７ｇ　（２５ミＩＪモル）のイミ ダゾールとを含む溶液を３０℃に２４時間維持する。モノ−およびジシリル化し た生成物（８０／２０）の混合物が得られる。溶離剤としてエチルエーテルを用 いてシリカカラムで分離する。純粋な生成物２．１３ｇが分離される（収率６０ ％）。

物理的特性は以下の通り： Ｆ＝１９３〜１９４℃ 無水り９０ホルム２０ｄ中に前記（２゛）の化合物２ｇ（５，６ミリモル）と、 トリエチルアミン１．１献とを含む溶液に、調製直後の塩化へブタフルオロブタ ノイルをクロロホルム３ｄ中の溶液として滴下する。添加後、３時間の間反応混 合物を室温に維持する。反応の終了後、クロロホルムを蒸発させて、得られた残 留物をニー　チルに取り、ＮａＣ１飽和溶液で洗浄する。

Ｍｇ５Ｏａで有機相を乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた後、溶離剤としてエ チルエーテル−ペンタン勾配を有するシリカゲルカラム中で液相クロマトグラフ ィによって得られた粗生成物を精製すると粗生成物２．５ｇが分離される（収率 ８１％）。

（ｄ）段階二〇−３°−へブタフルオロブタノイルチミジンの調製前記（３°） の２．２ｇ（４ミリモル）を３０分間ピリジン中にＩＭの弗化トリエチルアンモ ニウム６−を溶かした溶液中に放置する。次に、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和 溶液２．５ｄを添加し、エチルエーテルで抽出する。無水Ｍｇ５Ｏｎで有機相を 乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ ゲルカラムで液相クロマトグラフィによって粗生成物を精製すると純粋な生成物 １．５４ｇが得られる（収率８８％）。

この生成物は下記の順序で調製される：（ａ）段階は実施例１に記載の方法で実 施する。

（ｂ）段階：　Ｏ−３°−メタンスルホニル−〇−５°〜トリチルチミジンの調 製 Ｏ−５′−トリチルチミジン２ミリモル（０，９６ｇ　）をピリジン５Ｒ１中に 溶解し、−１０℃に冷却する。次に、塩化メタンスルホニル４．４ミ！Ｊモル（ ０，５ｇ）を激しく振盪させながら添加する。この混合物を０℃に２４時間維持 する。反応終了後（ＴＬＣで観察）、溶液を冷水に注ぎ、４０分間撹拌する。Ｍ ｇＳＯ４で有機相を乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させると白色の固体１．０９ｇ が得られる（収率９７％）。

物理的特性下記の通り： （ｃ）段階：３°−デオキシ−５−３’−［Ｎ、　Ｎ−ジメチルチオカルバモイ ル〕−３′−チオチミジンの調製１ミリモル（０，５６ｇ　）のＯ−３′−メタ ンスルホニル−５°−トリチルチミジンと、５ミリモルのジメチルジチオカルバ ミン酸カリウムとを１６ミリモルのＤＭＦに溶解させ、次に、温度１００℃で撹 拌する。反応の進行をＴＬＣ（溶離剤、酢酸エチル）によって監視する。反応の 終了後、激しく振盪させながら溶液に水を添加する。生成した沈澱物を濾過して ２４時間デ／ケータ中に放置すると、純粋な生成物５１０■が得られる（収率８ ７％）。

物理的特性は下記の通り　： （ｄ）段階は実施例１に記載の方法で実施する。この段階の収率は７０％である 。

物理的特性は以下の通り： Ｆ＝８２℃ ［αコ。＝１７．４°　（Ｃ＝０．４；　酢酸エチル）ＩＲ（Ｃ１ｌ＋−’；ν ○Ｈ＝　３３００．νｃ＋ｓ　＝　１６９０　）この生成物は下記の順序で調製 される：（ａ）段階は実施例１に記載の方法で実施する。

＜ｂ＞段階は実施例３に記載の方法で実施する。

（Ｃ）段階は、チオ酢酸カリウムを同じ比率のＮ、　Ｎ−ジエチルジチオカルバ ミン酸カリウムに代えて、実施例３と同じ条件で実施する。この段階の収率は７ ６％である。

物理的特性は下記の通り： Ｆ２６９〜７０℃ （ｔｒコ。＝２．７３°　（Ｃ＝２；７セトン）（ｄ）段階は実施例１に記載の 方法で実施する。こ段階の収率は７０％である。

物理的特性は下記の通り： ＩＲ（ｃｍ−’；νＯＨ＝　３４２０、ν。＋％　＝　１６９０　）実施例５ ３′−デオキシ−３゛−〔ジシアノアミドフチミジンの調製この合成は下記の反 応式によって行う。

（ａ）段階は実施例２に記載の方法で実施する。

（ｂ）段階：５°−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−０−３’−Ｃメタンスルホ ニル〕チミジンの製造 ３．９　ミリモル（１，４ｇ）の５”−〇−ｔ−ブチルジメチルシリルチミジン を１５ｄのピリジン中に溶解させ、混合物を一１０℃に冷却する。次に、塩化メ タンスルホニル５．７ミリモルを撹拌しながら添加する。溶離剤として酢酸エチ ルを用いてＴＬＣによって反応の進行を監視する。反応の終了後、反応混合物を 撹拌しながら冷水に注ぐ。生成した沈澱物を水で洗浄し、次に、デシケータ中で 乾燥させる。収率は８５％である（１．４５ｇ）。

物理的特性は下記の通り： （Ｃ）段階：０−５°−ｔ−ブチルジメチルシリル−３゛−デオキシ−３°−ジ シアノアミドチミジンの調製（ｂ）段階で得られた化合物３．２ミリモル（１， ４ｇ＞をＤＭＦ４〇−中に溶解させ、次に、ナトリウムジシアナミド１１．２ミ リモル（１，０ｇ）を添加して、混合物を１１０℃で７２時間撹拌する。この溶 液を冷水に注いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、ＮａｔＳ○４ で乾燥させ、溶媒を蒸発させて除去すると、淡黄色の固体０．８８ｇが得られる 。収率は６８％である。物理的特性は下記の通り： Ｆ　＝　１４８℃ ［α］。＝５３．７°　（ｃｍ０．７；メタノール）ＩＲ（ａｍ−’）シｅ−、 ＝２２５０．２２３０．２１７０．２１４０＜ｄ）段階は実施例２に記載の方法 で実施する。収率は５３％である。

物理的特性は、以下の通りである： Ｆ＝１１０℃ ［α］　ｏ　＝　ｇ、ｔｏ　（ｃｍ０．７；水）Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’）　ｖ　ｅ− ＝２２３０．２１９０．２１７０本発明の化合物はＨＩＶウィルスを含むウィル ス疾患の治療および予防、特に、ＨｒＶウィルスに関連する多数の感染症に対し て重要な治療特性を有している。

国際調査報告 １°ｗＩＩ″ｌ□１２５７Ｉ八゛ｑＩＣ―諮−１−−＾−−−−　ρＣＴ／ＦＲ ８９１００６６＋国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式に対応していることを特徴とする２′−デオキシリボヌクレオシ ド： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、Ｂはピリミジン塩基を表し 、チミン、ウラシルまこれらと等価な誘導体でよく、Ｚは下記の基：▲数式、化 学式、表等があります▼ （ここで、Ａは炭素含有基またはヘテロ原子で置換されていてもよい飽和または 不飽和のアルキル基、第一、第二または第三アミン基、または、ヘテロ原子を有 していてもよい飽和または不飽和の環を表し、Ｘはグリシド環に結合した窒素、 酸素、硫黄またはセレン原子を表し、Ｙは窒素、酸素、硫黄またはセレン原子を 示す）またはＮ（ＣＮ）２基またはＮ（ＣＯＮＨ２）２基を表す〕ただし、Ｏ− ３′−〔ω−〔Ｎ−〔ω−（ジエチルアミノ）アルキル〕ジエチルアンモニオ〕 −アシル−〕チミジンのジクロロハイドレート、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｎ−アルキルジ アザビシクロロ−１，４−オクタン−［２，２，２］のエステルおよびＯ−３′ −〔フェノキシ−（チオカルボキニル）〕−２′−デオキシーチミジンのエステ ルは除く。
2. ２．請求項１の一般式のＢが上記の意味を表し、Ｚが下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＸとＹは上記と同じ意味を表し、Ａが一つまたは複数のハロゲン原子 、特に、弗素で置換されていてもよい１〜８個の炭素原子を有する低級アルキル 基を表す）の基を表すことを特徴とする請求項１に記載の２′−デオキシリボヌ クレオシド誘導体。
3. ３．請求項１の一般式のＢが上記の意味を表し、Ｚが下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＸとＹは上記と同じ意味を表し、Ａがジメチルアミノ基、ジエチルア ミノ基、プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、モルホリノ基またはイミ ダゾロ基を表す） の基を表すことを特徴とする請求項１に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド 誘導体。
4. ４．請求項１の一般式のＢが上記の意味を表し、ＺがＮ＝Ｃ−Ｘ（但し、Ｘは窒 素原子）であることを特徴とする請求項１に記載の２′−デオキシリボヌクレオ シド誘導体。
5. ５．０−３′−ブタノイルチミジンによって構成されていることを特徴とする請 求項２に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体。
6. ６．０−３′−ヘプタフルオロブタノイルチミジンによって構成されていること を特徴とする請求項２に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体。
7. ７．３′−ウレイド−３′−デオキシチミジンによって構成されていることを特 徴とする請求項２に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体。
8. ８．Ｓ−３′−（Ｎ，Ｎ−ジエチルチオカルバモイル）−３′−デキシ−３′− チオチミジンによって構成されていることを特徴とする請求項３に記載の２′− デオキシリボヌクレオシド誘導体。
9. ９．Ｏ−３′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）チミジンによって構成さ れていることを特徴とする請求項３に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘 導体。
10. １０．Ｏ−３′−（イミダゾロチオカルバモイル）チミジンによって構成されて いることを特徴とする請求項３に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体 。
11. １１．Ｏ−３′−（モルホリノチオカルバモイル）チミジンによって構成されて いることを特徴とする請求項３に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体 。
12. １２．３′−ジシアナミド−３′−デオキシチミジンによって構成されているこ とを特徴とする請求項４に記載の２′−デオキシリボヌクレオシド誘導体。
13. １３．有効成分として、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の２′−デオキシ リボヌクレオシド誘導体を含むことを特徴とする、特に抗生物質、抗ウィルス剤 、抗腫瘍剤および免疫調節剤として使用される医薬。