JP2014510743A - 核酸の非ウイルスの導入のためのパーフルオロ化化合物 - Google Patents
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Abstract
又は一般式(II):A-B-C(F',G')-D-B-E-F-G-A'(II),
の化合物であり、
ここで、
Aは、パーフルオロカーボン、パーフルオロシリコン化合物、及び/又は他のパーフルオロ化化合物の群から選択される分子の少なくとも1つ、
Bは、物理的に、化学的に、又は酵素的に、切断できる結合の形態をした所定の切断点の少なくとも1つ、
Cは、存在しない、又は少なくとも1つのリンカー分子、
Dは、存在しない、又は少なくとも1つのスペーサー分子、
Eは、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾された核酸塩基、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド核酸モノマー、ペプチド核酸オリゴマー、及びペプチド核酸又は他の核酸アナログを含む群から選択される分子の少なくとも1つ、
FとF′は、存在しない、又は配位子もしくは認識配列の少なくとも1つ、
GとG′は、存在しない、又はマーカー分子の少なくとも1つ、
A′は、存在しない、又はA意味し、ここで、化合物i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)が除外される。さらに、本発明は、細胞の中への、分子Eの非ウイルスの導入のための前述の化合物の使用、前述の化合物を含んでいる医薬品組成物、及び前述の医薬品組成物の使用に関する。
【化48】
【選択図】なし
Description
又は一般式(II)の構造、
を含み、
ここで、
−Aは、パーフルオロカーボン(PFC)、パーフルオロシリコン(perfluorosilicon)化合物及び/又は他のパーフルオロ化化合物からなる群から選択される分子の少なくとも1つである、
−Bは、物理的に、化学的に又は酵素的に、切断できる結合の形態をした所定の切断点の少なくともひとつ、
−Cは存在しない、又は少なくとも1つのリンカー分子、
−Dは存在しない、又は少なくとも1つのスペーサー分子、
−Eは、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾された核酸塩基、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド核酸モノマー、ペプチド核酸オリゴマー、及びペプチド核酸又は他の核酸アナログを含む群から選択される分子の少なくとも1つ、
−F、F′は存在しない、又は配位子若しくは認識配列の少なくとも1つ、
−G、G′は存在しない、又は少なくとも1つのマーカー分子、
−A′は存在しない、又はAを意味し、
ここで、前記化合物は、
ここで、前記それらの化合物中、すべてのH−原子がF−原子によって置換され、任意に、前記それらの化合物は、非フッ素化又は部分的にフッ素化している置換基の一以上を含むことができ、前記置換基は、官能基、脂肪鎖、又は、ヘテロ原子、特にBr、I、Cl、H、Si、N、O、S、Pなど、の1つ以上の形態をしている、又は前記官能基、脂肪鎖、又はヘテロ原子が、一以上の追加的な官能基と結合した一以上の形態をしている。
-(CnnF(2n+2)−1)であり、n≧1、好ましくはn=1−20、例えば‐CF3、‐C2F5、‐C3F7、‐C4F9、‐C4F11など、
-(CnnF2n−1)であり、n≧2、好ましくはn=2−20、例えば-C2F3、-C3F5、-C4F7など、
−(CnnF(2n−2)−1)であり、n≧2、好ましくはn=2−20、例えば-C2F、-C3F3、-C4F5、-C5F7など、
を含むPFC基から選択することができる。
ハロゲン・アルカン、ヒドロキシル、エーテル、アミノ、スルヒドリル(sulhydryl)、アルデヒド、ケト、カルボキシル、エステル、及び酸アミドの基、
カルボン酸、ペルオキシカルボキシル酸、チオカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェネ酸(sulfene acids)、スルホキシド、カルボン酸塩、スルホン酸塩、スルフィン酸塩、スルフェネ酸塩(sulfene acid salts)、カルボン酸無水物、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、カルボン酸ハロゲン化物、スルホン酸ハロゲン化物、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、カルボン酸ヒドラジド、ニトリル、アルデヒド、チオアルデヒド、ケトン、チオケトン、オキシム、アルコール、フェノール、チオール、アミン、イミン、ヒドラジン、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ハロゲン化水素、ニトロ化合物、ニトロソ化合物、アゾ化合物、ジアゾ化合物、ジアゾニウム塩、イソシアナート、シアナート、エーテル、酸アミド、及びチオエーテル、又はそれらの多重結合により反応的になりうる化合物の物質群由来の分子、及びラジカル又はイオンを持つ基、
を含む群から選択される。特に、Br,I,Cl,H,Si,N,O,S,P、などヘテロ原子、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルの基、ハロゲン・アルカン、カルボン酸アミン、アルコール、ヒドラジン、イソシアナート、チオシアナート及び酸アミドが好まれる。
−F)CF2)nX、ここで、n=1−50、好ましくは、n=1−10、及びX=Br、I、Cl、H又はX=官能基に結合する、Si、N、O、S、P、特にC8F17I、C8F17Br;
−F(CF2)n)−CH2)nX、ここで、n=1−50、好ましくはn=1−10、m=1−26、好ましくは、m=1−6、及びX=Si、N、O、S、P、Br、I、H;
−F(CF2)n−Ob−CH=CH2、ここで、n=1−50、好ましくはn=1−10、及びb=0又は1、好ましくはb=0;
−C6F13CH2CH2MgI,(C6F13CH2CH2)3SnPh,(C6F13CH2CH2)3SnBr,(C6F13CH2CH2)3SnH;
−C2F5I,C3F7Br,C4F9I,C5F11Br,C6F13Br,C8F15Br,C10F17I,
−C4F9CH=CHC4F9,C8F16C12,C10F19N,C6F19Br,C9F21N,C10F21Br,C11F22N2O2,C6F13CH=CHC6F13,C12F27N,C12F27N,C16F25Br;
−C8F17I,C8F17Br。
−パーフルオロ化コレステリル(cholesteryl)及びアダマンチル(adamantyl)化合物、パーフルオロ化シス‐エイコセノイック(cis−eicosenoic),パーフルオロ化芳香族化合物、パーフルオロ化ピレン、パーフルオロ化グリセリド;及び
ここで、前記脂肪族シラン中、F−原子によりすべてのH−原子が置換され、任意に、前記脂肪族シランは、任意に、フッ素で処理されていない又は部分的にフッ素で処理された置換基をさらに含み、前記置換基は、官能基又はヘテロ原子、特にBr、I、Cl、H、Al、N、O、S、P、の一以上を持ち、又は前記官能基又はヘテロ原子が、1つ以上の追加の官能基と結合した一以上を持つことを特徴とする。
‐一般式−[−SiR2−O−]n、ここで、n≧1及びR=パーフルオロ化カーボン又はF、
‐一般式HO−A−[−SiR3R4−O−]−SiR3R4R5のシロキサノール(siloxanole)、ここで、R3、4、5=F又は−F(CF2)n、ここでn=1−10及びA=アルキル鎖、
‐パーフルオロ化ケイ酸塩、ケイ酸、ケイ酸ナトリウム、ポリシラザン、ケイ化物、シリコン・テトラハロゲニド(tetrahalogenide)、シリコン、シリコン油、ゼオライト、ケイ酸ジルコニウム、
‐一般式C-CH2-Si(OR)3のシラン、Xは、求核置換に適している脱離基である、ここで、X=Cl、Br、I、H、OH、又は、アミノ、ビニル、カルバマート(carbamato)、グリシドキシ(glycidoxy)、メチルアルコキシ、フェニル、又はアセトキシの基を含む官能基、及び-F(CF2)n、ここで、n=1−10、
‐一般式X−Si(CF3)3又はX−Si(R)3のシラン、Xは、求核置換に適している脱離基であり、ここで、X=Cl、Br、I、H、OH、アミノ、ビニル、カルバマート(carbamato)、グリシドキシ(glycidoxy)、メチルアルコキシ、フェニル基、又はアセトキシの基のような官能基、及びR=F、又は−F(CF2)n、ここで、n=1−10。
ハロゲン・アルカン、ヒドロキシル、エーテル、アミノ、スルヒドリル(sulhydryl)、アルデヒド、ケト、カルボキシル、エステル及び酸アミドの基、
カルボン酸、ペルオキシカルボキシル酸、チオカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、スルホキシド、カルボン酸塩、スルホン酸塩、スルフィン酸塩、スルフェン酸塩、カルボン酸無水物、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、カルボン酸ハロゲン化物、スルホン酸ハロゲン化物、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、カルボン酸ヒドラジド、ニトリル、アルデヒド、チオアルデヒド、ケトン、チオケトン、オキシム、アルコール、フェノール、チオール、アミン、イミン、ヒドラジン、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、水素ハロゲン化物、ニトロ化合物、ニトロソ化合物、アゾ化合物、ジアゾ化合物、ジアゾニウム塩、イソシアナート、シアナート、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアネート、ヒドロペルオキシド、過酸化物、又はそれらの多重結合により反応的になりえる化合物の物質群由来の分子、及びラジカル又はイオンを持った基、
又は、ヨウ素、臭素、又は硫黄の原子、カルバメート、チオエーテル、又はジスルフィドの基、グリセロール、スクシニル・グリセロール、燐酸の基、を持った官能化パーフルオロハイドロカーボン、
及び、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド・ヌクレオシド、ペプチド・ヌクレオチド、ペプチド・オリゴヌクレオチド、ペプチド核酸、又は製薬の物質、に結合が確立することができる、他の基又は原子を持った官能化パーフルオロハイドロカーボン、
を含む群から選ばれる。
10〜50bp、15〜25bp、25〜200bp、25〜100bp、200〜300bp、200〜500bp、500〜1500bp、800〜1300bp、1500〜20,000bp、1500〜5000bp、3000〜8000bp、20,000〜1,000,000bp、又は20,000〜50,000が好ましく、特に、10〜50のbp及び200〜500bp及び500〜1500bpの間の長さのオリゴヌクレオチドが非常に好ましい。
ヒドラジド、ハロゲン・アルカン、ヒドロキシル、エーテル、アミノ、スルヒドリル―、アルデヒド、ケト、カルボキシル、エステル及び酸アミドの基、
カルボン酸、ペルオキシカルボキシル酸、チオカルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、スルホキシド、カルボン酸塩、スルホン酸塩、スルフィン酸塩、スルフェン酸塩、カルボン酸無水物、カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、カルボン酸ハロゲン化物、スルホン酸ハロゲン化物、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、カルボン酸ヒドラジド、ニトリル、アルデヒド、チオアルデヒド、ケトン、チオケトン、オキシム、アルコール、フェノール、チオール、アミン、イミン、ヒドラジン、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ハロゲン化水素、ニトロ化合物、ニトロソ化合物、アゾ化合物、ジアゾ化合物、ジアゾニウム塩、イソシアナート、シアナート、イソシアニド、チオシアナート、イソチオシアネート、ヒドロペルオキシド、過酸化物、又はそれらの多重結合により反応的になりうる化合物の物質群からの分子、及びラジカル又はイオンを持った基、
又はヨウ素、臭素、又は硫黄の原子、カルバメート、チオエーテル、又はジスルフィドの基、グリセロール、スクシニル・グリセロール、燐酸の基又は官能化パーフルオロカーボンに結合できる他の官能基、をもつ官能化パーフルオロカーボン、
を含む群から選択される官能基を有する。
a)核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、のパーフルオロ化、b)ペプチド核酸モノマー及びオリゴマー、ペプチド核酸、のパーフルオロ化、c)オリゴヌクレオチドのパーフルオロ化。
パーフルオロ化疎水基の続いて起こる導入は、エーテル官能基による2′−OH基によって行われる。これのために、OH基は、テトライソプロピル−ジコール(dichor)−ジシランを使用して、3′と5′において、最初の工程で保護された。また、次のステップで、OH基は、1−ヨウ素−パーフルオロオクタン(perfluoroctane)又は1−ヨウ素−パーフルオリン(perfluorine)−ウンデカンを用いて、2′位置において続いてエーテル化され、脱保護された。反応のコースによって、反応の中間体及び最終生成物は、調製用クロマトグラフィーによって精製された。その反応は防湿の下で、及び不活性ガス(アルゴン)の下で行なわれた。また、使用される前に、使用される溶剤を乾かさなければならなかった。
ホスホラミダイトは、4,5−ジシアミノイミダゾール又は1−H−テトラゾールのような、弱酸の追加を通じて、活性化され、固定化されたヌクレオシドの5′―水酸基と結合される。転化されないOH基は無水酢酸でアセチル化され、さらなる転化からブロックされる。酸化がルゴール液で生じて、リン酸トリエステルをもたらす。酸不安定なトリチル保護基はジクロロ酢酸溶液で取り除かれる。配列の完成に際して、オリゴヌクレオチド及び核酸塩基の保護基は、55°Cで、アンモニア水を用いた処理を通じて切断される。
Claims (18)
- 一般式(I)
又は一般式(II)
の化合物であり、
ここで、
Aは、パーフルオロカーボン、パーフルオロシリコン化合物、及び/又は他のパーフルオロ化化合物の群から選択される分子の少なくとも1つ、
Bは、物理的に、化学的に、又は酵素的に、切断できる結合の形態をした所定の切断点の少なくとも1つ、
Cは、存在しない、又は少なくとも1つのリンカー分子、
Dは、存在しない、又は少なくとも1つのスペーサー分子、
Eは、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾された核酸塩基、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド核酸モノマー、ペプチド核酸オリゴマー、及びペプチド核酸又は他の核酸アナログを含む群から選択される分子の少なくとも1つ、
FとF′は、存在しない、又は配位子もしくは認識配列の少なくとも1つ、
GとG′は、存在しない、又はマーカー分子の少なくとも1つ、
A′は、存在しない、又はAを意味し、ここで、次の化合物
- Aは、直鎖状の又は分枝状の、非環式の又は環式の、多環式の又はヘテロ環式の、脂肪族アルカン、アルケン、アルキン、芳香族化合物、又はこれらの化合物の組み合わせ、を含むパーフルオロカーボンの群から選択される分子の少なくとも1つであり、
ここで、前記これらの化合物中、すべてH原子がF原子によって置換され、
任意に、前記これらの化合物は、フッ素化されていない、又は部分的にフッ素化された、置換基の少なくとも1つを含んでおり、前記置換基は、官能基、又はヘテロ原子、特にBr、I、Cl、H、Si、N、O、S、P、の1つ以上の形態をしている、又は前記官能基、又はヘテロ原子が、1つ以上の追加の官能基と結合した1つ以上の形態をしている、
請求項1に記載の化合物。 - Aは、C1−C200、好ましくはC1−C100、特に好ましくはC1−C50、非常に好ましくはC1−C30、最も好ましくはC1−C20の、アルカン、アルケン又はアルキンを含むパーフルオロカーボン(PFC)の群から選択され、
ここで、前記アルカン、アルケン又はアルキンは、直鎖状の、分枝状の、環式の、多環式の、ヘテロ環式の、C6−C50、好ましくはC6−C30、特に好ましくはC1−C20の、芳香族又はヘテロ芳香族の系であり得る、
請求項2に記載の化合物。 - Aが、直鎖状又は分枝状の、非環式又は環式の、多環式又はヘテロ環式の、脂肪族シラン含むパーフルオロカーボンの群から選択される少なくとも1つの分子であり、
ここで、前記脂肪族シラン中、すべてのH原子がF原子によって置換され、
任意に、前記脂肪族シランが、フッ素化されていない、又は部分的にフッ素化された、置換基を含み、前記置換基は、官能基、又はヘテロ原子、特にBr、I、Cl、H、Al、N、O、S、P、の1つ以上を持つ、又は前記官能基、又はヘテロ原子が、1つ以上の追加の官能基と結合した1つ以上を持つ、
請求項1に記載の化合物。 - Aが、パーフルオロカーボン、パーフルオロシリコン化合物、及び他のパーフルオロ化化合物の群から選択される分子の2以上を含む、
請求項1から4のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記所定の切断点の少なくとも1つBが、酸不安定基の形態で具体化され、特に、グリコシド結合、ジスルフィド架橋、エステル基、エーテル基、ペプチド結合、イミン結合、ヒドラゾン結合、アシルヒドラゾン結合、ケタール結合、アセタール結合、シス‐アコニトリル結合、トリチル結合、ベータ‐D‐グルコシルセラミド、及び/又はジチオトレイトールの形態、又はプラスマロゲン パーフルオライド、ビニルエーテル基、又はオルトエステルの形態で具体化される、
請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記少なくとも1つのリンカー分子Cは、直鎖状の又は分枝状の、非環式の又は環式の、多環式の又はヘテロ環式の、脂肪族アルカン、アルケン、アルキン、芳香族化合物又は官能基を持つこれらの化合物の組み合わせを含む群から選択される、
請求項1から6のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記少なくとも1つのスペーサー分子Dは、1つ以上の官能基を持った、直鎖状又は分枝状、アリフェートを含む群から選択され、又はリンカー分子Cとしてスペーサー分子Dを使用することができる、
請求項1から7のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記分子Eは、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミン、5−ブロムウラシル、5−フルオロウラシル、ジドブジン、アジドチミジン、スタブジン、ザルシタビン、ジアデノシン、イドクスウリジン、フルリジン及びリバビリン、アジドチミジン、ジドブジン、5−メチルウラシル、5−メチルシトシン、5−フルオロサイトシン、5−ブロモシトシン、2−アミノプリンのような、修飾された核酸塩基、及びそれらの「スピーゲルマー」を含む核酸塩基の群から選択される、
請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記分子Eが、アデノシン、グアノシン、シチジン、5−メチルウリジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、チミジン、デオキシウリジン、デオキシシチジンを含むヌクレオシド、又は2−チオシチジン、N4−アセチルシチジン、2′−O−メチルシチジン、3−メチルシチジン、5−メチルシチジン、2‐チオウリジン、4‐チオウリジン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)−ウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチル−ウリジン、5−メチルアミノメチル−ウリジン、5−メトキシ−カルボニルメチル−ウリジン、5−メトキシウリジン、2′−O−メトキシウリジン、リボチミジン、1−メチルアデノシン、2−メチルアデノシン、N6−メチルアデノシン、N6−イソペンチルアデノシン、2′―O−メチルアデノシン、イノシン、1−メチルイノシン、1−メチルグアノシン、N2−2−メチルグアノシン、N2−2,2−ジメチルグアノシン、7+−メチルグアノシン、2′−O−メチルグアノシン、キューオシン、β―D−ガラクトシルキューオシン、β−D−マンノシル−キューオシン、アルカエオシン、2′‐O−リボシルアデノシンホスフェート、N6−スレオニルカルバモイルアデノシン、リシジン、ニコチン酸、リボフラビン及びパントテン酸、NADPH、NADH、FAD、補酵素A、及びサクシニル補酵素A、ピューロマイシン、アシクロビル、ガンシクロビルのような、修飾されたヌクレオシド、及びそれらの「スピーゲルマー」、を含む群から選択される、
請求項1から9のいずれか1つに記載の化合物。 - 分子Eが、AMP、GMP、m5UMP、UMP、CMP、dAMP、dGMP、dTMP、dUMP、dCMP、cAMP、cGMP、c−di−GMP、cADPR、ADP、GDP、m5UDP、UDP、CDP、dADP、dGDP、dTDP、dUDP、dCTP、ATP、GTP、m5UTP、UTP、CTP、dATP、dGTP、dTTP、dUTP、dCTP、を含むヌクレオチド、上記の構築ブロックに由来する修飾されたヌクレオチド、糖−リン酸構造上の修飾を持ったヌクレオチド、両性イオンのオリゴヌクレオチド、及びメチル・ホスホネート又はジメチル・スルホン基によりリン酸塩が置換されたヌクレオチドの群から選択される、
請求項1から10のいずれか1つに記載の化合物。 - 分子Eは、一本鎖の又は二本鎖のオリゴヌクレオチド及び核酸の群から選択され、
ここで、前記オリゴヌクレオチド及び核酸は、1,000,000bpより超えるまでの2塩基対の長さを有するものであって、10〜50bp、15〜25bp、25〜200bp、25〜100bp、200〜300bp、200〜500bp、500〜1500bp、800〜1300bp、1500〜20,000bp、1500〜5000bp、3000〜8000bp、20,000〜1,000,000bp又は20,000〜50,000、の各長さ範囲が好ましい、
請求項1から11のいずれか1つに記載された化合物。 - 前記少なくとも1つの配位子F、F′は、トランスフェリン、葉酸、ガラクトース、ラクトース、マンノース、上皮成長因子、RGDペプチド、ビオチン、及び細胞又は核局在性配列の中への本発明の化合物の特異的な侵入を可能にする他の化合物、を含む群から選択される、
請求項1から12のいずれか1つに記載の化合物。 - 前記少なくとも1つのマーカー分子G、G′は、Dil、DilC、DiO、フルオレセイン、ローダミン、オキサシン、フクシン、ピロニン、アクリジン、オーラミン、パラローザニリン、GFP、RFP、DAPIのような、蛍光染料、ABTSのような、ペルオキシダーゼ染料、及び代謝中に分子を追跡することができる他の物質、を含む群から選択される、
請求項1から13のいずれか1つに記載の化合物。 - 真核生物、特に動物又は人間の、少なくとも1個の細胞の中への少なくとも1つの分子Eの非ウイルス性導入のための請求項1から14のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 請求項1〜14のいずれか一つに記載の化合物の少なくとも一つ及び界面活性物質の少なくとも1つを含む医薬品組成物。
- 前記組成物が、2nm及び200μmの間の、好ましくは20nm及び400nmの間の、特に好ましくは、50nmの平均粒度で、分散、サスペンジョン、エマルジョン、又は溶液の形態で存在する、
請求項16に記載の医薬品組成物。 - 真核生物の、特に動物又は人間の、細胞の少なくとも1個の中への少なくとも1つの分子Eの非ウイルス性導入のための請求項16又は17に記載の医薬品組成物の使用。
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