JP2014510743A5

JP2014510743A5 -

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Publication number: JP2014510743A5
Application number: JP2014501619A
Authority: JP
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2016-12-01

Description

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の構造、

又は一般式（ＩＩ）の構造、

を含み、
ここで、
−Ａは、パーフルオロカーボン（ＰＦＣ）、パーフルオロシリコン（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｓｉｌｉｃｏｎ）化合物及び／又は他のパーフルオロ化化合物からなる群から選択される分子の少なくとも１つである、
−Ｂは、物理的に、化学的に又は酵素的に、切断できる結合の形態をした所定の切断点の少なくともひとつ、
−Ｃは存在しない、又は少なくとも１つのリンカー分子、
−Ｄは存在しない、又は少なくとも１つのスペーサー分子、
−Ｅは、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾された核酸塩基、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド核酸モノマー、ペプチド核酸オリゴマー、及びペプチド核酸又は他の核酸アナログを含む群から選択される分子の少なくとも１つ、
−Ｆ、Ｆ′は存在しない、又はリガンド若しくは認識配列の少なくとも１つ、
−Ｇ、Ｇ′は存在しない、又は少なくとも１つのマーカー分子、
−Ａ′は存在しない、又はＡを意味し、
ここで、前記化合物は、

を除外する。

また、パーフルオロ化核酸構築ブロックは、細胞のおけるそれらの経路を追求するために蛍光染料と連結することができる。特定のリガンド又は他の認識配列で連結することによって、システムは、特定の細胞型の治療のために組み立てることができる。原則として、パーフルオロ化核酸構築ブロックを含む導入システムは、核酸又は修飾された核酸アナログが細胞へ輸送されることになっているあらゆる適用に使用することができる。

好ましくは、使用されるリンカー分子Ｃは、例えばマーカー分子Ｇ′及び／又は、リガンドＦ′又は他の認識配列のような、他の追加の分子のために、１つ以上の結合サイトを本発明の化合物において利用可能にするために、使用される。

上述のように、リンカー分子Ｃは、他のマーカーＧ′及び／又は、リガンド、Ｆ′又は、下記に定義されたリガンドＦ及びマーカーＧと同じ基を実質的に含むが、本発明の化合物内の配置によってこれらとそれにもかかわらず異なる、他の認識配列を、結合するために使用することができる。

リガンドと認識配列は、ある細胞タイプ中の特定の導入に必要とされる。なぜなら、それらが細胞表面上のレセプターに結合することで、細胞へ特定の受け入りを可能にするからである。一般的に、リガンドは、アクセス可能な側又は末端のアミノ基によって構成物に結合される。しかしながら、他の基による結合は可能である。

トランスフェリン、葉酸、ガラクトース、マンノース、上皮成長因子、ＲＧＤペプチド、ビオチン及び他の物質は、適切なリガンドＦ′としてここで使用することができる。認識配列の例は、核局在性配列又はエンドサイトーシス‐非依存性吸収用配列である。

好ましくは、本発明の化合物の中に存在するリガンドＦは、トランスフェリン、葉酸、ガラクトース、ラクトース、マンノース、上皮成長因子、ＲＧＤペプチド、ビオチン、及び細胞の中への本発明の化合物の特異的な侵入を可能にする他の物質を含んでいる基から選ばれる。

エマルジョンの調製のように、上記に記述されるように、ｓｉＲＮＡの調製、及びシステムへのトランスフェリンの結合を行った。このエマルジョンは静脈内に投与される。リガンドのトランスフェリンによって、粒子状物質は、腫瘍細胞に特に強く吸収され、それは特定の標的細胞においてｓｉＲＮＡを用いた処理を可能にする。所定の切断点は、化学的な加水分解によってエンドソーム又はリソソームの中で切断される。ｓｉＲＮＡとパーフルオロカーボンの分子は細胞質へ放出される。パーフルオロカーボン分子は肺及び腎臓機能によって排泄される。

Claims

一般式（Ｉ）

又は一般式（ＩＩ）

の化合物であり、
ここで、
Ａは、パーフルオロカーボン、パーフルオロシリコン化合物、及び／又は他のパーフルオロ化化合物の群から選択される分子の少なくとも１つであり、
Ｂは、物理的に、化学的に、又は酵素的に、切断できる結合の形態をした所定の切断点の少なくとも１つであり、
Ｃは、存在しない、又は少なくとも１つのリンカー分子であり、
Ｄは、存在しない、又は少なくとも１つのスペーサー分子であり、
Ｅは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、修飾された核酸、ペプチド核酸モノマー、及びペプチド核酸オリゴマーを含む群から選択される分子の少なくとも１つであり、
ＦとＦ′は、存在しない、又は細胞吸着のためにリセプターに結合するリガンド、もしくは認識配列の少なくとも１つであり（ここで、前記認識配列は、核局在性配列又はエンドサイトーシス−非依存性吸収用配列からなる群のアミノ酸配列から選択される）、
ＧとＧ′は、存在しない、又はマーカー分子の少なくとも１つ、であり、
Ａ′は、存在しない、又はＡを意味し、かつ、
ここで、Ｅのパーフルオロ化は、所定の切断点Ｂ（並びに、任意に、リンカー分子Ｃ及び／又はスペーサー分子Ｄ）を介して、
(i)Ｅがヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、又は修飾された核酸である場合、Ｅの糖分子の２′位置で、
(ii)Ｅがヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾されたヌクレオシド、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、又は修飾された核酸である場合、Ｅの核酸塩基上で、及び／又は
(iii)Ｅがヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、核酸、修飾されたヌクレオチド、修飾されたオリゴヌクレオチド、又は修飾された核酸である場合、Ｅの燐酸基上で、
生じ、かつ、
ここで、次の化合物

を除く。
Ａは、直鎖状の又は分枝状の、非環式の又は環式の、多環式の又はヘテロ環式の、脂肪族アルカン、アルケン、アルキン、芳香族化合物、又はこれらの化合物の組み合わせ、を含むパーフルオロカーボンの群から選択される分子の少なくとも１つであり、
ここで、前記これらの化合物中、すべてＨ原子がＦ原子によって置換され、
任意に、前記これらの化合物は、フッ素化されていない、又は部分的にフッ素化された、置換基の少なくとも１つを含んでおり、
前記置換基は、１つ以上の官能基（当該官能基を用いてパーフルオロハイドロカーボンに対し結合が形成できる）又はヘテロ原子の形態をしている、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、Ｃ_１−Ｃ _２００の、アルカン、アルケン又はアルキンを含むパーフルオロカーボンの群から選択され、
ここで、前記アルカン、アルケン又はアルキンは、直鎖状の、分枝状の、環式の、多環式の、ヘテロ環式の、Ｃ_６−Ｃ _５０の、芳香族又はヘテロ芳香族の系であり得る、
請求項２に記載の化合物。
Ａが、直鎖状又は分枝状の、非環式又は環式の、多環式又はヘテロ環式の、脂肪族シラン含むパーフルオロカーボンの群から選択される少なくとも１つの分子であり、
ここで、前記脂肪族シラン中、すべてのＨ原子がＦ原子によって置換され、
任意に、前記脂肪族シランが、フッ素化されていない、又は部分的にフッ素化された、置換基を含み、
前記置換基は、１つ以上の官能基（当該官能基を用いてパーフルオロハイドロカーボンに対し結合が形成できる）又はヘテロ原子を持つ、
請求項１に記載の化合物。
前記ヘテロ原子が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｈ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰからなる群から選択される、
請求項２又は４に記載の化合物。
Ａが、パーフルオロカーボン又はパーフルオロシリコン化合物の群から選択される分子の２以上を含む、
請求項１から５のいずれか１つに記載の化合物。
前記所定の切断点の少なくとも１つＢが、酸不安定基の形態で具体化され、又はプラスマロゲンパーフルオライド、ビニルエーテル基、又はオルトエステルの形態で具体化される、
請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物。
前記所定の切断点の少なくとも１つＢが、グリコシド結合、ジスルフィド架橋、エステル基、エーテル基、ペプチド結合、イミン結合、ヒドラゾン結合、アシルヒドラゾン結合、ケタール結合、アセタール結合、シス‐アコニトリル結合、トリチル結合、ベータ‐Ｄ‐グルコシルセラミド、及びジチオトレイトールからなる群から選択される酸不安定基の形態で具体化される、
請求項１から７のいずれか１つに記載の化合物。
前記少なくとも１つのリンカー分子Ｃは、直鎖状の又は分枝状の、非環式の又は環式の、多環式の又はヘテロ環式の、脂肪族アルカン、アルケン、アルキン、芳香族化合物又は官能基（当該官能基を用いてパーフルオロハイドロカーボンに対し結合が形成できる）を持つこれらの化合物の組み合わせを含む群から選択される、
請求項１から８のいずれか１つに記載の化合物。
前記少なくとも１つのスペーサー分子Ｄは、１つ以上の官能基（当該官能基を用いてパーフルオロハイドロカーボンに対し結合が形成できる）を持った、直鎖状の又は分枝状の、アリフェートを含む群から選択され、又はリンカー分子Ｃとしてスペーサー分子Ｄを使用することができる、
請求項１から９のいずれか１つに記載の化合物。
前記分子Ｅが、アデノシン、グアノシン、シチジン、５−メチルウリジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、チミジン、デオキシウリジン、デオキシシチジン、又は修飾されたヌクレオシドを含むヌクレオシドの群から選択される、
請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
前記修飾されたヌクレオシドが、２−チオシチジン、Ｎ４−アセチルシチジン、２′−Ｏ−メチルシチジン、３−メチルシチジン、５−メチルシチジン、２‐チオウリジン、４‐チオウリジン、プソイドウリジン、ジヒドロウリジン、５−（カルボキシヒドロキシメチル）−ウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウリジン、５−メチルアミノメチル−ウリジン、５−メトキシ−カルボニルメチル−ウリジン、５−メトキシウリジン、２′−Ｏ−メチルウリジン、リボチミジン、１−メチルアデノシン、２−メチルアデノシン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデノシン、２′―Ｏ−メチルアデノシン、イノシン、１−メチルイノシン、１−メチルグアノシン、Ｎ２−２−メチルグアノシン、Ｎ２−２，２−ジメチルグアノシン、７＋−メチルグアノシン、２′−Ｏ−メチルグアノシン、キューオシン、β―Ｄ−ガラクトシルキューオシン、β−Ｄ−マンノシル−キューオシン、アルカエオシン、２′‐Ｏ−リボシルアデノシンホスフェート、Ｎ６−スレオニルカルバモイルアデノシン、リシジン、ニコチン酸、リボフラビン及びパントテン酸、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＨ、ＦＡＤ、補酵素Ａ、及びサクシニル補酵素Ａ、ピューロマイシン、アシクロビル、ガンシクロビル、及びそれらの「スピーゲルマー」からなる群から選択される、
請求項１１に記載の化合物。
分子Ｅが、ＡＭＰ、ＧＭＰ、ｍ５ＵＭＰ、ＵＭＰ、ＣＭＰ、ｄＡＭＰ、ｄＧＭＰ、ｄＴＭＰ、ｄＵＭＰ、ｄＣＭＰ、ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰ、ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ、ｃＡＤＰＲ、ＡＤＰ、ＧＤＰ、ｍ５ＵＤＰ、ＵＤＰ、ＣＤＰ、ｄＡＤＰ、ｄＧＤＰ、ｄＴＤＰ、ｄＵＤＰ、ｄＣＴＰ、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ｍ５ＵＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰ、ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＵＴＰ、ｄＣＴＰ、糖−リン酸構造上の修飾を持ったヌクレオチド、両性イオンのオリゴヌクレオチド、及びメチル・ホスホネート又はジメチル・スルホン基によりリン酸塩が置換されたヌクレオチドを含むヌクレオチドの群から選択される、
請求項１から１２のいずれか１つに記載の化合物。
分子Ｅは、一本鎖の又は二本鎖のオリゴヌクレオチド及び核酸の群から選択され、
ここで、前記オリゴヌクレオチド及び核酸は、１，０００，０００ｂｐまでの２塩基対の長さを有する、
請求項１から１３のいずれか１つに記載された化合物。
前記少なくとも１つのマーカー分子Ｇ、Ｇ′は、Ｄｉｌ、ＤｉｌＣ、ＤｉＯ、フルオレセイン、ローダミン、オキサシン、フクシン、ピロニン、アクリジン、オーラミン、パラローザニリン、ＧＦＰ、ＲＦＰ、ＤＡＰＩから選択される蛍光染料、又はペルオキシダーゼ染料を含む群から選択される、
請求項１から１４のいずれか１つに記載の化合物。
真核生物の少なくとも１個の細胞の中への、少なくとも１つの分子Ｅの非ウイルス性導入のための請求項１から１５のいずれか１つに記載の化合物のイン・ビトロでの使用。
前記真核生物の細胞が、動物又はヒトの細胞である、請求項１６に記載のイン・ビトロでの使用。
請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物の少なくとも一つ及び界面活性物質の少なくとも１つを含む医薬品組成物。
前記組成物が、分散、サスペンジョン、エマルジョン、又は溶液の形態で存在する、
請求項１８に記載の医薬品組成物。