JP5090711B2 - 2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8h−プリン類の製造方法 - Google Patents
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Description
一方、パーフルオロアルキル基をもつ化合物は、特異な生理活性が発現することが知られている。非特許文献5は、2,6−ジアミノ−8−トリフルオロメチルプリンの製造方法を開示する。
本発明は、医薬品や農薬品の合成中間体として有用な化合物である2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類、およびその簡便で効率の良い製造方法を提供することを目的とする。
で表されることを特徴とする、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類に関するものである。
で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、一般式(3a):
で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と、一般式(4):
で表される2,6−ジアミノ−8−パーフルオロアルキルプリン類を反応させることを特徴とする、一般式(1a):
で表される2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類の製造方法に関するものである。
で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、一般式(3b):
で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と、一般式(5):
で表される2,6−ジアミノプリン類を反応させることを特徴とする、一般式(1b):
で表される2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類の製造方法に関するものである。
プリン環の8位に導入されるパーフルオロアルキル基RfaおよびRfbは、炭素数が1から12のものであり、互いに同一でも異なっていてもよく、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよい。具体的には、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロシクロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロ−sec−ブチル基、パーフルオロ−tert−ブチル基、パーフルオロシクロブチル基、パーフルオロシクロプロピルメチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロ−1,1−ジメチルプロピル基、パーフルオロ−1,2−ジメチルプロピル基、パーフルオロネオペンチル基、パーフルオロ−1−メチルブチル基、パーフルオロ−2−メチルブチル基、パーフルオロ−3−メチルブチル基、パーフルオロシクロブチルメチル基、パーフルオロ−2−シクロプロピルエチル基、パーフルオロシクロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロ−1−メチルペンチル基、パーフルオロ−2−メチルペンチル基、パーフルオロ−3−メチルペンチル基、パーフルオロイソヘキシル基、パーフルオロ−1,1−ジメチルブチル基、パーフルオロ−1,2−ジメチルブチル基、パーフルオロ−2,2−ジメチルブチル基、パーフルオロ−1,3−ジメチルブチル基、パーフルオロ−2,3−ジメチルブチル基、パーフルオロ−3,3−ジメチルブチル基、パーフルオロ−1−エチルブチル基、パーフルオロ−2−エチルブチル基、パーフルオロ−1,1,2−トリメチルプロピル基、パーフルオロ−1,2,2−トリメチルプロピル基、パーフルオロ−1−エチル−1−メチルプロピル基、パーフルオロ−1−エチル−2−メチルプロピル基、パーフルオロシクロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロシクロオクチル基、パーフルオロノニル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロウンデシル基またはパーフルオロドデシル基等が例示できる。
第1の好ましい製造方法として、この化合物は、上記一般式(2)で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、上記一般式(3a)で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と上記一般式(4)で表される2,6−ジアミノ−8−パーフルオロアルキルプリン類とを反応させる[工程A]により製造することができる。
過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、3から70重量%であることが好ましく、市販の35重量%過酸化水素をそのまま用いても良い。収率が良くかつ安全な点で、10から30重量%過酸化水素水を用いることがさらに望ましい。
この[工程−A]ならびに後述する[工程−B]および[工程−B’]において、フェロセン等の有機金属化合物を使用できることも、本発明に係る製造方法における一つの特徴であると考えられる。
これらの酸は、希釈して用いても良い。その際の溶媒は、上記の反応溶媒のいずれか1種以上を用いることが好ましく、中でも水、スルホキシド類(2)、または水とスルホキシド類(2)の混合溶媒が望ましい。
第2の好ましい製造方法として、この化合物は、上記一般式(2)で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、上記一般式(3b)で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と上記一般式(5)で表される2,6−ジアミノプリン類とを反応させる[工程B]により製造することができる。これは、上記一般式(1a)において、RfaおよびRfbが同一である2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類(1b)の製造方法である。
上記スルホキシド類(2)におけるR3aおよびR3bは、上述のとおりである。
過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、3から70重量%であることが好ましく、市販の35重量%過酸化水素をそのまま用いても良い。収率が良くかつ安全な点で、10から30重量%過酸化水素水を用いることがさらに望ましい。
これらの酸は、希釈して用いても良い。その際の溶媒は、上記の反応溶媒のいずれか1種以上を用いることが好ましく、中でも水、スルホキシド類(2)、または水とスルホキシド類(2)の混合溶媒が望ましい。
で表されるスルホキシド類、過酸化物および鉄化合物、さらに場合によっては酸の存在下、一般式(3b):
で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類を反応させることにより製造しても良い。
この製造方法を[工程−B’]に示す。
2,6−ジアミノプリン類(5)とスルホキシド類(2)とのモル比は、1:1から1:200が望ましく、収率が良い点で1:10から1:100がさらに望ましい。
過酸化水素は、水で希釈して用いても良い。その際の濃度は、3から70重量%であることが好ましく、市販の35重量%過酸化水素をそのまま用いても良い。収率が良くかつ安全な点で、10から30重量%過酸化水素水を用いることがさらに望ましい。
酸を添加して[工程−B’]を実施すると、一般に、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類(1b)を副生する。その際は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法で、目的物のみを単離することができる。
これらの酸は、希釈して用いても良い。その際の溶媒は、上記の反応溶媒のいずれか1種以上を用いることが好ましく、中でも水、スルホキシド類(2)、または水とスルホキシド類(2)の混合溶媒が望ましい。
反応溶液に水を加えて炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、2,6−ジアミノ−8−パーフルオロヘキシルプリンを白色固体として得た(0.018g、収率4.0%)。
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−126.2(q,JFF=4.7Hz,2F),−122.9(brs,2F),−121.9(m,4F),−108.9(m,2F),−80.7(t,JFF=9.5Hz,3F)
MS(m/z):469[M+H]+
参考例1と同様の操作により、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリフルオロメチル)−8H−プリン(0.054g、収率19%)を黄色固体として、2,6−ジアミノ−8−トリフルオロメチルプリン(0.050g、収率23%)を白色固体として得た。
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ8.02(s,1H),8.24(brs,1H),8.84(brs,1H),9.08(brs,1H)
13C−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ99.2(m),121.5(q,JCF=285.8Hz),157.9,158.2,167.8,170.7
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−71.6
MS(m/z):286[M]+
1H−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ6.56(brs,2H),7.64(brs,2H),12.1(brs,1H)
13C−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ112.0,121.0(q,JCF=267.5Hz),149.3(q,JCF=33.2Hz),152.7,157.7,161.7
19F−NMR(重ジメチルスルホキシド):δ−62.6
MS(m/z):218[M]+
二口フラスコに2,6−ジアミノプリン1.5g(10mmol)を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。さらにアルゴン気流中で、ジメチルスルホキシド20mL、硫酸の1Nジメチルスルホキシド溶液20mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液10mL、1.0mol/L硫酸鉄(II)水溶液3.0mLおよび30%過酸化水素水2.0mLを加えて密閉し、60分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、40から50℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。
2,2,2−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした19F−NMRにより、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリフルオロメチル)−8H−プリン(生成率27%)および2,6−ジアミノ−8−トリフルオロメチルプリン(生成率45%)の生成を確認した。
二口フラスコに2,6−ジアミノプリン1.5g(10mmol)を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。さらにアルゴン気流中で、ジメチルスルホキシド50mL、硫酸0.055mL、ガス状ヨウ化トリフルオロメチル30mmol、1.0mol/L硫酸鉄(II)水溶液3.0mLおよび30%過酸化水素水2.0mLを加えて密閉し、60分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、40から50℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。
2,2,2−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした19F−NMRにより、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリフルオロメチル)−8H−プリン(生成率19%)および2,6−ジアミノ−8−トリフルオロメチルプリン(生成率32%)の生成を確認した。
二口フラスコに2,6−ジアミノプリン0.15g(1.0mmol)とフェロセン0.056g(0.3mmol)を量り取り、容器内をアルゴンで置換した。さらにアルゴン気流中で、ジメチルスルホキシド4.0mL、ヨウ化トリフルオロメチルの3.0mol/Lジメチルスルホキシド溶液1.0mLおよび30%過酸化水素水0.2mLを加えて密閉し、20分間撹拌した。撹拌中に反応系の温度は、40から50℃となった。その後、反応溶液を室温まで冷却した。
2,2,2−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした19F−NMRにより、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリフルオロメチル)−8H−プリン(生成率2.4%)および2,6−ジアミノ−8−トリフルオロメチルプリン(生成率0.7%)の生成を確認した。
参考例1と同様の操作により、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリデカフルオロヘキシル)−8H−プリン(0.023g、収率3.0%)を淡黄色固体として、2,6−ジアミノ−8−トリデカフルオロヘキシルプリン(0.084g、収率18%)を白色固体として得た。
1H−NMR(重アセトン):δ6.75(brs,1H),6.82(brs,1H),7.56(brs,1H),7.70(brs,1H)
19F−NMR(重アセトン):δ−127.0(m,4F),−123.6(brs,4F),−122.4(m,4F),−114.2(brs,2F),−114.2(brs,2F),−112.9(brs,2F),−112.3(brs,2F),−82.0(m,6F)
MS(m/z):787[M+H]+
2,2,2−トリフルオロエタノールを内部標準物質とした19F−NMRにより、2,6−ジアミノ−8,8−ビス(トリフルオロメチル)−8H−プリンの生成を確認した(生成率29%)。
参考例1と同様の操作により、2,6−ジアミノ−8−パーフルオロヘキシル−8−トリフルオロメチル−8H−プリンを淡黄色固体として得た(0.011g、収率2.0%)。
8.02(s,1H),8.24(brs,1H)
19F−NMR(重アセトン):−127.0(m,2F),−123.6(brs,2F),−122.8(brs,2F),−122.5(m,2F),−110.9(brs,2F),−81.9(m,3F),−70.9(s,3F)
MS(m/z):537[M+H]+
Claims (9)
- 一般式(2):
で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、一般式(3a):
で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と、一般式(4):
で表される2,6−ジアミノ−8−パーフルオロアルキルプリン類を反応させることを特徴とする、一般式(1a):
で表される2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類の製造方法。 - 一般式(2):
で表されるスルホキシド類、過酸化物、鉄化合物および酸の存在下、一般式(3b):
で表されるハロゲン化パーフルオロアルキル類と、一般式(5):
で表される2,6−ジアミノプリン類を反応させることを特徴とする、一般式(1b):
で表される2,6−ジアミノ−8,8−ビス(パーフルオロアルキル)−8H−プリン類の製造方法。 - 一般式(3a)または(3b)のXが、ヨウ素または臭素である、請求項1または2のいずれかに記載の製造方法。
- 鉄化合物が、硫酸鉄(II)またはフェロセンである、請求項1から3のいずれかに記載の製造方法。
- 過酸化物が、過酸化水素あるいはその水溶液である、請求項1から4のいずれかに記載の製造方法。
- 酸が、硫酸である、請求項1から5のいずれかに記載の製造方法。
- 一般式(2)のR3aおよびR3bが、メチル基である、請求項1から6のいずれかに記載の製造方法。
- 反応温度が、20℃から100℃の範囲から選ばれた温度である、請求項1から7のいずれかに記載の製造方法。
- 反応圧が、大気圧(0.1MPa)から1.0MPaの範囲から選ばれた圧力である、請求項1から8のいずれかに記載の製造方法。
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