JP2009538829A - 抗ウイルス性または抗増殖性のホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートの代謝安定性アルコキシアルキルエステル - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本発明は、ウイルス感染症および特定の癌を処置するための経口投与薬物に関する。特に本発明は、ホスホネート(phosphonate)、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェート(phosphate)の代謝安定性(metabolically stable)アルコキシアルキルエステル、それらを含有する組成物、それらを得るための方法、ならびに多様な病的障害、特にウイルス感染症、癌などの処置におけるそれらの使用に関する。
[0002] ヌクレオシドホスホネートは、抗ウイルス、抗増殖、および他の多様な療法上の有益性をもつ。これらには、抗ウイルス性のヌクレオシドホスホネート、たとえばシドホビル(cidofovir)、環状シドホビル、アデホビル(adefovir)、テノホビル(tenofovir)など、ならびにアジドチミジン(azidothymidine)(AZT)、ガンシクロビル(ganciclovir)、アシクロビル(acyclovir)の5'-ホスホネートおよびメチレンホスホネートなどが含まれる。これらの化合物は、糖部分の5'-ヒドロキシル、または完全な糖部分を含まない非環状ヌクレオシド(ガンシクロビル、ペンシクロビル(penciclovir)、アシクロビル)の同等部分が、リン-炭素結合で置換されている。メチレンホスホネートの場合、5'-ヒドロキシルまたはその同等部分をメチレン基が置換し、メチレン基の炭素原子がホスホネートに共有結合している。
[0011] 本発明は、ホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートのエステル(以下においてエステルと総称する)であって、肝臓におけるこれらの化合物の酸化により生じる代謝不活性化に対して抵抗性である化合物を含む。より詳細には本発明には、ホスホネート化合物の末端または末端前(penultimate)分枝鎖、不飽和、およびハロゲン置換アルコキシアルキルエステルが含まれ、その際これらの置換基は、小腸における吸収、初回通過肝代謝、および後続の末梢組織への分布に際して代謝安定性を付与することにより、これらの化合物を安定化する。本発明には、それらのエステルを多様な処置および状態の処置に使用する方法が含まれる。
[0018] 本発明のさらに他の観点においては、多様な療法、たとえばウイルス感染症を処置する方法、および不適切な細胞増殖により起きる障害、たとえば癌などを処置する方法が提供される。
[0022] 本発明は、アルキル鎖のω末端またはその付近に、分解および代謝による不活性化を遮断または遅延させる特定の部分をもつアルコキシアルキルエステルを合成するための化学的方法を含む。詳細には、本発明はホスホネート化合物の末端または末端前に分枝鎖、不飽和およびハロゲン置換エステルを含み、その際、それらの置換基は酸化に対する抵抗性を付与することによりこれらの化合物を安定化する。抗ウイルス活性または抗癌活性をもつホスホネート、ヌクレオシドホスホネートおよびヌクレオシドホスフェートが本発明の対象である。
[0024] 単数用語は1以上のそのものを表わすことを留意すべきである;たとえばホスホネートは1以上のホスホネートを表わす。したがって本明細書中で、単数用語、”1以上”および”少なくとも1つ”は互換性をもって用いられる。
Rは、-R1-O-R2よりなる群から選択され、その際、R1は置換されていてもよいC1-C11アルキル基よりなる群から選択され、R2はC6-C17アルキル基またはC6-C17アルケニル基よりなる群から選択され;
その際、
C6-C17アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはシクロアルキル(シクロプロピルを含むが、これに限定されない)よりなる群から選択される1個以上のアルキル基(これらに限定されない)ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されており;さらに、C6-C17アルキル基はアルキル基の末端またはその付近の位置、特に末端または末端前の位置に、1個以上の置換基を含み;
その際、
C6-C17アルケニル基は、メチル、エチル、プロピル、シクロアルキル基(シクロプロピルを含むが、これに限定されない)よりなる群から選択されるアルキル基(これらに限定されない)ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;さらに、C6-C17アルケニル基は1以上の二重結合(末端二重結合を含む)を含み;
Bは、プリン塩基またはピリミジン塩基から選択され;
Aは、H+、Li+、Na+、K+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウムおよび他の第三級アミン(トリエチルアミンを含むが、これに限定されない)塩(これらに限定されない)よりなる群から選択される対イオンである。
[0033] 他の態様において、Rは下記の一般構造を有する化合物の基:
[0034] さらに他の態様において、Rは下記の一般構造を有する化合物の基:
[0035] 特定の態様において、Rは図2に示す構造のいずれかよりなる群から選択される。
[0037] 本発明の他の態様において、誘導体化ヌクレオシドホスホネートは9-(S)-(3-ヒドロキシ-2-ホスホノメトキシプロピル)-アデニン((S)-HMPMA)であり、これは一般に下記の構造により表わすことができる:
[0038] 本発明に含まれる環状シドホビル、シドホビルおよびHMPMAの具体的な類似体には下記の化合物が含まれる:3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル環状シドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル(S)-環状HPMPA、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-環状HPMPA、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル-(S)-環状HPMPA、3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルナトリウム、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルアンモニウム、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチルシドホビル、2-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチルシドホビル、3-(フィタニルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA、および2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA、3-(ヘキサ-デカ-15-エニルオキシ)プロピルシドホビルアンモニウム、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-HPMPA、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-環状HPMPA、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-HPMPA、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-環状HPMPA、および11-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチルオキシ)-ウンデシルシドホビルアンモニウム。
[0040] このグループの化合物のヌクレオシドの代表例には、2'-C-メチルアデノシン、2'-C-メチルグアノシン、7-デアザ-2'-メチルアデノシン、2'-C-メチルシトシンが含まれるが、これらに限定されない。本発明に従ってそれらのアルコキシアルキル5'-ホスフェートまたはそれらのアルコキシアルキルグリセロールホスフェートに変換した後に使用するための他のヌクレオシドおよびその類似体を表2に示す。
[0057] 本明細書中で用いる用語”非経口”は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内または硝子体内への注射または注入法を表わす。
[0060] ”医薬有効量または療法有効量(pharmaceutically or therapeutically effective dose or amount)”は、目的とする生物学的結果を誘発するのに十分な投与量を表わす。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の軽減、または目的とする生物系の他のいずれかの変化であってよい。
[0062] ウイルス感染症または不適切な細胞増殖に関連する障害、たとえば癌に関して、”有効量”はその抗ウイルス性または抗癌性の親化合物に推奨される投与量を参照して決定される。選択する投与量は、選択した化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および過去の病歴に応じて異なるであろう。しかし、目的とする療法効果を達成するのに必要なものより低いレベルで本発明化合物(1以上)の投与量を開始し、目的効果が達成されるまで徐々に投与量を増加することは、当業者に自明である。所望により、有効一日量を投与のために複数回量に分割してもよい:たとえば一日2〜4回。ただし、いずれか特定の患者についての具体的な投与量が、体重、全般的健康状態、食事、投与の時間および経路、ならびに他の薬物との組合わせ、ならびに処置される疾患の重症度を含めた多様な要因に依存することは理解されるであろう。
[0066] 実施例2(スキーム2)には、分枝鎖メチルアルコキシアルキルエステルを環状ホスホネートから合成するための一般法を概説する。この実施例では説明のために環状シドホビルを用いたが、この方法は実質的に、目的とするいかなる環状ホスホネートの使用にも拡張することができる。以下の化合物を実施例1および2に示す一般法で製造した:3-(12-メチル-トリデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(13-メチル-テトラデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(14-メチル-ペンタデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-メチル-ヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルナトリウム、2-(17-メチル-オクタデシルオキシ)エチルシドホビル、2-(15-メチル-ヘキサデシルオキシ)エチルシドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA、および2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA。
[0074] 一般的な操作:1H NMRスペクトルは300 MHz で作動するVarian HG分光光度計により記録され、内標準テトラメチルシラン(0.00 ppm)に対するppm単位で報告される。Analtechシリカゲル-GF (250ミクロン)プレートを薄層クロマトグラフィー(TLC)に用いた。生成物をUV光線、phospray (Supelco; 米国ペンシルベニア州ベレフォンテ)および炭化により視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(E. Merckシリカゲル60, 230-400メッシュ)またはCombiFlashシステム(Teledyne Isco, Lincoln, NB)を用いて実施された。分子イオンを示す質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(MS-ESI)を用いてプラスおよびマイナス両方のモードで得られた。
[0075] 分枝鎖アルコキシアルカノール(6)の合成のための一般法をスキーム1に示す。
12-メチルトリデカン-l-オールを、9-ブロモノナン-l-オールおよび3-メチルブチルブロミドから51%の収率で製造した。1H NMRおよびMS-ESIデータはYuasaらにより報告されたものと一致した(Yuasa and Tsuruta (2004) Flavour and Fragrance Journal 19: 199-204)。
3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロパン-l-オール
3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロパン-1-オール
3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロパン-l-オール
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロパン-l-オール;1H NMR δ 0.86 (d, 6H), 1.15 (m, IH), 1.25 (br s, 26 H), 1.60-1.46 (m, 3H), 1.83 (qt, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.78 (t, 2H). MS-ESI (m/z) 315.33 (MH)+
2-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エタン-l-オール
2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エタン-l-オール。
[0083] 分枝鎖メチルアルコキシアルキルエステルを環状ホスホネートから、説明のために環状シドホビルを用いてスキーム2に示すように製造した。要約すると、Wan et al. ((2005) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49:656-662)により記載されたミツノブ(Mitsunobu)反応を用いて、環状ホスホネートを分枝鎖メチルアルコキシアルカノールに結合させて環状ジエステルを形成し、次いでこれを加水分解して分枝鎖メチルアルコキシアルキルエステルを形成した。
3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピル環状シドホビル
3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピル環状シドホビル
3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピル環状シドホビル
2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル環状シドホビル
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、MS-ESI (m/z) 558.54 (MH)+
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル(S)-環状HPMPA
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-環状HPMPA、MS-ESI (m/z) 582.37 (MH)+
2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル(S)-環状HPMPA、MS-ESI (m/z) 596.32 (MH)+。
3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピルシドホビル
3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピルシドホビル
3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピルシドホビル
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルナトリウム、MS-ESI (m/z) 598.36 (M + Na)+
2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチルシドホビル
2-(15-メチル-ヘキサデシルオキシ)エチルシドホビル
3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル(S)-HPMPA
2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル(S)-HPMPA、MS-ESI (m/z) 614.30 (MH)+。
[0088] 実施例1および2に示した一般法を以下に詳述するようにわずかに改変したものを用いて、3-(フィタニルオキシ)プロピルシドホビルを製造した。
[0094] 実施例1および2に示す一般法を、以下に詳述し、スキーム3に概説するようにわずかに改変したものを用いて、15-Me HDP-CDVアンモニウム(16)を製造した。
[00102] 分枝鎖メチルエステルをp-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート18から、説明のために(S)-HPMPAエステルの合成を用いてスキーム4に示すように製造した。この方法は、Beadle et al, J. Med. Chem. 49: 2010-2015, 2006により報告された方法に基づく。
[00104] 分枝鎖メチルエステルをp-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート18から製造するための一般法を、説明のために(S)-HPMPAを用いてスキーム4に示す。要約すると、(S)-9-[3-トリチルオキシ-2-ヒドロキシプロピル]-N6-トリチル-アデニン17を、アデニンおよび(S)-トリチルグリシジルエーテル(Daiso Co., Ltd., 日本)から、Webb ((1989) Nucleosides & Nucleotides 8: 619-624)の方法に従って製造した。水素化ナトリウム(24 mg, 1.0 mmol)を、(S)-9-[3-トリチルオキシ-2-ヒドロキシプロピル]-N6-トリチルアデニン(640 mg, 0.62 mmol)の、乾燥トリエチルアミン(10 mL)中における撹拌溶液に添加した。15分後、適切なトルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸アルコキシアルキル(0.65 mmol)を添加し、反応混合物を5O℃に加熱し、一夜保持した。冷却後、混合物をブラインで反応停止し、酢酸エチル(3回, 15 mL)で抽出した。有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、完全保護された(S)-HPMPAエステルが得られた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10% EtOH/CH2Cl2)により精製した。説明のためにこの一般法を用いて3-(15-メチル-ヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-9-[3-トリチルオキシ-2-(ホスホノメトキシ)プロピル]-N6-トリチルアデニンを製造した。
[00106] 末端二重結合をもつアルケニルアルキルエステルの合成のための一般法を、説明のためにヌクレオシドホスホネートシドホビルを用いてスキーム5に概説する。
[00119] 非環状ヌクレオシドホスホネートの末端前フッ素化アルコキシアルキルエステルを製造するための一般法を、下記のスキーム6に示す。非環状ヌクレオシドホスホネートのフルオロアルコキシアルキルエステル、たとえば3-(15-フルオロ-ヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル42 (15-F-HDP-CDV)および3-(15-フルオロ-ヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-HPMPA 43 (15-F-HDP-(S)-HPMPA)を、この方法で製造できる。要約すると、スキーム6を参照して、市販品2-ブロモプロパン酸35をボラン:THF複合体溶液でアルコールに還元して、2-ブロモ-l-プロパノール36にする。36のフッ素化は、l,l,2-トリフルオロ-2- クロロエチルジエチルアミンを用いて達成される。これはl-ヒドロキシ-2-ハロゲノアルカンを対応する転位フッ化物37に変換する緩和かつ安全な試薬である。37をグリニャール試薬に変換し、続いて触媒の存在下で13-ブロモ-トリデカノールと反応させることにより、15-フルオロヘキサデカノール38が得られる。アルコール38をメタンスルホン酸誘導体に変換し、続いて1,3-プロパンジオールと反応させると、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロパン-l-オール39が得られる。39と環状シドホビルまたは環状(S)-HPMPAを、一般に実施例2(工程a)に記載したように反応させると、環状エステル(それぞれ40および41)が得られ、次いでこれを実施例2(工程b)に述べた一般法により目的化合物(それぞれ42および43)に変換できる。
[00120] 非環状ヌクレオシドホスホネートの末端フッ素化アルコキシアルキルエステルを製造するための一般法を、下記のスキーム7に示す。非環状ヌクレオシドホスホネートのフルオロアルコキシアルキルエステル、たとえば3-(16-フルオロ-ヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル(16-F-HDP-CDV) 49および3-(16-フルオロ-ヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-HPMPA 50 (16-F-HDP-(S)-HPMPA)を、この方法で製造できる。要約すると、スキーム7を参照して、l-ブロモ-4-フルオロブタンおよびマグネシウムから調製したグリニャール試薬を12-ブロモドデカノール44と反応させると、16-フルオロヘキサドデカノール45が得られる。45をメタンスルホニルクロリドと反応させ、続いて1,3-プロパンジオールと反応させると、16-フルオロヘキサデシルオキシ-l-プロパノール46が得られる。46と環状シドホビルまたは環状(S)-HPMPAを、一般に実施例2(工程a)に記載したように反応させると、環状エステル(それぞれ47および48)が得られ、次いでこれを実施例2(工程b)に述べた一般法により目的化合物(それぞれ49および50)に変換できる。
[00121] 非環状ヌクレオシドホスホネートの末端ペンタフッ素化アルコキシアルキルエステルを製造するための一般法を、スキーム8に示す。
[00128] ウイルスプールの調製:ワクシニアウイルス株コペンハーゲン(Copenhagen)、および牛痘ウイルス株ブライトン(Brighton)の保存プールを、米国陸軍感染症医学研究所(U.S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases、メリーランド州フレデリック)のJohn Hugginsから入手した。これらのプールはベロ細胞において調製され、1:50希釈して作業用保存株を得た。
略号:CDV, シドホビル;HDP-CDV, ヘキサデシルオキシプロピル-CDV;17M-ODE-CDV, 17-メチル-オクタデシルオキシエチルシドホビル;15M-HDP-CDV, 15-メチル-ヘキサデシルオキシプロピルシドホビル;14M-PDP-CDV, 14-メチル-ペンタデシルオキシプロピルシドホビル;13M-TDP-CDV, 13-メチル-テトラデシルオキシプロピルシドホビル;12M-TrDP-CDV, 12-メチル-トリデシルオキシプロピルシドホビル。
略号:CDV, シドホビル;(S)-HMPMA, 9-(S)-(3-ヒドロキシ-2-ホスホノメトキシプロピル)-アデニン;HDP-, ヘキサデシルオキシプロピル;ODE-, オクタデシルオキシプロピル;15M-HDP-, 15-メチル-ヘキサデシルオキシプロピル-;17M-ODE-, 17-メチル-オクタデシルオキシエチル-。
[00131] 細胞およびウイルス:BS-C-1細胞(ATCC CCL 26)を、10%のウシ血清胎仔クローンIII (Hyclone, ユタ州ローガン)、2 mMのL-グルタミン(GIBCO, ニューヨーク州グランドアイランド)、100 U/mLのペニシリン(GIBCO)および100μg/mLのストレプトマイシン(GIBCO)を含有するダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中で増殖させた。MOS-3-P2と表示されるECTV (ATCC VR-1374)のプラーク純粋MOS単離株を、アフリカミドリザル(African green monkey)腎細胞系BS-C-I内で増殖させた。ショ糖クッションを通してウイルスを精製した。ウイルス懸濁液をPBS+1%血清中に系列希釈し、単層に37℃で1時間吸収させ、DMEM中1%カルボキシメチルセルロース懸濁液+5%胎仔クローンIIIでオーバーレイした。37℃で4日後、各ウェルに0.5 mLの0.3%クリスタルバイオレット/10%ホルマリン溶液を添加することによりウイルスプラークを可視化し、かつウイルスを不活性化した。
[00133] インビボ薬物評価:A/Ncrマウスに、有効量の麻酔薬カクテル(ケタミン(ketamine) 90 mg/kg/キシラジン(xylazine) 10 mg/kg)を注射し、垂直から45°Cで挿管プラットフォーム上に保持し、各鼻孔に5μlのウイルス懸濁液を全攻撃量140 PFU (約280 ×LD50)で接種した。ウイルス接種の約2.5分後、マウスをそれらのケージに戻した。ECTV曝露の4時間後、マウスのグループを0.1 mlの無菌蒸留水のみ、または被験化合物を含有する蒸留水の胃管投与により処理した。この処理を1、2、3および4日目に、合計5回繰り返した。マウスを疾患臨床徴候(罹患率)および死亡率について21日間にわたって観察した。結果を表6に示す。
[00134] 目的化合物を、サルおよびヒトの肝臓からプールした肝S9画分(業者から購入)中、37℃でインキュベートした。対照試料(直ちに急冷)を用いてゼロ時点での応答を判定した。インキュベートした試料とゼロ時点での試料の応答の比が、親化合物の残留率%を示した。化合物をDMSOに溶解し、緩衝液で系列希釈して、アッセイに適切な濃度(1〜10μM)にした。高濃度希釈液(約500 mM)の一部を用いて、分析のためのLC-MS/MS条件(イオン化極性、SRM転位、衝突エネルギー)を決定した。7-エトキシクマリンを対照として含めた。インキュベーション条件における被験化合物の安定性を調べるために、陰性対照(S9なし)を含めた。すべてのアッセイを三重試験法で実施し、親化合物の残留率%を報告した。インキュベーションは一般にマイクロタイタープレート内でタンパク質濃度3 mg/mLおよび化合物濃度1μMを用いて実施された。反応物を特定時点でサンプリングし、冷アセトニトリル/水溶液の添加により停止した。反応停止したプレートを遠心した後、高速勾配LC-MS/MSにより分析した。結果を図3に示す。
Claims (33)
- 下記の構造を有する化合物の群から選択されるヌクレオシドホスホネート:
Rは、-R1-O-R2よりなる群から選択され、その際、R1は置換されていてもよいC1-C11アルキル基よりなる群から選択され、R2はC6-C17アルキル基またはC6-C17アルケニル基よりなる群から選択され;
その際、
C6-C17アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはシクロアルキル(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択される1個以上のアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されており;さらに、C6-C17アルキル基はアルキル基の末端またはその付近の位置に1個以上の置換基を含み;
その際、
C6-C17アルケニル基は、メチル、エチル、プロピル、シクロアルキル基(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択されるアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;さらに、C6-C17アルケニル基は1以上の二重結合(末端二重結合を含む)を含み;
Bは、プリン塩基またはピリミジン塩基から選択され;
Aは、H+、Li+、Na+、K+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウムおよび他の第三級アミン(トリエチルアミンを含む)塩よりなる群から選択される対イオンである]。 - XはFである、請求項4のホスホネート。
- XはFである、請求項6のホスホネート。
- Rはホスホネートの代謝分解を阻止または減少させるように選択される、請求項1のヌクレオシドホスホネート。
- 下記よりなる群から選択されるヌクレオシドホスホネート:3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル環状シドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル(S)-環状HPMPA、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピル(S)-環状HPMPA、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル-(S)-環状HPMPA、3-(12-メチルトリデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(13-メチルテトラデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(14-メチルペンタデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルナトリウム、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビルアンモニウム、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチルシドホビル、2-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチルシドホビル、3-(フィタニルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-メチルヘキサデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA、2-(17-メチルオクタデシルオキシ)エチル-(S)-HPMPA、3-(ヘキサ-デカ-15-エニルオキシ)プロピルシドホビルアンモニウム、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-HPMPA、3-(15-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-環状HPMPA、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピルシドホビル、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル環状シドホビル、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-HPMPA、3-(16-フルオロヘキサデシルオキシ)プロピル-(S)-環状HPMPA、および11-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチルオキシ)-ウンデシルシドホビルアンモニウム塩。
- ホスホネートは抗ウイルス薬または抗新生物薬から選択される、請求項1のヌクレオシドホスホネート。
- 抗ウイルス薬はアデホビル、シドホビル、環状シドホビル、テノホビル、ホスホノメチオキシエチルグアニンまたはHPMPAである誘導体である、請求項13のヌクレオシドホスホネート。
- 請求項1に記載のヌクレオシドホスホネートおよび医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
- その必要があるホストに有効量の請求項1に記載のホスホネート化合物を投与することを含む、ウイルス感染症を処置するための方法。
- 下記の構造を有する化合物の群から選択されるヌクレオシドホスフェート:
Rは、-R1-O-R2よりなる群から選択され、その際、R1は置換されていてもよいC1-C11アルキル基よりなる群から選択され、R2はC6-C17アルキル基またはC6-C17アルケニル基よりなる群から選択され;
その際、
C6-C17アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはシクロアルキル(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択される1個以上のアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されており;さらに、C6-C17アルキル基はアルキル基の末端またはその付近の位置に1個以上の置換基を含み;
その際、
C6-C17アルケニル基は、メチル、エチル、プロピル、シクロアルキル基(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択されるアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;さらに、C6-C17アルケニル基は1以上の二重結合(末端二重結合を含む)を含み;
Bは、プリン塩基またはピリミジン塩基から選択され;
Aは、H+、Li+、Na+、K+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウムおよび他の第三級アミン(トリエチルアミンを含む)塩よりなる群から選択される対イオンである]。 - XはFである、請求項20のホスフェート。
- XはFである、請求項22のホスフェート。
- Rはホスホネートの代謝分解を阻止または減少させるように選択される、請求項17のヌクレオシドホスフェート。
- ホスフェートは抗ウイルス薬または抗新生物薬から選択される、請求項17のヌクレオシドホスフェート。
- 抗ウイルス薬は、アシクロビル、ガンシクロビル、AZT、ddI、ddA、d4T、ddC、3TC、FTC、2'-C-メチルアデノシン、2'-C-メチルグアノシン、7-デアザ-2'-メチルアデノシン、2'-C-メチルシトシン、DAPD、L-FMAU、エンテカビル、テルビブジン、ならびに多様なβ-L-2'-デオキシシチジン、β-L-2'-デオキシアデニンおよびβ-L-2'-デオキシチミジンの誘導体である、請求項26のヌクレオシドホスフェート。
- 抗新生物薬は、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)、(E)-2'-デオキシ-2'-フルオロメチレン-シチジン(FMdC)、または1-(2-デオキシ-2-フルオロ-4-チオ-β-D-アラビノシル)シトシン(4'-チオ-FAC)、Ara-C、Ara-G、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-デオキシウリジン、(R)-デオキシコホルマイシン、およびフルダラビンよりなる群から選択される、請求項26のヌクレオシドホスフェート。
- 請求項17に記載のヌクレオシドホスフェートおよび医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
- その必要があるホストに有効量の請求項17に記載のホスフェート化合物を投与することを含む、ウイルス感染症を処置するための方法。
- その必要があるホストに有効量の請求項17に記載のホスフェート化合物を投与することを含む、増殖性新生物を処置するための方法。
- その必要があるホストに有効量の請求項17に記載のホスフェート化合物を投与することを含む、細胞増殖を調節するための方法。
- 下記の構造を有する、抗ウイルス化合物ザナミビルのリン酸エステル:
Zは、-P(O)(OR)(OA)よりなる群から選択され;
その際、
Rは、-R1-O-R2よりなる群から選択され、その際、R1は置換されていてもよいC1-C11アルキル基よりなる群から選択され、R2はC6-C17アルキル基またはC6-C17アルケニル基よりなる群から選択され;
その際、
C6-C17アルキル基は、メチル、エチル、プロピルまたはシクロアルキル(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択される1個以上のアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されており;さらに、C6-C17アルキル基はアルキル基の末端またはその付近の位置に1個以上の置換基を含み;
その際、
C6-C17アルケニル基は、メチル、エチル、プロピル、シクロアルキル基(シクロプロピルを含む)よりなる群から選択されるアルキル基ならびに/あるいはF、Cl、BrおよびIよりなる群から選択される1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;さらに、C6-C17アルケニル基は1以上の二重結合(末端二重結合を含む)を含み;
Aは、H+、Li+、Na+、K+、NH4 +、テトラアルキルアンモニウムおよび他の第三級アミン(トリエチルアミンを含む)塩よりなる群から選択される対イオンである]。
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