JP2016094388A - ホスホン酸エステル誘導体およびその合成方法 - Google Patents

ホスホン酸エステル誘導体およびその合成方法 Download PDF

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Abstract

【課題】高純度を有するホスホン酸エステル化合物の大規模調製を可能にする合成方法の提供。【解決手段】約5.5度2θ、19.3度2θ、20.8度2θおよび21.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする、[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)の形態学的形態及び、(a)〜(d)のステップを含む合成方法。(a)シトシンに(S)−トリチルグリシジルエーテルを付加。(b)ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩にてエーテル化。(c)保護機を除去。(d)適切な溶媒中で再結晶。【選択図】なし

Description

[相互参照]
本願は、2010年8月31日に出願された米国仮特許出願第61/378,743号
の優先権を主張し、その開示全体は、引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る。
[発明の分野]
本開示は、概して、置換トシルオキシメチルホスホネート化合物を合成するのに適した
方法に関する。本発明は、例えば、有機合成化学および薬学の分野において有用性を見出
している。
経口投与後の薬物バイオアベイラビリティーおよび薬物標的化を増大させるためのプロ
ドラッグアプローチは、1950年代後半から広く利用されている。プロドラッグは、体
内で転換を経た後、治療作用を発揮する化合物である。この戦略は、プロドラッグ部分を
薬理学的に活性な形態に付着させることによって活性物質を化学的に修飾することに基づ
いており、これにより、親物質の薬物輸送を妨げる生化学的および物理的障壁を理想的に
は克服するはずである。限られた経口バイオアベイラビリティーは、通常、乏しい膜透過
性、低い水溶解度(胃腸液中)、または広範な初回通過代謝に起因する。
ほとんどの薬物の腸管吸収は、薬物分子の脂溶性が決定要因である受動拡散によって進
行すると長い間考えられてきた。しかしながら、多くの水溶性化合物は、特殊な担体媒介
輸送機序を利用して細胞膜をうまく横断することが示された。これらの膜輸送体は、栄養
素および細胞副生成物を含む様々な溶質ならびに薬物分子への、細胞または生物の暴露を
決定する上で重要な役割を果たしている。小腸に存在する種々の活性輸送系を標的とする
異なるプロ部分を使用することによって、薬物バイオアベイラビリティーを改良するため
の努力が為されてきた。輸送系の例は、引用することにより本明細書の一部をなすものと
する、R.Mannhold、H.Kubinyi、G.Folkers編、Metho
ds and Principles in Medicinal Chemistry
、Wiley−VCH、Weinheim、2003;245 287頁において、H.
−C.Shiらによって記述されている通り、ペプチド輸送体、有機カチオン輸送体、有
機アニオン輸送体、グルコース輸送体、ビタミン輸送体、胆汁酸輸送体、脂肪酸輸送体、
リン酸塩輸送体、モノカルボン酸輸送体、重炭酸塩輸送体、ABC輸送体、ヌクレオシド
輸送体およびアミノ酸輸送体を含む。これらの輸送体はすべて、胃腸管に沿って可変分布
を有する刷子縁膜に主として位置し、多様な基質特異性を示す。
シドフォビル[(S)−1−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)シ
トシン、HPMPC]は、診療所において、AIDS関連サイトメガロウイルス性網膜炎
のための治療として承認されている。シドフォビルは、事実上すべてのDNAウイルスに
対するその広域スペクトルの活性で知られている。シドフォビルは、サイトメガロウイル
スに対してだけでなく、単純ヘルペスウイルス(HSV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZ
V)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ならびにヒトヘルペスウイルス6、7お
よび8型等、他のヘルペスウイルスに対しても治療可能性を有することが示された。シド
フォビルは、アデノウイルス、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス等のパポー
バウイルス、痘瘡ウイルス(天然痘の病原体)等のポックスウイルス、ならびにサル痘ウ
イルスおよびイリドウイルス等の他のオルソポックスウイルスに対する抗ウイルス活性も
有する。
本発明は、1つには、シドフォビルの脂質プロドラッグを合成するための方法を提供す
る。シドフォビル誘導体を合成する理想的な方法は、例えば、生成化合物を高純度かつ高
収率で提供するであろう。好ましくは、そのような方法は、クロマトグラフ法による精製
の使用を回避または最小化するであろう。本発明は、これらの望ましい特色の1つまたは
複数を提供することを目的としている。
本開示は、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピ
リミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシル
オキシ)プロピル]エステル(本明細書においては「CMX001」)の形態学的形態(
形態A)について記述している。CMX001の形態Aは、約5.5、19.3、20.
8および21.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。
一実施形態において、形態Aは、約17.8および23.3度2θにピークをさらに含
むX線回折パターンを特徴とする。
一実施形態において、形態Aは、約5.5、17.8、19.3、20.8、21.3
および23.3度2θにピークを含むX線回折パターンを特徴とする。
一実施形態において、形態Aは、約5.5、13.5、17.8、19.0、19.3
、20.5、20.8、21.3、23.3、23.9、24.9および25.9度2θ
にピークを含むX線回折パターンを特徴とする。
一実施形態において、形態Aは、約5.5、11.0、13.5、14.3、17.8
、18.3、19.0、19.3、20.2、20.5、20.8、21.3、22.1
、22.7、23.3、23.9、24.3、24.9、25.6および25.9度2θ
にピークを含むX線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態において、形態Aは、図4において記載されているものと実質的に同様の
X線回折パターンを特徴とする。
別の実施形態において、形態Aは、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−
オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モ
ノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルの粗調製物を、アルコール(例えば
、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール)等の有機溶媒から再結晶させるステ
ップを含む精製プロセスによって生成される。好ましくは、有機溶媒はメタノールである
一実施形態において、形態Aは、91%を超える、例えば、92.5%を超える、95
%を超える、96%を超える、97%を超える、または97.5%を超える純度を有する
一実施形態において、形態Aは、98%を超える、例えば、98.5%を超える、99
%を超える、99.2%を超える、99.5%を超える、または99.8%を超える純度
を有する。
別の実施形態において、形態Aは、1.5%未満のN−アルキル化材料、例えば、1
.0%未満のN−アルキル化材料または0.5%未満のN−アルキル化材料を有する
別の実施形態において、形態Aには、N−アルキル化材料がない。
本開示は、置換ホスホン酸エステルを調製するための方法についても記述している。一
実施形態において、例えば、本開示は、CMX001、例えばCMX001の形態Aを調
製するための方法について記述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる
精製の必要なく、高純度かつ大規模でCMX001(例えば、形態A)の調製を可能にす
ることが好ましい。
一実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ
−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチ
ル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)を調製する
ための改良された方法について記述している。改良は、(S)−N−[(2−ヒドロキ
シ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(本明細書においては「CMX21
2」)を、マグネシウムジ−tert−ブトキシドで処理し、次いでホスホン酸,P−[
[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシ
ルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(本明細書においては「CMX203」)
で処理して、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピ
リミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニルメトキシ)エチル]メチ
ル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(本明細書においては「CM
X225」)を形成することを含む。該ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2
−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニ
ルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(
CMX225)を保護基除去剤と反応させて、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミ
ノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メ
チル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)を提供す
る。
別の実施形態において、本開示は、精製されたホスホン酸,[[(S)−2−(4−ア
ミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]
メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)を合成
するための方法であって、
(a)シトシンを、(S)−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適
切な有機溶媒の存在下で接触させて、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェ
ニルメトキシ)プロピル]シトシン(CMX212)を形成するステップと、
(b)(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シト
シン(CMX212)を、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウ
ム塩(CMX203)と、マグネシウムジ−tert−ブトキシドおよび第二の適切な有
機溶媒の存在下で接触させて、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ
−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニルメトキ
シ)エチル]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX2
25)を形成するステップと、
(c)ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジ
ニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モ
ノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX225)を、保護基除去剤
と、メタノールの存在下で接触させて、粗製のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミ
ノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メ
チル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)を形成す
るステップと、
(d)粗製のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピ
リミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシル
オキシ)プロピル]エステル(CMX001)を、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させ
るステップと
を含む方法を提供する。
本開示は、置換トシルオキシメチルホスホネート化合物を調製するための方法について
も記述している。一実施形態において、例えば、本開示は、ホスホン酸,P−[[[(4
−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ
)プロピル]エステル,ナトリウム塩(CMX203)を調製するための方法について記
述している。そのような方法は、クロマトグラフィーによる精製の必要なく、高純度かつ
大規模でCMX203の調製を可能にすることが好ましい。
別の実施形態において、次いで、本開示は、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェ
ニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]
エステル,ナトリウム塩(CMX203)を調製するための改良された方法について記述
している。改良は、アルコキシアルカノールおよび(ジクロロホスホリル)メチル4−メ
チルベンゼンスルホネートの反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、続いてpHを2.
0に調整した後、所望生成物を分離することを含む。ジクロロメタンを使用して所望生成
物を分離し、濃縮する。濃縮に続いて、所望生成物を2−プロパノールに再溶解し、水酸
化ナトリウムを添加する。2−プロパノールからの所望生成物の沈殿が完了する。
別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)ス
ルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル
,ナトリウム塩(CMX203)を高収率で合成するための方法であって、
(a)(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを、3−(ヘキサ
デシルオキシ)プロパン−1−オールと、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、第
一の適切な溶媒中で接触させて、結果混合物を形成するステップと、
(b)該結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、
(c)該クエンチされた結果混合物のpHを2.0に調整して、粗生成物を形成するステ
ップと、
(d)該粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップと
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホ
ニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナ
トリウム塩(CMX203)は、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オールに対
して約73%以上の収率で合成される。
別の実施形態において、本開示は、メタンスルホン酸ヘキサデシルを高収率で合成する
ための方法であって、1−ヘキサデカノールを、塩化メタンスルホニルと、アミンの存在
下、適切な溶媒中で接触させるステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール
を高収率で合成するための方法であって、1,3−プロパンジオールを、メタンスルホン
酸ヘキサデシルと、金属水素化物の存在下、N−メチルピロリジノン(NMP)中で接触
させるステップを含む方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)ス
ルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル
,ナトリウム塩(CMX203)を合成するための方法について記述している。該方法は
、(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを、3−(ヘキサデシ
ルオキシ)プロパン−1−オールと、ピリジンの存在下、適切な溶媒中で接触させて、結
果混合物を形成するステップを含む。該結果混合物を、クエンチング剤および水でクエン
チする。次いで、クエンチされた結果混合物を2のpHに調整し、粗生成物を形成する。
次いで、粗生成物を2−プロパノールおよび水酸化ナトリウムに溶解して、3−(ヘキサ
デシルオキシ)プロピルトシルオキシメチルホスホネートを提供する。
さらに別の実施形態において、本開示は、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニ
ル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エ
ステル,ナトリウム塩(CMX203)を合成するための方法について記述している。該
方法は、(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを、アルコキシ
アルカノールと、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で接触させて、アルコキシアルキル
置換トシルオキシメチルホスホネートを生成するステップを含む。該アルコキシアルキル
置換トシルオキシメチルホスホネートを、クエンチング剤および水でクエンチする。次い
で、クエンチされたアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを2のpH
に調整し、粗生成物を形成する。次いで、粗生成物を再結晶剤および水酸化ナトリウムに
溶解して、所望のアルコキシアルキル置換トシルオキシメチルホスホネートを提供する。
別の実施形態において、ステップ(d)における第二の適切な溶媒は、水酸化ナトリウ
ムでさらに処理される。
さらなる実施形態において、アルコキシアルカノールは3−(ヘキサデシルオキシ)プ
ロパン−1−オールであり、適切な塩基はピリジンであり、適切な溶媒はジクロロメタン
であり、クエンチング剤は重炭酸ナトリウムであり、かつ再結晶剤は2−プロパノールで
ある。
別の実施形態において、本開示は、
(a)ジエチル(トシルオキシ)メチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブロ
モトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、
(b)ジクロロメタンおよび塩化オキサリルを該結果混合物に添加して、(ジクロロホス
ホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを形成するステップと
により、(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを合成するため
の方法を提供する。
別の実施形態において、触媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)をステップ(
b)の結果混合物に添加して、(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホ
ネートを形成する。
別の実施形態において、本開示は、
(a)N−メチルピロリジノン中の1,3−プロパンジオールを、水素化ナトリウムと接
触させて、結果混合物を形成するステップと、
(b)N−メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を添加
して、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オールを形成するステップと
により、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オールを合成するための方法を提供
する。
別の実施形態において、本開示は、
(a)1−ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接触
させて、結果混合物を形成するステップと、
(b)塩化メタンスルホニルを該結果混合物に添加して、メタンスルホン酸ヘキサデシル
を形成するステップと
により、メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するための方法を提供する。
別の態様において、本開示は、
(a)(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−O)−プロピル]シトシンを、
ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ
[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシウムジ−
tert−ブトキシドおよび適切な有機溶媒Aの存在下で接触させて、[3−(ヘキサデ
シルオキシ)プロピル]水素[[[(S)−1−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−
1(2H)−イル)−3−(PG−O)−プロパン−2−イル]オキシ]メチル]ホスホ
ネートを形成するステップと、
(b)[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]水素[[[(S)−1−(4−アミノ−
2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−3−(PG−O)−プロパン−2−イル]
オキシ]メチル]ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Bの存在下で接触さ
せて、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジ
ニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ
)プロピル]エステルを形成する[ここで、PGはヒドロキシル保護基である]ステップ

により、CMX001(例えば、形態A)を合成するための方法を提供する。
一実施形態において、PGは、酸性条件下で除去可能である。
一実施形態において、PGは、トリフェニルメチル、モノメトキシトリチルまたはジメ
トキシトリチルである。
一実施形態において、保護基除去剤は塩化水素である。
一実施形態において、適切な有機溶媒AはN,N−ジメチルホルムアミドである。
一実施形態において、マグネシウムジ−tert−ブトキシドは98%を超える純度を
有する。
一実施形態において、適切な溶媒Bは、メタノール等のアルコールである。
一実施形態において、該方法は、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オ
キソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ
[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶
させるステップをさらに含む。
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非水性である。
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は非毒性である。
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒は薬学的に許容される。
一実施形態において、適切な再結晶有機溶媒はメタノールである。
一実施形態において、該方法は、
シトシンを、(S)−2−(PG−O−メチル)オキシランと、金属炭酸塩および適切な
有機溶媒Cの存在下で接触させて、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−O
)−プロピル]シトシンを形成するステップ
により、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−O)−プロピル]シトシンを
合成するステップをさらに含む。
一実施形態において、金属炭酸塩は炭酸カリウムである。
一実施形態において、適切な有機溶媒CはN,N−ジメチルホルムアミドである。
また別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療のための、式Iの構造:
[式中、
は、非置換もしくは置換C〜Cアルコキシル、または非置換もしくは置換C
30アルコキシ−C〜C−アルコキシルである]を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式(I)の化合物は、9
1%を超える純度を有する、または形態Aである。一実施形態において、式(I)の化合
物の純度は、92%超、93%超、94%超、95%超、97.5%超、98%超、99
%超、または99.5%超である。別の実施形態において、該化合物は形態Aである。ま
た別の実施形態において、該化合物は形態Aであり、かつ、91%を超える(例えば、9
2%超、93%超、94%超、95%超、97.5%超、98%超、99%超、または9
9.5%超の)純度を有する。一実施形態において、式(I)の化合物は、本明細書にお
いて記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる
。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化
合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパ
ノール溶媒和物である。
別の態様において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の予防
のための、式Iの構造:
[式中、
は、非置換もしくは置換C〜Cアルコキシル、または非置換もしくは置換C
30アルコキシ−C〜C−アルコキシルである]を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物を提供し、式(I)の化合物は、9
1%を超える純度を有する、または形態Aである。一実施形態において、式(I)の化合
物の純度は、92%超、93%超、94%超、95%超、97.5%超、98%超、99
%超、または99.5%超である。別の実施形態において、該化合物は形態Aである。ま
た別の実施形態において、該化合物は形態Aであり、かつ、91%を超える(例えば、9
2%超、93%超、94%超、95%超、97.5%超、98%超、99%超、または9
9.5%超の)純度を有する。一実施形態において、式(I)の化合物は、本明細書にお
いて記述されている適切な再結晶溶媒から粗化合物を再結晶させることによって得られる
。別の実施形態において、該化合物は水和物ではない。また別の実施形態において、該化
合物は、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物またはイソプロパ
ノール溶媒和物である。
別の実施形態において、治療または予防されるウイルス感染は、他のヌクレオシドホス
ホネート、例えば、シドフォビル、環状シドフォビル、テノフォビルおよびアデフォビル
等による治療または予防に耐性がある。代替的にまたは付加的に、そのような他のヌクレ
オシドホスホネート(例えば、シドフォビル(CDV))は、前記免疫不全対象において
毒性副作用(例えば、腎臓毒性)を呈する。
別の実施形態において、対象は、少なくとも1種のウイルスに感染している。ウイルス
は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス(HSV
)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV−6)、サイトメガロウイルス(CMV)、B型
およびC型肝炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイル
ス、大痘瘡および小痘瘡、ワクシニア、天然痘、牛痘、ラクダ痘、サル痘、エボラウイル
ス、パピローマウイルス、アデノウイルス、または、ジョンカニンガムウイルス(JCV
)、BKウイルスおよびシミアン空胞化ウイルス40もしくはシミアンウイルス40(S
V40)を含むポリオーマウイルスからなる群から選択され得る。別の実施形態において
、対象は、少なくとも1種のdsDNAウイルスに感染している。
別の実施形態において、対象は、ヒトCMV(HCMV)、BKウイルス、HHV−6
、アデノウイルスおよびEBVからなる群から選択されるウイルス、または2種以上のウ
イルスの任意の組合せに感染している。
別の実施形態において、対象は、その少なくとも1つが例えばdsDNAウイルスであ
る2種以上のウイルスに感染しており、該ウイルスは相乗作用を呈する。例えば、ウイル
スは、HCMVおよびBKである。
別の実施形態において、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の
化合物は、対象におけるウイルス感染(例えば、dsDNAウイルス感染)を治療するた
めに使用され、ここで、前記感染はバルガンシクロビル塩酸塩(またはガンシクロビル)
に耐性がある、または前記対象はバルガンシクロビル塩酸塩(またはガンシクロビル)に
対して副作用を呈する。代替的にまたは付加的に、91%を超える純度を有する、または
形態Aである式(I)の化合物は、例えば、サイトメガロウイルス(CMV)感染が発生
するガンシクロビルによる治療の後、CMVを治療するために使用される。患者は、とり
わけ該患者においてガンシクロビルからの骨髄毒性のリスク(現実のまたは知覚される)
がある場合、骨髄幹細胞移植患者であり得る。
別の実施形態において、対象は哺乳動物である。別の実施形態において、対象はヒトで
ある。
別の実施形態において、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の
化合物は、例えば、約0.01mg/kgから約10mg/kg以上、例えば最大100
mg/kgの投薬量で、経口的に投与される。別の実施形態において、91%を超える純
度を有する、または形態Aである前記式(I)の化合物は、約0.01、0.05、0.
1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.
5、7、7.5、8、8.5、9、9.5もしくは10mg/kg以上、またはその中の
任意の範囲の投薬量で、前記対象に投与される。
別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療的および/または予防的処置用薬剤の製造における、91%を超える純度を有する、
または形態Aである式(I)の化合物の使用も提供する。
別の実施形態において、本開示は、対象、例えば免疫不全対象におけるウイルス感染の
治療的および/または予防的処置のための方法であって、91%を超える純度を有する、
または形態Aである式(I)の化合物を、該対象に投与するステップを含む方法を提供す
る。
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、
約2000から約4000h*ng/mL、例えば約2500から約3000h*ng/
mLの前記化合物のAUC0−infを提供する経口剤形も提供する。
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、
約100から約500ng/mL、例えば約200から約400h*ng/mLの前記化
合物のCmaxを提供する経口剤形も提供する。
別の実施形態において、本開示は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記式(I)の化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの
投与時および前記式(I)の化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式(I)の化合物
のCmaxの約30%未満である、例えば、前記式(I)の化合物のCmaxの約20%
未満である前記シドフォビルのCmaxを提供する経口剤形も提供する。
CMX001、形態A(ロット番号1)のX線粉末ディフラクトグラム(XRD)を示す図である。 CMX001、形態A(ロット番号2)のXRDを示す図である。 CMX001、形態A(ロット番号3)のXRDを示す図である。 CMX001、形態A(ロット番号4)のXRDを示す図である。 CMX001、形態A(ロット番号5)のXRDを示す図である。 CMX001、形態B(ロット番号6)のXRDを示す図である。 形態A(ロット番号4)および形態B(ロット番号6)の重ね合わせたX線ディフラクトグラムを示す図である。 形態A(ロット番号5)のH−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)のH−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)のH−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)のH−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)の31P−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)の31P−NMRスペクトルを示す図である。 形態A(ロット番号5)のHPLCクロマトグラムを示す図である。
本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」および
「the」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含む。
故に、例えば「反応物質」への言及は、単一の反応物質だけでなく2つ以上の異なる反応
物質の組合せまたは混合物も含み、「置換基」への言及は単一の置換基および2個以上の
置換基を含む等である。
本明細書において使用される場合、語句「例えば」、「例として」、「〜等」または「
を含む」は、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入するように意味付けられてい
る。これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかようにも限定
するものであると意味付けられていない。さらに、本明細書において使用される場合、用
語「〜し得る」、「任意選択の」、「場合により」または「場合により〜し得る」は、そ
の後に記述される状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味するため、該記述は、
その状況が起こる事例および起こらない事例を含む。例えば、語句「場合により存在する
」は、ある物体が存在しても存在しなくてもよいことを意味し、故に、かかる記述は、そ
の物体が存在する事例およびその物体が存在しない事例を含む。
本発明を記述および特許請求する際、以下で定める定義に従って、下記の術語を使用す
る。
本明細書において使用される場合、語句「式を有する」または「構造を有する」は、限
定であることを意図するものではなく、用語「を含む」が一般に使用されるのと同じよう
に使用される。用語「から独立に選択される」は、本明細書において、列挙されている要
素、例えばR基等が、同一であっても異なっていてもよいことを示すために使用される。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、オクチル、デシル等の、典型
的には、必ずしもそうとは限らないが、1から約24個の炭素原子を含有する分枝鎖状ま
たは非分枝鎖状飽和炭化水素基、およびシクロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアル
キル基を指す。概して、必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルキル基は、
1から約18個の炭素原子を含有し得、そのような基は、1から約12個の炭素原子を含
有し得る。用語「低級アルキル」は、1から6個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、
5または6個の炭素原子のアルキル基を表す。「置換アルキル」は、1個または複数の置
換基で置換されているアルキルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロ
アルキル」は、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原
子で置き換えられているアルキル置換基を指す。
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、エテニル、n−プロペニル
、イソプロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニ
ル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニル等、少なくとも1つの二重結合を含
有する2から約24個の炭素原子の、直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素基を指す。概
して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書におけるアルケニル基は、2から
約18個の炭素原子を含有し得、例えば、2から12個の炭素原子を含有し得る。用語「
低級アルケニル」は、2から6個の炭素原子のアルケニル基を表す。用語「置換アルケニ
ル」は、1個または複数の置換基で置換されているアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子
含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原
子で置き換えられているアルケニルを指す。
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、エチニル、n−プロピニル
等、少なくとも1つの三重結合を含有する2から24個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖
状炭化水素基を指す。概して、ここでも必ずしもそうとは限らないが、本明細書における
アルキニル基は、2から約18個の炭素原子を含有し得、そのような基は、2から12個
の炭素原子をさらに含有し得る。用語「低級アルキニル」は、2から6個の炭素原子のア
ルキニル基を表す。用語「置換アルキニル」は、1個または複数の置換基で置換されてい
るアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」は
、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、単一の末端エーテル結合を
介して結合しているアルキル基を表す、すなわち、「アルコキシ」基は−O−アルキルと
して表すことができ、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。「低級アルコキ
シ」基は、1から6個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、t−ブチルオキシ等を含む。本明細書におい
て「C〜Cアルコキシ」または「低級アルコキシ」として表される置換基は、例えば
、1から3個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような置換基は、1または
2個の炭素原子を含有し得る(すなわち、メトキシおよびエトキシ)。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、別段の指定がない限り、概し
て、必ずしもそうとは限らないが、5から30個の炭素原子を含有し、かつ、単一の芳香
族環、または一緒に縮合している、直接的に連結しているもしくは間接的に連結している
(異なる芳香族環がメチレンまたはエチレン部分等の共通の基と結合しているような)複
数の芳香族環を含有する、芳香族置換基を指す。アリール基は、例えば、5から20個の
炭素原子を含有し得、さらなる例として、アリール基は、5から12個の炭素原子を含有
し得る。例えば、アリール基は、1つの芳香族環、または2つの縮合もしくは連結した芳
香族環、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルア
ミン、ベンゾフェノン等を含有し得る。「置換アリール」は、1個または複数の置換基で
置換されているアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロア
リール」は、以下でさらに詳細に記述する通り、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子
で置き換えられているアリール置換基を指す。特記されていなければ、用語「アリール」
は、非置換、置換および/またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
用語「アラルキル」は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、用語「アルカリル
」は、アルキル置換基を有するアリール基を指し、ここで、「アルキル」および「アリー
ル」は、上記で定義された通りである。概して、本明細書におけるアラルキルおよびアル
カリル基は、6から30個の炭素原子を含有する。アラルキルおよびアルカリル基は、例
えば、6から20個の炭素原子を含有し得、さらなる例として、そのような基は、6から
12個の炭素原子を含有し得る。
用語「アミノ」は、本明細書において、基−NZを指すために使用されており、
ここで、ZおよびZは、水素または非水素置換基であり、非水素置換基は、例えば、
アルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにその置換および/もしくはヘテ
ロ原子含有変異体を含む。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を
指す従来の意味で使用される。
「ヘテロ原子含有アルキル基」(「ヘテロアルキル」基とも称される)または「ヘテロ
原子含有アリール基」(「ヘテロアリール」基とも称される)に見られるような用語「ヘ
テロ原子含有」は、1個または複数の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素
、硫黄、リンまたはケイ素、典型的には、窒素、酸素または硫黄で置き換えられている、
分子、結合または置換基を指す。同様に、用語「ヘテロアルキル」は、ヘテロ原子含有で
あるアルキル置換基を指し、用語「複素環式」は、ヘテロ原子含有である環式置換基を指
し、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、ヘテロ原子含有である「アリー
ル」および「芳香族」置換基をそれぞれ指す等である。ヘテロアルキル基の例は、アルコ
キシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、N−アルキル化アミノアルキル等を
含む。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル
、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テト
ラゾリル等を含み、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニル等である。
「ヒドロカルビル」は、アルキル基、アルケニル基、アリール基等の直鎖状、分枝鎖状
、環状、飽和および不飽和の種を含む、1から約24個の炭素原子を含み、1から約18
個の炭素原子をさらに含み、約1から12個の炭素原子をさらに含む、1から約30個の
炭素原子を含有する、一価ヒドロカルビル基を指す。「置換ヒドロカルビル」は、1個ま
たは複数の置換基で置換されているヒドロカルビルを指し、用語「ヘテロ原子含有ヒドロ
カルビル」は、少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカル
ビルを指す。
前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキ
ル」、「置換アリール」等に見られるような「置換」が意味するのは、ヒドロカルビル、
アルキル、アリール、または他の部分において、炭素(または他の)原子と結合した少な
くとも1つの水素原子が、1個または複数の非水素置換基で置き換えられていることであ
る。そのような置換基の例は、官能基、ならびにヒドロカルビル部分C〜C24アルキ
ル(C〜C18アルキルを含み、C〜C12アルキルをさらに含み、C〜Cアル
キルをさらに含む)、C〜C24アルケニル(C〜C18アルケニルを含み、C
12アルケニルをさらに含み、C〜Cアルケニルをさらに含む)、C〜C24
ルキニル(C〜C18アルキニルを含み、C〜C12アルキニルをさらに含み、C
〜Cアルキニルをさらに含む)、C〜C30アリール(C〜C20アリールを含み
、C〜C12アリールをさらに含む)、およびC〜C30アラルキル(C〜C20
アラルキルを含み、C〜C12アラルキルをさらに含む)を含むがこれらに限定されな
い。
前述の定義のいくつかにおいて示唆した通り、「官能基」が意味するのは、1個または
複数の非炭化水素官能基を含む非水素基である。官能基の例は、ハロ、ヒドロキシル、ス
ルフヒドリル、C〜C24アルコキシ、C〜C24アルケニルオキシ、C〜C24
アルキニルオキシ、C〜C20アリールオキシ、アシル(C〜C24アルキルカルボ
ニル(−CO−アルキル)およびC〜C20アリールカルボニル(−CO−アリール)
を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C〜C24アルコキシカルボニル(−(C
O)−O−アルキル)、C〜C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリ
ール)、ハロカルボニル(−CO)−X、ここで、Xはハロである)、C〜C24アル
キルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C〜C20アリールカルボナト(
−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−CO
)、カルバモイル(−(CO)−NH)、一置換C〜C24アルキルカルバモイ
ル(−(CO)−NH(C〜C24アルキル))、二置換アルキルカルバモイル(−(
CO)−N(C〜C24アルキル))、一置換アリールカルバモイル(−(CO)−
NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH)、カルバミド(−NH−(
CO)−NH)、シアノ(−C≡N)、イソシアノ(−N≡C)、シアナト(−O
−C≡N)、イソシアナト(−O−N≡C)、イソチオシアナト(−S−C≡N)、
アジド(−N=N=N)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)
−H)、アミノ(−NH)、一および二(C〜C24アルキル)置換アミノ、一およ
び二(C〜C20アリール)置換アミノ、C〜C24アルキルアミド(−NH−(C
O)−アルキル)、C〜C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミ
ノ(−CR=NH、ここで、R=水素、C〜C24アルキル、C〜C20アリール、
〜C20アルカリル、C〜C20アラルキル等である)、アルキルイミノ(−CR
=N(アルキル)、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル等である)、ア
リールイミノ(−CR=N(アリール)、ここで、R=水素、アルキル、アリール、アル
カリル等である)、ニトロ(−NO)、ニトロソ(−NO)、スルホ(−SO−OH
)、スルホナト(−SO−O)、C〜C24アルキルスルファニル(−S−アルキ
ル;「アルキルチオ」とも称される)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリ
ールチオ」とも称される)、C〜C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル
)、C〜C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C〜C24アルキ
ルスルホニル(−SO−アルキル)、C〜C20アリールスルホニル(−SO−ア
リール)、ホスホノ(−P(O)(OH))、ホスホナト(−P(O)(O)、
ホスフィナト(−P(O)(O))、ホスホ(−PO)およびホスフィノ(−PH
)、一および二(C〜C24アルキル)置換ホスフィノ、一および二(C〜C20
リール)置換ホスフィノ;ならびにヒドロカルビル部分C〜C24アルキル(C〜C
18アルキルを含み、C〜C12アルキルをさらに含み、C〜Cアルキルをさらに
含む)、C〜C24アルケニル(C〜C18アルケニルを含み、C〜C12アルケ
ニルをさらに含み、C〜Cアルケニルをさらに含む)、C〜C24アルキニル(C
〜C18アルキニルを含み、C〜C12アルキニルをさらに含み、C〜Cアルキ
ニルをさらに含む)、C〜C30アリール(C〜C20アリールを含み、C〜C
アリールをさらに含む)、およびC〜C30アラルキル(C〜C20アラルキルを
含み、C〜C12アラルキルをさらに含む)を含むがこれらに限定されない。加えて、
前述の官能基は、特定の基が許すならば、1個もしくは複数の追加官能基で、または上記
で具体的に挙げたもの等の1個もしくは複数のヒドロカルビル部分でさらに置換されてい
てよい。同じように、上述したヒドロカルビル部分を、1個もしくは複数の官能基または
上記で具体的に挙げたもの等の追加ヒドロカルビル部分でさらに置換してよい。
前述した定義のいくつかは重複し得るため、いくつかの化学的部分は複数の定義の範囲
に入り得ることが理解されよう。
考えられる置換基のリストの前に用語「置換」が出現する場合、該用語はその群の全メ
ンバーに当てはまることが意図されている。例えば、語句「置換アルキルおよびアリール
」は、「置換アルキルおよび置換アリール」として解釈されるべきである。
「結合されている」2つの部分は、2つの部分が互いに直接結合している事例、および
リンカー部分が2つの部分の間に存在する事例を含むように意図されている。リンカー部
分は、ヘテロ原子、C〜C24アルキレン(C〜C18アルキレンを含み、C〜C
12アルキレンをさらに含み、C〜Cアルキレンをさらに含む)、C〜C24アル
ケニレン(C〜C18アルケニレンを含み、C〜C12アルケニレンをさらに含み、
〜Cアルケニレンをさらに含む)、C〜C24アルキニレン(C〜C18アル
キニレンを含み、C〜C12アルキニレンをさらに含み、C〜Cアルキニレンをさ
らに含む)、C〜C30アリーレン(C〜C20アリーレンを含み、C〜C12
リーレンをさらに含む)、およびC〜C30アラルキレン(C〜C20アラルキレン
を含み、C〜C12アラルキレンをさらに含む)等の基を含み得る。
本開示は、置換ホスホン酸エステルの合成方法を提供する。次いで、ある特定の態様に
おいて、本発明は、式(I)の構造:
[式中、
は、非置換もしくは置換C〜Cアルコキシ−、または非置換もしくは置換C
30アルコキシ−C〜C−アルコキシ−である]を有する化合物、またはその鏡像
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは混合物の調製のための方法を提供する。
別の実施形態において、Rは、C10〜C30アルコキシ−C〜C−アルコキシ
−である。
別の実施形態において、Rは、ヘキサデシルオキシプロピルオキシ−である。
本開示は、置換ホスホネート、特に置換トシルオキシメチルホスホネートの合成方法も
提供する。次いで、ある特定の態様において、本発明は、式IIの構造:
[式中、
は、非置換もしくは置換C〜Cアルコキシ−、または非置換もしくは置換C
30アルコキシ−C〜C−アルコキシ−であり、
はORまたはOであり、
は、H、または非置換もしくは置換C〜Cアルキルであり、かつ
は、Li、NaまたはKである]
を有する化合物の調製のための方法を提供する。
別の実施形態において、RはOであり、かつRはC10〜C30アルコキシ
−C〜C−アルコキシ−である。例えば、AはNaであり、かつRはC10
30アルコキシ−プロピルオキシ−である。
別の実施形態において、RはOであり、かつRはヘキサデシルオキシプロピ
ルオキシ−である。
式Iの構造を有する化合物は、好ましくは、CMX212と式IIの構造を有する化合
物との間のアルキル化反応によって調製される。
式IIの構造を有する化合物は、好ましくは、適切な溶媒、例えばジクロロメタンから
、クエンチング剤を添加しpHを2.0に調整した後に単離される。
本発明は、式IおよびIIの化合物の合成方法を提供する。本発明は、下記のスキーム
に従う、かつ実施例に示されている通りの、本発明の種々の開示されている化合物の合成
のための詳細な方法も提供する。
記述全体にわたって、組成物が特定成分を有する、含むまたは備える(compris
ing)として記述されている場合、組成物はまた、列挙されている成分から本質的にな
る、またはそれらからなることが企図されている。同様に、方法またはプロセスが特定の
プロセスステップを有する、含むまたは備えるとして記述されている場合、プロセスはま
た、列挙されているプロセスステップから本質的になる、またはそれらからなる。さらに
、本発明が動作可能なままである限り、ステップの順序またはある特定の行動を実施する
順序は重要でないことを理解すべきである。その上、2つ以上のステップまたは行動を同
時に行ってよい。
本発明の合成プロセスは、多種多様な官能基に耐容性を示すことができ、したがって、
種々の置換出発材料が使用され得る。プロセスは、概して、プロセス全体の終わりまたは
その付近において所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例において、該化合物を
、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグへさらに変換することが望ま
しい場合がある。
手順A:ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリ
ミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオ
キシ)プロピル]エステル(CMX001)の合成
スキーム1
ステップ1:(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル
]シトシン(CMX212)の合成
この化合物は、シトシンを、(S)−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩(例
えば、炭酸カリウム)等の少量の適切な塩基の存在下、適切な有機溶媒(例えば、N,N
−ジメチルホルムアミド、tert−アミルアルコール))中、適切な反応温度(例えば
、60から120℃)で、反応の完了まで、典型的には約4から14時間、例えば約8か
ら10時間接触させることによって調製される。
ステップ2Aおよび2B:ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1
(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(
ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)の合成
この化合物は、CMX212を、CMX203と、金属アルコキシド(例えば、マグネ
シウムジ−tert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リチウムtert
−ブトキシド、ナトリウムtert−アミルアルコキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド)、金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム)または金属アミド(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)等の適切な
塩基の存在下、適切な有機溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン)中、適切な
反応温度(例えば、50から110℃)で、反応の完了まで、典型的には約0.25から
5時間、例えば約2から4時間接触させることによって調製される。粗反応混合物を水性
ワークアップに供する。粗生成物を適切な有機溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル、ジクロロメタン等)で抽出し、有機溶媒を濃縮して、粗製のCMX225を得る。
粗製のCMX225を、適切な脱保護剤(例えば、塩化水素、塩化アセチル)と、有機溶
媒(例えば、メタノール)中、反応の完了まで、典型的には1から6時間、例えば2から
3時間接触させる。適切な溶媒系(例えば、メタノール/アセトン/水、エタノール、メ
タノール)を使用して、粗製のCMX001を再結晶させる。マグネシウムジ−tert
−ブトキシドは、Chemetall(Kings Mountain、NC)から市販
されている。
CMX212のアルキル化を提供するのに多種多様な反応条件が適しているが、最大量
の生成物を産出し、かつ/または最高純度を有する生成物を提供することから、ある特定
の反応条件が最も好ましいことが理解されよう。特に、マグネシウムジ−tert−ブト
キシドが好ましい金属アルコキシドである。
CMX225からCMX001への転換を完了するためには、脱保護反応が必要である
ことが理解されよう。特に、CMX001中に存在する遊離ヒドロキシルを得るためには
、O−保護基(すなわち、トリチル)を除去しなくてはならない。故に、一実施形態にお
いて、CMX001は、CMX225を塩化水素ガスで脱保護することによって得られる
CMX001の合成について記述している当技術分野における数種の方法は、CMX0
01の塩、例えばCMX001のナトリウム塩の形成をもたらすが、本発明は、中間体塩
の形成なしにCMX001を遊離酸として合成するための直接的方法を提供することが理
解されよう。
本発明の1つの好ましい実施形態を、手順Aにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸
,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒ
ドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エス
テル(CMX001)を調製するための改良された方法について記述している。本明細書
においては、ステップ1、2Aおよび2Bについて記述されている。
手順Aのステップ1を参照して、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニ
ルメトキシ)プロピル]シトシン(CMX212)は、シトシンを、(S)−トリチルグ
リシジルエーテルと、金属炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)等の少量の適切な塩基の存在
下、適切な溶媒(例えば、DMF、tert−アミルアルコール)中、適切な反応温度(
例えば、60から120℃)で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。
好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによるCMX212の精製は必要ない
別の実施形態において、CMX212の合成は、当技術分野において知られている他の
方法と比べて改良された収率をもたらす。例えば、CMX212の合成は、55%、60
%、65%、70%、75%、80%、85%または90%を超える収率をもたらす。
その後、手順Aのステップ2Aを参照して、中間体ホスホン酸,[[(S)−2−(4
−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−
(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル
]エステル(CMX225)は、CMX212を、CMX203と、金属アルコキシド(
例えば、マグネシウムジ−tert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、リ
チウムtert−ブトキシド)等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒(例えば、DMF、
N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、1−メチル−2−ピロリジノン
)中、適切な反応温度(例えば、50から110℃)で、反応が完了するまで接触させる
ことによって調製する。結果混合物を、水性抽出(例えば、酸性条件下)に供する。次い
で、CMX225を適切な有機溶媒(例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロ
メタン)で抽出する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必
要ない。例えば、水性抽出ステップを使用して、カラムクロマトグラフィーによる精製を
回避することができる。
別の実施形態において、CMX212のアルキル化は、4−アミノ基の有意なアルキル
化をもたらさない。
別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、5%未満のビス−アルキル化CMX
212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、4%未満のビス−
アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、
3%未満のビス−アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aの
ステップ2Aは、2%未満のビス−アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態に
おいて、手順Aのステップ2Aは、1.5%未満のビス−アルキル化CMX212をもた
らす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、1.0%未満のビス−アルキル
化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aは、0.75
%未満のビス−アルキル化CMX212をもたらす。別の実施形態において、手順Aのス
テップ2Aは、0.5%未満のビス−アルキル化CMX212をもたらす。
別の実施形態において、CMX212は、純度90%を超える、例えば、純度92.5
%を超える、純度95%を超える、純度97.5%を超える、または純度99%を超える
純度で提供される。
別の実施形態において、CMX212は、10%以下のシトシンコンタミネーション、
例えば、7.5%以下のシトシンコンタミネーション、5%以下のシトシンコンタミネー
ション、2.5%以下のシトシンコンタミネーション、1%以下のシトシンコンタミネー
ションで提供される。
別の実施形態において、CMX203は、純度80%を超える、例えば、純度82.5
%を超える、純度85%を超える、純度87.5%を超える、純度90.0%を超える、
純度92.5%を超える、純度95%を超える、純度97.5%を超える、または純度9
9%を超える純度で提供される。
別の実施形態において、金属アルコキシドは、85%を超える、例えば、純度87.5
%を超える、純度90.0%を超える、純度92.5%を超える、純度95%を超える、
純度97.5%を超える、または純度99%を超える純度で提供される。
別の実施形態において、金属アルコキシドは、マグネシウムジ−tert−ブトキシド
である。
別の実施形態において、マグネシウムジ−tert−ブトキシドは、85%を超える純
度で提供される。例えば、純度87.5%を超える、純度90.0%を超える、純度92
.5%を超える、純度95%を超える、純度97.5%を超える、または純度99%を超
える。
別の実施形態において、金属アルコキシドはマグネシウムジ−tert−ブトキシドで
あり、CMX212およびCMX203からCMX225への変換率は、80%、85%
、90%または95%を超える。
別の実施形態において、手順Aのステップ2Aに適した温度は約80℃であり、反応は
約4時間で完了する。
別の実施形態において、水性抽出に使用される水溶液は、HCl水溶液である。
別の実施形態において、CMX225を抽出するための適切な有機溶媒は、酢酸イソプ
ロピルである。
別の実施形態において、水性抽出ステップの後に真空蒸留が用いられる。
別の実施形態において、溶媒(例えば、酢酸イソプロピルまたはDMF)はメタノール
に取り換えられる。
その後、手順Aのステップ2Bを参照して、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミ
ノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メ
チル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)は、CM
X225を、適切な脱保護剤(例えば、塩化水素、塩化アセチル)と、適切な溶媒(例え
ば、メタノール)中、反応が完了するまで接触させることによって調製する。適切な溶媒
系(例えば、メタノール:アセトン:水、エタノール、メタノール)を使用して、CMX
001を再結晶させる。
別の実施形態において、CMX225の脱保護は、塩化水素ガスを用いて完了する。
別の実施形態において、脱保護反応の温度は、0から20℃の間、例えば5から15℃
の間に保たれる。
別の実施形態において、手順Aのステップ2Bを水でクエンチし、pHを約2.3〜2
.7、例えば約2.5に調整する。
別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、91%を超える
(例えば、92%超、93%超、94%超、95%超、97.5%超、98%超、99%
超、または99.5%超の)純度を有する材料を生成する。
別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、形態Aを生成す
る。好ましくは、形態Aは、91%を超える(例えば、92%超、93%超、94%超、
95%超、97.5%超、98%超、99%超、または99.5%超の)純度を有する。
一実施形態において、形態Aは水和物ではない。
他の実施形態において、形態Aは、溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和物、エタノー
ル溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。
別の実施形態において、形態Aは、非化学量論的溶媒和物、例えば、メタノール溶媒和
物、エタノール溶媒和物またはイソプロパノール溶媒和物である。
別の実施形態において、形態Aは、脱溶媒和された溶媒和物、例えば、脱溶媒和された
メタノール溶媒和物、脱溶媒和されたエタノール溶媒和物または脱溶媒和されたイソプロ
パノール溶媒和物である。
別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX001の再結晶は、HPLC AU
C(曲線下面積)により純度99%超の純度を有する材料を生成する。
別の実施形態において、CMX001の合成においてカラムクロマトグラフィーは使用
されない。
別の実施形態において、CMX001は、遊離酸として単離される。
別の実施形態において、CMX001は、メタノールから再結晶される。
別の実施形態において、CMX001は、メタノールから、20℃以上の温度で再結晶
および単離される。
別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、5%未満のN−アルキ
ル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2B
は、4%未満のN−アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順
Aのステップ2Aおよび2Bは、3%未満のN−アルキル化CMX001をもたらす。
別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、2%未満のN−アルキル
化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは
、1.5%未満のN−アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手
順Aのステップ2Aおよび2Bは、1.0%未満のN−アルキル化CMX001をもた
らす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.75%未満のN
−アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2A
および2Bは、0.5%未満のN−アルキル化CMX001をもたらす。別の実施形態
において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.4%未満のN−アルキル化CMX
001をもたらす。別の実施形態において、手順Aのステップ2Aおよび2Bは、0.3
%未満のN−アルキル化CMX001をもたらす。
別の実施形態において、別の金属アルコキシド(例えば、カリウムt−ブトキシド)が
ステップ2Aにおいてマグネシウムt−ブトキシドの代わりに使用され、N−アルキル
化CMX001のレベルはマグネシウムt−ブトキシドを使用するよりも有意に高い(例
えば、少なくとも5倍高い)。
手順B:ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]
−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(CMX20
3)の合成
スキーム2
ステップ1:3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5)の合成
メタンスルホン酸ヘキサデシル(4)は、1−ヘキサデカノール(3)を、塩化メタン
スルホニルと、アミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)等の適切な塩基の存在下
、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、適切な反応温度(例えば、室温未満の温度
から30℃)で、反応の完了まで、典型的には0.5から4時間、例えば1から2時間接
触させることによって調製する。3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5
)は、1,3−プロパンジオール(1)を、(4)と、金属水素化物(例えば、水素化ナ
トリウム)等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒(例えば、N−メチルピロリジノン(N
MP))中、適切な反応温度(例えば、周囲温度から昇温)で、反応の完了まで、典型的
には12から28時間接触させることによって調製する。
ステップ2Aおよび2B:ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]
オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウ
ム塩(CMX203)の合成
CMX203は、ジエチル(トシルオキシ)メチルホスホネート(6)を、ブロモトリ
メチルシランと、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中、適切な反応温度(例えば、
周囲温度から昇温)で、反応の完了まで、典型的には1から4時間、例えば1から2時間
接触させることによって調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤(例えば、塩化オキ
サリル)と、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、適切な触媒(例えば、N,N−
ジメチルホルムアミド)の存在下、適切な温度(例えば、周囲温度)で、反応の完了まで
、典型的には8から20時間、例えば12から16時間接触させる。得られた(ジクロロ
ホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(7)を、(ヘキサデシルオキシ)
プロパン−1−オール(5)と、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、反応が完了
するまで接触させる。ジエチル(トシルオキシ)メチルホスホネートは、Lacamas
Laboratories(Portland、OR)から市販されている。
本発明の別の好ましい実施形態を、手順Bにおいて描写する。該手順は、ホスホン酸,
P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−(ヘキ
サデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(CMX203)を調製するための
改良された方法について記述している。本明細書においては、ステップ1、2Aおよび2
Bについて記述されている。
手順Bのステップ1を参照して、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(
5)は、1,3−プロパンジオール(1)を、メタンスルホン酸ヘキサデシル(4)と、
金属水素化物(例えば、水素化ナトリウム)等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒(例え
ば、NMP)中、適切な反応温度(例えば、周囲温度から昇温)で、反応が完了するまで
接触させることによって調製する。
別の実施形態において、3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5)は、
アセトニトリルから再結晶される。
別の実施形態において、ヘキサデカノール(3)は高純度で提供される。例えば、ヘキ
サデカノール(3)は、純度95%を超える、純度96%を超える、純度97%を超える
、純度98%を超える、純度99%を超える、または純度99.5%を超える。
別の実施形態において、NMPは高純度で提供される。具体的には、NMPはブチロラ
クトン化学的不純物を含まない。例えば、NMPは、純度95%を超える、純度96%を
超える、純度97%を超える、純度98%を超える、純度99%を超える、または純度9
9.5%を超える。
その後、手順Bのステップ2Aを参照して、中間体(ジクロロホスホリル)メチル4−
メチルベンゼンスルホネート(7)は、ジエチル(トシルオキシ)メチルホスホネート(
6)を、ブロモトリメチルシランと、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中、適切な
反応温度(例えば、周囲温度から昇温)で、反応が完了するまで接触させることによって
調製する。得られた混合物を、ハロゲン化剤(例えば、塩化オキサリル)と、適切な溶媒
(例えば、ジクロロメタン)中、適切な触媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)
の存在下、適切な温度(例えば、周囲温度)で、反応が完了するまで接触させる。
その後、手順Bのステップ2Bを参照して、CMX203は、7を、5と、ピリジンを
添加した適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、適切な温度(例えば、−5から5℃
)で、反応が完了するまで接触させることによって調製する。得られた混合物を適正な溶
媒(例えば、水)でクエンチする。分離前に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酸(
例えば、塩酸)でpHを2.0に調整すると、CMX203遊離酸が形成される。次いで
、有機層を分離し、濃縮し、その後、適正な溶媒(例えば、2−プロパノール)に溶解し
、水酸化ナトリウムを添加して、遊離酸をCMX203に変換する。CMX203を沈殿
物として収集する。好ましい方法において、カラムクロマトグラフィーによる精製は必要
ない。例えば、pHを調整した後に分離された有機層は、カラムクロマトグラフィーによ
る精製を必要としない。
別の実施形態において、手順Bのステップ2Bは、反応物をクエンチング剤(例えば、
重炭酸ナトリウム)でクエンチすることと、酸(例えば、塩酸)でpHを2に調整した後
、CMX203遊離酸含有層を分離することとを含む。
別の実施形態において、手順Bのステップ2Bは、別の溶媒(例えば、ジエチルエーテ
ル)ではなくジクロロメタンを溶媒として使用することを含む。
CMX203の合成中に、副生成物であるトシルオキシメチルホスホン酸(「CMX2
47」)が形成され、2−プロパノール、または実施例5において記述されている溶媒系
の1つからの再結晶によって除去される。
別の実施形態において、CMX203は、2−プロパノールから再結晶される。別の実
施形態において、CMX203は、実施例5において記述されている溶媒系から再結晶さ
れる。
別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX203の再結晶は、99%以上の純
度を有する材料を生成する。
別の実施形態において、適切な溶媒系によるCMX203の再結晶は、1%以下、例え
ば、0.5%以下、0.25%以下、0.1%以下、または0.01%以下のCMX24
7を有する材料を生成する。
別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物(例えば、経
口剤形)を提供する。該組成物は、91%を超える純度を有する、または形態Aである式
(I)の化合物の、代謝産物(すなわち、シドフォビル)の血中レベルが腎臓毒性の起こ
るレベルより低いままであるような代謝をさらに提供する。
本発明は、対象、例えば免疫不全対象における1種または複数のウイルス感染の治療ま
たは予防のための、高純度を有する、または特定の形態学的形態(例えば、形態A)であ
る化合物、本明細書において記述されている組成物、および方法を提供する。免疫不全対
象は、臓器移植レシピエント、血液透析を受けている患者、がん患者、免疫抑制薬を服用
中の患者、およびHIV感染患者を含む。本発明は、免疫不全対象、および免疫不全にな
るリスクがあるが免疫不全の症状を未だ呈していない対象の治療的および/または予防的
処置を企図している。免疫不全になるリスクがある対象の例は、免疫抑制薬または化学療
法薬を摂取している対象、がんを有する対象、およびHIVに感染している対象を含むが
これらに限定されない。
[医薬組成物]
本発明は、式IまたはIIの化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤ま
たは担体と組み合わせて含む、医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤であ
る。一実施形態において、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例
えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、またはバイアル
を含む様々な形態のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分(例えば、開示され
ている化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の分量は有効量で
あり、関与する特定の治療によって変動する。当業者であれば、時折、患者の年齢および
状態に応じて投薬量に日常的な変動を与える必要があることを理解するであろう。投薬量
は、投与ルートによっても決まることになる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、
静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内等を含む様々なル
ートが企図されている。本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、散剤、スプレ
ー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤および
吸入剤を含む。一実施形態において、活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される
担体と、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。
本明細書において使用される場合、語句「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断
の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的なベネフィット/
リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて
使用するのに適した、化合物、材料、組成物、担体および/または剤形を指す。
「薬学的に許容される添加剤または担体」は、概して安全、非毒性であり、生物学的に
も別様にも、望ましくないものでない医薬組成物を調製する際に有用な添加剤または担体
を意味し、獣医学への使用およびヒトの薬学への使用に許容される添加剤を含む。「薬学
的に許容される添加剤」は、本明細書および請求項において使用される場合、1つおよび
複数のそのような添加剤を両方含む。
本発明の医薬組成物は、その意図された投与ルートに適合するように製剤化される。投
与ルートの例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(
局所)および経粘膜投与を含む。非経口、皮内または皮下適用に使用される液剤または懸
濁剤は、下記の成分:注射用水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌賦形剤;ベンジルアルコール
またはメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化
剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩
衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための作用物質を
含み得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができ
る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨てシリンジ
または複数回用量バイアルに封入され得る。
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、同定された疾患もしくは状
態を治療し、寛解させ、もしくは予防するための、または検出可能な治療効果もしくは阻
害効果を呈するための、医薬品の量を指す。効果は、当技術分野において知られている任
意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、該対象
の体重、サイズおよび健康;状態の性質および程度;ならびに投与に選択される治療薬ま
たは治療薬の組合せによって決まることになる。所与の状況の治療有効量は、臨床医の技
量および判断内である日常実験によって決定することができる。特定の態様において、治
療される疾患または状態は、ウイルス感染である。
任意の化合物について、治療有効量は、例えば腫瘍性細胞の細胞培養アッセイにおいて
、または動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタにおいてのいず
れかで、最初に推定することができる。動物モデルを使用して、適正な濃度範囲および投
与ルートを決定することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける投
与に有用な用量およびルートを決定することができる。治療/予防効能および毒性は、細
胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えばED50(母集団の50%
において治療的に有効な用量)およびLD50(母集団の50%の致死用量)によって決
定され得る。毒性効果と治療効果との用量比が治療指数であり、比LD50/ED50
して表現され得る。大きい治療指数を呈する医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられ
る剤形、患者の感度、および投与ルートに応じて、この範囲内で変動し得る。
十分なレベルの活性剤(複数可)を提供するため、または所望の効果を維持するために
、投薬量および投与を調整する。考慮され得る要因は、病状の重症度、対象の全般的健康
、対象の年齢、体重およびジェンダー、食習慣、投与の時期および頻度、薬物組合せ(複
数可)、反応感度、ならびに療法への耐性/応答を含む。長時間作用型医薬組成物は、特
定の製剤の半減期およびクリアランス率に応じて、3から4日毎、毎週、または2週間に
1回投与され得る。
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、概して公知の方式で、例えば、従来の混
合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕(levigating)、乳化、カプセル化
、封入、または凍結乾燥プロセスによって、製造され得る。医薬組成物は、活性化合物か
ら薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする添加剤および/または助剤を含む1
種または複数の薬学的に許容される担体を使用する、従来の方式で製剤化され得る。当然
ながら、適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。
注射使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散系および無菌
注射溶液または分散系の即時調製用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、適切な担体は、
生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、Parsippa
ny、N.J.)またはリン酸緩衝溶液(PBS)を含む。いずれの事例においても、組
成物は無菌でなくてはならず、かつ、注射容易性が存在する程度に流動性でなくてはなら
ない。製造条件および貯蔵条件下で安定でなくてはならず、かつ、細菌および真菌等の微
生物のコンタミネーション効果に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水
、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポ
リエチレングリコール等)、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒で
あってよい。適正な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散
系の事例においては必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって
、維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば
、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって
達成することができる。多くの事例において、等張剤、例えば、糖、マンニトール(ma
nitol)等の多価アルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを組成物中に含むこと
が好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば
モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ
得る。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適正な溶媒に、必要に応じて上記に列挙した成
分の1つまたはそれらの組合せとともに組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製
できる。概して、分散系は、塩基性分散媒および上記に列挙した成分のうち必要とされる
他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み込むことによって調製される。無
菌注射溶液の調製のための無菌粉末の事例において、調製方法は、真空乾燥およびフリー
ズドライであり、これにより、活性成分の粉末および予め無菌濾過したその溶液からの任
意のさらなる所望の成分を産出する。
経口組成物は、概して、不活性賦形剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。そ
れらをゼラチンカプセルに封入してもよいし、圧縮して錠剤としてもよい。経口治療的投
与の目的で、活性化合物を添加剤とともに組み込み、錠剤、口内錠またはカプセル剤の形
態で使用してよい。経口組成物は、洗口剤として使用するために流動担体を使用して調製
することもでき、ここで、流動担体中の化合物は、経口で適用し、ゆすいで吐き出す、ま
たは飲み込む。薬学的に適合性の結合剤、および/またはアジュバント材料が、組成物の
一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、口内錠等は、下記の成分、または同様
の性質の化合物のいずれかを含有し得る:微結晶性セルロース、トラガカントガムもしく
はゼラチン等の結合剤;デンプンもしくはラクトース等の添加剤;アルギン酸、プリモゲ
ル(Primogel)もしくはコーンスターチ等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム
もしくはステロテス(Sterotes)等の滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動
促進剤;スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤;または、ペパーミント、サリチル酸
メチルもしくはオレンジ香味剤等の香味剤。
吸入による投与では、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを含有する
加圧容器もしくは分注器、またはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達さ
れる。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものであってもよい。経粘膜または経皮投与
では、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は
、当技術分野において概して公知であり、例えば、経粘膜投与では、洗浄剤、胆汁塩、お
よびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー剤または坐剤の使用を介し
て遂行することができる。経皮投与では、活性化合物は、当技術分野において概して公知
である通りの、軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等、体から
の迅速な排除に対して化合物を保護する薬学的に許容される担体を用いて調製することが
できる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルト
エステルおよびポリ乳酸等の、生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。そのよう
な製剤の調製のための方法は、当業者には明らかとなるであろう。材料は、Alza C
orporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.から
市販のものを入手してもよい。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル
抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む)を薬学的に許容される担体として
使用してもよい。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号において記述され
ている通りの、当業者によく知られている方法に従って調製できる。
投与の簡便性および投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬量単位形
態で製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用さ
れる場合、治療される対象のための単位投薬量としてふさわしい、物理的に不連続な単位
を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定分量の活性化合物を
、必要とされる医薬担体と併せて含有する。本発明の投薬量単位形態の仕様は、活性化合
物の独自の特徴および達成される特定の治療効果によって左右され、それらに直接的に依
存する。
治療への応用において、本発明に従って使用される医薬組成物の投薬量は、選択される
投薬量に影響を及ぼす他の要因の中でも、作用物質、レシピエント患者の年齢、体重およ
び臨床状態、ならびに療法を施す臨床医または実務家の経験および判断に応じて変動する
。投薬量は、約0.01mg/kgから約100mg/kgまでの範囲であってよい。好
ましい態様において、投薬量は、約0.1mg/kgから約10mg/kgまでの範囲で
あってよい。一態様において、用量は、単回、分割または連続用量(その用量は、患者の
体重(単位:kg)、体表面積(単位:m)および年齢(単位:歳)に応じて調整され
得る)で、約1mgから約1g、約10mgから約500mg、約20mgから約400
mg、約40mgから約400mg、または約50mgから約400mgの範囲内となる
であろう。ある特定の実施形態において、剤形当たりの量は、約0.1mgから約100
0mg、例えば、約0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15
、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、
85、90、95または100mg以上となり得る。一実施形態において、該量は約20
mgであってよく、一実施形態において、該量は約50mgであってよい。
別の実施形態において、本発明は、望ましい薬物動態特徴を有する組成物(例えば、医
薬組成物)を提供する。例えば、本発明の組成物は、治療的に活性な形態(すなわちシド
フォビル)への代謝後に毒性(例えば、腎臓毒性)を誘発しない代謝産物の血中レベルを
もたらす、式(I)の化合物の血中レベルを提供し得る。
医薬品の有効量は、臨床医または他の有資格観察者が指摘している通りの客観的に識別
可能な改良を提供する量である。本明細書において使用される場合、用語「投薬量有効方
式(dosage effective manner)」は、対象または細胞において
所望の生物学的効果を生成する活性化合物の量を指す。
別の実施形態において、CMX001または本発明の別の組成物は、単回用量として対
象に投与され得る。別の実施形態において、CMX001または本発明の別の組成物は、
複数回用量で対象に投与され得る。複数回用量は、定期的に、例えば、12時間毎に1回
、1日に1回、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、1
0日毎、11日毎、12日毎、13日毎、14日毎または15日毎に投与され得る。例え
ば、用量は、週に2回投与され得る。その上、各個々の用量は、同じまたは異なる投薬量
で投与され得る。
例えば、対象には、2mg/kgの初回用量、続いて2mg/kgでの1または複数回
の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、2mg/kgの初回用量、続いて1mg
/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。例えば、対象には、2mg/kg
の初回用量、続いて3mg/kgでの1または複数回の追加用量が投与され得る。例えば
、対象には、4mg/kgの初回用量、続いて4mg/kgでの1または複数回の追加用
量が投与され得る。
複数回用量を、可変の時間間隔で投与してもよい。例えば、最初の2、3、4、5、6
、7または8回以上の用量を6日の間隔で投与し、続いて追加の用量を7日の間隔で投与
してよい。例えば、最初の2、3、4、5、6、7または8回以上の用量を7日の間隔で
投与し、続いて追加の用量を3日の間隔で投与してよい。
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、
約2000から約4000h*ng/mL、例えば約2500から約3000h*ng/
mLの前記化合物のAUC0−infを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形
態において、前記化合物のAUC0−infは、約2000、2100、2200、23
00、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、31
00、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、39
00もしくは4000h*ng/mL、またはその中の任意の範囲である。AUC0−i
nfは、当技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されてい
る通りの方法のいずれかによって決定することができる。
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの投与時に、
約100から約500ng/mL、例えば約200から約400ng/mLの前記化合物
のCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態において、化合物のC
axは、約100、110、120、130、140、150、160、170、180
、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280
、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380
、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480
、490もしくは500ng/mL、またはその中の任意の範囲である。Cmaxは、当
技術分野においてよく知られている、本明細書の実施例において記述されている通りの方
法のいずれかによって決定することができる。
別の実施形態において、本発明は、対象におけるウイルス感染の治療的および/または
予防的処置のための、91%を超える純度を有する、または形態Aである式(I)の化合
物を含む経口剤形であって、前記式(I)の化合物の2mg/kgの投薬量でのヒトへの
投与時および前記式(I)の化合物のシドフォビルへの代謝時に、前記式(I)の化合物
のCmaxの約30%未満である、例えば、前記式(I)の化合物のCmaxの約20%
未満である前記シドフォビルのCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施
形態において、代謝産物(すなわち、シドフォビル)のCmaxは、式(I)の化合物の
maxの約50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、また
は10%未満である。
別の実施形態において、本発明は、91%を超える純度を有する、または形態Aである
式(I)の化合物を含む経口剤形であって、前記式(I)の化合物の2mg/kgの投薬
量でのヒトへの投与時に、約1000から約5000h*ng/mL、例えば約1500
から約4000h*ng/mLのシドフォビルのAUC0−infを提供する経口剤形を
提供する。いくつかの実施形態において、シドフォビルのAUC0−infは、約100
0、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、180
0、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、260
0、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、340
0、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、420
0、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900もしくは
5000h*ng/mL、またはその中の任意の範囲である。
別の実施形態において、本発明は、91%を超える純度を有する、または形態Aである
式(I)の化合物を含む経口剤形であって、前記式(I)の化合物の2mg/kgの投薬
量でのヒトへの投与時に、約10から約100ng/mL、例えば約20から約70ng
/mLのシドフォビルのCmaxを提供する経口剤形を提供する。いくつかの実施形態に
おいて、式(I)の化合物のCmaxは、約10、20、30、40、50、60、70
、80、90もしくは100ng/mL、またはその中の任意の範囲である。
ある特定の実施形態において、経口剤形は、上述した薬物動態特徴、例えば、式(I)
の化合物もしくは代謝産物(すなわちシドフォビル)のAUC0−infもしくはCma
、または代謝産物(すなわちシドフォビル)対式(I)の化合物のCmax比のうち複
数、例えば、任意の組合せでの2、3、4つ以上の薬物動態特徴を提供する。
組成物の薬物動態挙動は、母集団内の対象によって幾分変動することになる。本発明の
組成物について上述した数字は、母集団における平均的挙動に基づく。本発明は、ある特
定の対象はその範囲外となり得ると理解されているものの、平均して開示されている範囲
内に入る組成物を包含することが意図されている。
医薬組成物は、投与の指示書と一緒に、容器、パックまたは分注器に含まれ得る。
本発明の化合物は、塩をさらに形成することができる。これらの形態もすべて、特許請
求されている発明の範囲内に企図されている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩
または塩基塩を作製することによって修飾される本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的
に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、カルボン酸等の
酸性残基のアルカリ塩または有機塩等を含むがこれらに限定されない。薬学的に許容され
る塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または
第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の非毒性塩は、2−アセトキシ安
息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、重炭酸、カルボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2−
エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコー
ル酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸(hexylresorcini
c)、ヒドラバミン酸(hydrabamic)、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒ
ドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラ
ウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸
(napsylic)、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン
酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸(s
ubacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、
酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般にあるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン
、フェニルアラニン、アルギニン等から選択される無機および有機酸に由来するものを含
むがこれらに限定されない。
薬学的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビ
ン酸、マロン酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4−クロロベン
ゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、3
−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ムコン酸等を含む
。本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属
イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換えられている場合
、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ
ン、N−メチルグルカミン、ジエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エチレンジア
ミン、イミダゾール、リジン、アルギニン、モルホリン、2−ヒドロキシエチルモルホリ
ン、ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジ
ルアミン、水酸化テトラメチルアンモニウム等の有機塩基と配位している場合のいずれか
に形成される塩も包含する。
薬学的に許容される塩へのすべての言及は、同じ塩の、本明細書において定義されてい
る通りの溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形体)を含むことを理解すべきで
ある。
本発明の化合物は、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製すること
もできる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メ
チル、エチルまたは他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、そ
の対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換さ
れ得る。
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば薬学的に許容されるプロドラッグとして調製
することもできる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書におい
ては交換可能に使用され、活性な親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。医薬
品の多数の望ましい品質(例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造等)を強化
することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達され得る。故に
、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およ
びそれを含有する組成物を網羅することを意図するものである。「プロドラッグ」は、そ
のようなプロドラッグが対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出す
る、任意の共有結合した担体を含むことを意図するものである。本発明におけるプロドラ
ッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾を
開裂して親化合物とするような手法で修飾することによって調製される。プロドラッグは
、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで
開裂され得る任意の基と結合して、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル
、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基をそれぞれ形成する、本発明の化合物を含む。
プロドラッグの例は、エステル(例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、
ホルメート、ホスフェート、サルフェートおよびベンゾエート誘導体)およびヒドロキシ
官能基のカルバメート(例えば、N,N−ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官
能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、N−アシ
ル誘導体(例えば、N−アセチル)、アミノ官能基の、N−マンニッヒ塩基、シッフ塩基
およびエナミノン、本発明の化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、ア
セタール、ケタールおよびエノールエステル等を含むがこれらに限定されず、Bunde
gaard,H.、Design of Prodrugs、1〜92頁、Elesev
ier、New York−Oxford(1985)を参照されたい。
化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口的
に、鼻腔内に、経皮的に、経肺、吸入により、口腔内に、舌下に、腹腔内に(intra
perintoneally)、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸内に、胸膜内に、く
も膜下腔内におよび非経口的に投与される。一実施形態において、化合物は経口的に投与
される。当業者であれば、ある特定の投与ルートの利点を認識するであろう。
化合物を利用する投薬レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および医学的状
態;治療される状態の重症度;投与ルート;患者の腎機能および肝機能;ならびに、用い
られる特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。通常の知識を有
する医師または獣医は、状態の進行を予防し、それに対抗し、または阻止するために必要
とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
本発明の開示されている化合物の製剤および投与のための技術は、Remington
:the Science and Practice of Pharmacy、第1
9版、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1995)にお
いて見ることができる。ある実施形態では、本明細書において記述されている化合物およ
び薬学的に許容されるその塩は、医薬調製物において薬学的に許容される担体または賦形
剤と組み合わせて使用される。適切な薬学的に許容される担体は、不活性固体充填剤また
は賦形剤、および滅菌水溶液または有機溶液を含む。化合物は、そのような医薬組成物中
に、本明細書において記述されている範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存
在することになる。
本明細書において開示されている方法は、所望化合物の大規模および小規模両方の調製
に適していることが理解されよう。本明細書において記述されている方法の好ましい実施
形態において、ホスホン酸エステルは、大規模で、例えば実験/研究室規模ではなく工業
生産規模で調製することができる。例えば、本開示の方法によるバッチ型プロセスは、少
なくとも1g、または少なくとも5g、または少なくとも10g、または少なくとも10
0g、または少なくとも1kg、または少なくとも100kgのホスホン酸エステル生成
物のバッチの調製を可能にする。さらに、該方法は、HPLCによって測定した際に少な
くとも98%または少なくとも98.5%の純度を有するホスホン酸エステル生成物の調
製を可能にする。本開示による好ましい実施形態において、これらの生成物は、いかなる
形態のクロマトグラフィー(例えば、ガスクロマトグラフィー、HPLC、分取LC、サ
イズ排除クロマトグラフィー等)による精製も伴わない反応シーケンスで得られる。
本明細書において言及されているすべての特許、特許出願および刊行物は、引用するこ
とにより本明細書の一部をなすものとする。しかしながら、明確な定義を含有する特許、
特許出願または刊行物が参照により組み込まれる場合、それらの明確な定義は、それらが
見られる組み込まれた特許、特許出願または刊行物に当てはまるものであり、本願の文章
の残り、特に本願の請求項には当てはまらないことを理解すべきである。
本発明について、その好ましい具体的な実施形態と併せて記述してきたが、前述の記述
およびこの後の実施例は、例証することを意図するものであり、本発明の範囲を限定する
ものではないことを理解されたい。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が為
され得、均等物が置換され得ること、さらに、本発明が関連する技術分野の当業者には他
の態様、利点および修正形態が明らかとなるであろうことが、当業者には理解されよう。
本明細書において使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、特記されていない
限り、重量によるものである。本発明の他の特色および利点は、異なる例から明らかであ
る。提供されている例は、本発明を実践する上で有用な異なる成分および方法論を例証す
るものである。例は、特許請求されている発明を限定するものではない。本開示に基づい
て、当業者は、本発明を実践するために有用な他の成分および方法論を同定し用いること
ができる。
[実施例]
別段の指定がない限り、実施例において記述されている化合物について使用される分析
機器およびパラメーターは、次の通りである。
NMRデータは、Jeol 300、モデルJNM−ECP300で獲得した。試料は
であった。CMX212のNMR試料は、D6−DMSO中で調製した(約10mg/
ml)。CMX001のNMR試料は、CMX001で飽和したD3−MeOD溶液であ
った。
XRDデータは、2から50度2−シータまでのCu Kα放射線(40kV、44m
A)を用い、RigakuアルティマIVで、2度/分の走査速度および0.020度の
サンプリング幅にて収集した。粉末試料を標準的な試料ホルダー(スライドガラス)に塗
った。分析中、試料スピナーを使用した(60rpm)。
使用したHPLC機器は、Agilent 1100シリーズであった。分析の詳細は
次の通りである。
試薬および材料
水(H2O)、クロマトグラフ品質
メタノール(MeOH)、クロマトグラフ品質
酢酸アンモニウム、ACSグレード
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ACSグレード
シトシン参照標準
ACC−338.1(CMX212)参照標準
ビス−トリチル不純物標準
0.45μmシリンジフィルターカラムが装着されたシリンジ:Phenomenexシ
ナジーポーラーRP、150mm×3mm、粒径4μm。
移動相調製
50mM緩衝溶液:
3.85gの酢酸アンモニウムおよび18.6mgの二ナトリウムEDTAを、1000
mLの水と合わせ、混合して固体を溶解する。0.45μmフィルターに通して濾過する

移動相A:(35/65)50mM緩衝溶液/メタノール
350mLの50mM緩衝溶液および650mLのメタノールを合わせる。よく混合し、
5分間音波処理して脱気する。
移動相B:100%メタノール
動作パラメーター
検出:274nmまたは225nmのUV
注入体積:5μL
カラム温度:30℃
流速:0.8mL/分
(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(
CMX212)の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、(S)−トリチルグリシジルエ
ーテル(40.0kg、126.4mol)、シトシン(12.8kg、115.2mo
l)、炭酸カリウム(1.7kg、12.3mol)および無水N,N−ジメチルホルム
アミド(51.2kg)を投入し、85〜95℃で9時間加熱した。反応混合物を60〜
70℃に冷却し、トルエン(150.4kg)でクエンチした。得られたスラリーを−5
から0℃に冷却し、濾過し、トルエン(25.6kg)で洗浄し、次いでアセトン(3×
25.7kg)で洗浄した。濾過ケーキをアセトン(128.0kg)に懸濁し、およそ
56℃で30分間加熱し、次いで0℃未満に冷却し、濾過した。ケーキをアセトン(25
.6kg)で洗浄し、45℃で真空乾燥させて一定重量にし、32.4kg(65.8%
)のCMX212を白色からオフホワイトの固体として産出した。典型的なHPLC(A
UC)純度は、274nmの波長で99%超、225nmの波長で98%超であった。
H−NMRは構造と一致していた。融点=215℃(分解)。
ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)
−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロ
ピル]エステル(CMX001)の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、周囲温度で、反応器に、CMX212(14.5kg、
33.9mol)、CMX203(21.2kg、37.2mol)、マグネシウムジ−
tert−ブトキシド(6.1kg、35.7mol)およびN,N−ジメチルホルムア
ミド(44.9kg)を投入した。反応混合物を77から83℃に3から4時間加熱した
。反応混合物を、N,N−ジメチルホルムアミドのおよそ半分が除去されるまで、蒸留に
よって濃縮した。濃縮物を酢酸イソプロピル(120.1kg)で希釈し、合わせた有機
物を0.5M HCl(およそ40ガロン)およびブライン(40ガロン)で連続して洗
浄した。有機相を蒸留して、酢酸イソプロピルを除去した。濃縮物をメタノール(87.
0kg)で希釈し、再濃縮して、残留酢酸イソプロピルを除去した。粗製のCMX225
の典型的なHPLC(AUC)純度は、225nmの波長で92%超、274nmの波長
で94%超であった。粗製のCMX225を含有する濃縮物をメタノール(76.8kg
)および塩化水素ガス(3.8kg)で希釈し、反応器に溶媒レベル未満で投入した(反
応温度を5から15℃の間に保つために、HClガス添加速度を制御することが重要であ
った)。HCl添加が完了したら、反応物を18℃未満で2時間維持し、次いで濾過して
、不溶性材料を除去した。濾液を水(30.5ガロン)で希釈し、混合物を1.0N水酸
化ナトリウムで2.3〜2.7にpH調整した。固体を濾過し、水(11.1ガロン)お
よびアセトン(2×29.0kg)で連続して洗浄した。濾過ケーキを、アセトン(10
1.5kg)中、およそ40℃で1時間スラリー化し、次いで濾過し、アセトン(2×2
9.0kg)で洗浄した。粗製のCMX001の典型的なHPLC(AUC)純度は、2
74nmの波長で97%超、225nmの波長で76%超であった。粗生成物を、メタノ
ール(101.5kg)中、70℃で加熱して、均質な溶液を得、15〜25℃に2時間
冷却し、濾過し、メタノール(29.2kg)で洗浄した。典型的なHPLC(AUC)
純度は、1回目の再結晶後、98%超であった。生成物にメタノール(75.9kg)か
ら2回目の再結晶をさせ、濾過し、メタノール(29.0kg)で洗浄し、50℃で真空
乾燥させて一定重量にし、14.8kg(77.7%)のCMX001を白色からオフホ
ワイトの固体として産出した。典型的なHPLC(AUC)純度は、99%超であった(
図9を参照)。H−NMRは構造と一致していた(図8(a)〜(d)を参照)。
CMX225を生成するのに使用した追加の塩基は、ナトリウムtert−ブトキシド
、リチウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、およびナトリウムtert−アミルアルコキシドを含む。
CMX225を生成するのに使用した追加の溶媒は、DMSO、HMPA、DMAおよ
びNMPを含む。
脱トリチル化に使用される追加の酸は、塩化アセチルを含む。
CMX001を生成するのに使用した追加の溶媒は、ジクロロメタンを含む。
再結晶に使用される追加の溶媒は、メタノール:アセトン:水、エタノール、メタノー
ル:アセトン、メタノール:水を含む。
CMX212およびCMX203のカップリングにおいてカリウムt−ブトキシドを使
用した場合、生じるN−アルキル化(またはビス−アルキル化)副生成物のレベルは、
マグネシウムt−ブトキシドを使用するよりも有意に高い(例えば、少なくとも5倍高い
)ことが観察された。
メタンスルホン酸ヘキサデシル(4)の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に、1−ヘキサデカノール3(3.78kg)、
無水ジクロロメタン(40L)およびジイソプロピルエチルアミン(2.21kg)を投
入した。反応混合物を−5から5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.87kg)を
制御した速度で2時間かけて添加して、反応温度が5℃未満に保たれることを確実にした
。添加が完了した後、混合物を20から30℃に加温し、1から2時間撹拌した。反応を
GC−MSによってモニターし、変換率が95%以上となったときに完了したとみなした
。反応物を20から30℃で維持しながら、水(15L)で希釈した。有機層を分離し、
水(0.50kg)で洗浄し、濃縮乾固させて、4を淡黄色固体(4.87kg、96%
)として産出した。典型的なHPLC(AUC)純度は、95%超であった。H−NM
Rは構造と一致していた。
3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5)の調製
不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器に1,3−プロパンジオール(4.07kg)お
よびNMP(30L)を投入した。反応物を−5から5℃に冷却し、窒素雰囲気下に保っ
た。水素化ナトリウム(1.07kg、鉱油中60%)を少量ずつ慎重に添加した。添加
が完了した後、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。NMP(10L)に溶解したメタ
ンスルホン酸ヘキサデシル4(4.39kg)の溶液を、20から55℃の反応混合物に
ゆっくり添加した。得られた溶液を、20から35℃で12から28時間撹拌した。反応
をGC−MSによってモニターし、変換率が95%以上となったときに完了したとみなし
た。反応混合物を−5から5℃まで冷却し、水(15L)でゆっくり希釈した。反応物を
酢酸エチル(2×25L)で抽出した。有機相を水(20L)で洗浄し、NaSO
乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物をメタノール(20L)に溶解し、20か
ら30℃で12時間熟成させた。得られた固体不純物を濾過し、廃棄し、濾液を濃縮した
。アセトニトリル(40L)を濃縮物に添加し、混合物を5から15℃で16時間熟成さ
せた。固体を濾過し、25から30℃で乾燥させて、5を白色固体(3.1kg、77%
)として得た。典型的なHPLC(AUC)純度は、95%超であった。H−NMRは
構造と一致していた。
ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ
[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩(CMX203)の調

不活性雰囲気、例えば窒素下、反応器にジエチル(トシルオキシ)メチルオキシホスホ
ネート(6、4.00kg)および無水アセトニトリル(36L)を投入した。反応物に
ブロモトリメチルシラン(6.65kg)を慎重に添加した。添加が完了したら、反応物
を20から30℃で1時間撹拌し、次いで55℃に加熱し、さらに2時間撹拌した。混合
物を20から30℃に冷却し、真空で濃縮した。濃縮物を無水ジクロロメタン(36L)
に溶解し、塩化オキサリル(5.52kg)を2時間かけてゆっくり添加した。反応物か
ら過剰なガス発生が観察された。反応物を2時間撹拌し、N,N−ジメチルホルムアミド
(DMF)(2.0mL)を添加した。DMF添加後、反応物を12から16時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮して、(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネ
ート(7)を褐色油として得た。7を無水ジクロロメタン(36L)に溶解し、3−(ヘ
キサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5)(3.25kg)を添加した。反応物を
−5から5℃に冷却し、ピリジン(2.56kg)を滴下添加した。反応が完了した後、
混合物を20から30℃で2時間撹拌し、次いで、水(5.0L)をゆっくり添加するこ
とによってクエンチした。強い発熱のため、最初に500mLの水を30分間かけて添加
した。水の残りを15分間かけて添加した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を30分間かけ
て添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を6N塩酸で2.0にpH調整した。有機層を分
離し、水相をジクロロメタン(10L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10L)
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を2−プロパ
ノール(50L)に溶解し、6N水酸化ナトリウム(4.0mL)を添加した。溶液を2
0から30℃で3日間保った。沈殿物を濾過によって収集し、2−プロパノール(12L
)で洗浄した。濾過ケーキを真空乾燥させて、CMX203を白色固体(4.50kg、
3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オール(5)に基づき73%)として得た。
(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シトシン(
CMX212)の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、シトシン、(S)−トリチルグリシジルエーテ
ル、炭酸カリウムおよび無水N,N−ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合物を加
熱し、完了するまで85から95℃で維持し、次いで60から70℃に冷却した。反応混
合物を水でクエンチし、周囲温度で撹拌し、濾過した。湿潤固体を、トルエンとの共沸(
azeoptropic)蒸留によって乾燥させ、25±5℃に冷却し、濾過した。固体
をアセトン中35±5℃でスラリー化し、濾過し、生成物が含有する残留溶媒が0.5%
以下になるまで、真空下50±5℃で乾燥させた。収率:およそ36.1kgから40.
9kg(84.4から95.6モル)のCMX212;シトシンに基づき75から85%
。プロセスモニタリング:HPLC−反応完了、出発材料(シトシン)は5%以下のAU
Cである。
ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)
−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロ
ピル]エステル(CMX001)の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、反応器に、CMX212、CMX203、マグネシウムジ
−tert−ブトキシドおよび無水N,N−ジメチルホルムアミドを投入した。反応混合
物を加熱し、完了するまで77から83℃で維持した。反応混合物をその元の体積のおよ
そ半分に濃縮し、次いで25から30℃の間に冷却した。酢酸イソプロピルを反応器に添
加し、0.5M HCl、次いでブライン溶液で抽出した。有機相を真空蒸留して、酢酸
イソプロピルを除去した。メタノールを添加し、反応物を濃縮して、あらゆる残留酢酸イ
ソプロピルを除去した。得られた中間体(CMX225)をメタノールに溶解し、冷却し
、塩化水素ガスを、メタノールの表面下、反応器に投入した。反応物を完了するまで撹拌
し、次いで濾過して、あらゆる不溶性材料を除去した。混合物を水でクエンチし、水酸化
ナトリウムでpHをおよそ2.5に調整した。得られた固体を濾過し、水、次いでアセト
ンで洗浄した。固体を、アセトン中、およそ40℃でスラリー化し、濾過した。粗生成物
をメタノールから再結晶させ、乾燥させた。生成物にメタノールから2回目の再結晶をさ
せ、残っている残留溶媒が0.5%以下になるまで、真空下およそ50℃で乾燥させた。
収率:およそ12.4kgから14.3kg(22.0から25.4モル)のCMX00
1;CMX212に基づき65から75%。プロセスモニタリング:HPLC−ステップ
2A:CMX212は5%以下のAUCである;ステップ2B:N−アルキル化副生成
物(プロセス不純物)は1%以下のAUCである。
CMX212の代わりに、CMX203とカップリングするために(S)−N−[(
2,3−ジヒドロキシ)プロピル]シトシンを使用した場合、同じ反応条件下ではCMX
001が形成されないことも分かった。
WO2005/08788において記述されているホスホン酸,[[(S)−2−(4−
アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ
]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル(CMX001)の調
製プロセス
−モノメトキシトリチル−O3’−トリチル−ジヒドロキシプロピルシトシン(1
1)の合成:N−モノメトキシトリチルシトシン(10)(3.44g、8.9mmo
l)および水素化ナトリウム(0.043g、1.78mmol)を、ジメチルホルムア
ミド(DMF)(50mL)中、室温で1時間撹拌した。反応混合物を(S)−トリチル
グリシジルエーテル(2.5g、8.0mmol)で処理し、105℃で7時間加熱した
。粗生成物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
よって精製して、所望生成物を89%収率で得た。
−モノメトキシトリチル−O3’−トリチル−シドフォビル、ヘキサデシルオキシ
プロピルエステル(12)の合成:水素化ナトリウム(0.14g、6.0mmol)を
、DMF(10mL)中のN−モノメトキシトリチル−O3’−トリチル−ジヒドロキ
シプロピルシトシン(0.70g、1.0mmol)の溶液に添加した。トルエンスルホ
ニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル(HDP−TsO
MPA)(0.82g、1.05mmol)を溶液に添加し、混合物を70℃で24時間
撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を
47%収率で得た。
ヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル(CMX001)の合成:N−モノメト
キシトリチル−O3’−トリチル−シドフォビル、ヘキサデシルオキシプロピルエステル
(0.38g、0.35mmol)を80%酢酸(10mL)で処理し、55℃で終夜撹
拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン
中20%メタノール)によって精製して、所望生成物を70%収率で得た。CMX001
の全収率は18%であった。
WO2005/08788において記述されているトルエンスルホニルオキシメチルホス
ホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル(HDP−TsOMPA)の調製プロセ

トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ピリジニウム(13)の合成:トルエンス
ルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチル(6)(1.0g、3.1mmol)を乾燥ア
セトニトリル(25mL)に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、磁気的に撹拌した。ブロ
モトリメチルシラン(1.42g、9.3mmol)を一斉に添加した。混合物を4時間
撹拌した。溶媒を蒸発させると、濃厚な油が残った。メタノール/ピリジン(30mL)
を添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をp−ジオキサンと合わ
せ、撹拌した。白色結晶を収集し、エタノール(EtOH)から再結晶させて、750m
gの生成物(73%)を産出した。
トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート、ヘキサデシルオキシプロピルエステル
(HDP−TsOMPA)の合成:乾燥トルエン(20mL)中のトルエンスルホニルオ
キシメチルホスホン酸ピリジニウム(1.0g、3.0mmol)の溶液に、塩化オキサ
リル(0.39mL、4.5mmol)およびDMF(0.02mL、0.3mmol)
を一度に添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。トルエンおよび過剰な塩化オキサリル
を真空下で除去した。残留物をトルエン(10mL)に再溶解した。3−ヘキサデシルオ
キシ−1−プロパノール(5)(0.81mL、2.7mmol)を添加した。混合物を
室温で終夜撹拌した。炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液(10mL)を混合物に添
加し、これを30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロロホルム(50mL)
に溶解し、水(2×10mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させて、1グラムの粗生成物を得た
。不純物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15%EtOH/ジクロ
ロメタン)によって除去した。収率=0.60g(40%)。
HDP−TsOMPAが、トリエチルアンモニウム塩、ナトリウム塩、遊離酸、または
それらの混合物のいずれであったのか、WO2005/08788の記述からは不明であ
る。
US6,716,825において記述されている通りの環状シドフォビルを使用するホス
ホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1
−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル
]エステル(CMX001)の調製
US6,716,825に記述されている通り、上記スキームのステップ1において、
シドフォビルをN,N−DMFに懸濁し、N,N’−ジシクロヘキシル−4−モルホリン
−カルボキサミドを添加した。混合物を終夜撹拌して、シドフォビルを溶解した。次いで
、透明溶液を添加漏斗に入れて、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドを含有する撹
拌された熱ピリジン(60℃)溶液にゆっくり添加(30分)した。得られた反応混合物
を100℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をシ
リカゲルに吸着させ、勾配溶離(CHClおよびMeOH)、続いて5:5:1 C
Cl/MeOH/HOを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって
生成物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空で濃縮した。生成物、環状シド
フォビルのDCMC塩が44%収率で単離された。ステップ2において、乾燥N,N−D
MF中の環状シドフォビルDCMC塩の溶液に、1−ブロモ−3−ヘキサデシルオキシプ
ロパンを投入し、混合物を撹拌し、80℃で6時間加熱した。溶液を真空で濃縮し、残留
物をシリカゲルに吸着させ、勾配溶離(CHClおよびエタノール)を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を90:10 CHCl
/EtOHで溶離した。純粋な生成物を含有する画分を、真空で濃縮した。ヘキサデシル
オキシプロピル−環状シドフォビルが55%収率で得られた。ステップ3において、ヘキ
サデシルオキシプロピル−環状シドフォビルを0.5M NaOHに溶解し、室温で1.
5時間撹拌した。次いで、50%酢酸水溶液を滴下添加して、pHを9に調整した。沈殿
したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビルを濾過によって単離し、水ですすぎ、乾
燥させた。生成物を3:1 p−ジオキサン/水から結晶化させて、ヘキサデシルオキシ
プロピル−シドフォビル(HDP−CDV、すなわちCMX001)を得た。
[実施例10A]
実施例10による、US6,716,825に記述されている通りのプロセスを、次の
通りに軽微な修正を加えて繰り返した。
ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビルの合成:窒素雰囲気下、N,N−DM
F(2.0L)中の環状シドフォビル(39g、0.131mol.、1当量、Gile
ad Sciencesから購入したもの)の不均質溶液に、N,N’−ジシクロヘキシ
ル−4−モルホリンカルボキサミジン(DCMC)(0.131mol、38.51g、
1当量)を添加した。これを終夜撹拌した。これにより、反応混合物中の固体のほとんど
を溶解した。この溶液に、1−ブロモ−3−ヘキサデシルオキシプロパン(238.45
g、0.656mol、5当量)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、6時間撹拌
した。粗反応混合物を80℃真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲル(300g)に
吸着させ、カラムクロマトグラフィー(800gのSiO)によって精製した。カラム
をジクロロメタン(6L)で溶離して、過剰な1−ブロモ−3−ヘキサデシルオキシプロ
パンを除去した。次いで、溶媒相を9:1 CHCl:EtOH(32L)に取り換
えた。この溶媒系で生成物を取り出した。画分30〜39を合わせて、ヘキサデシルオキ
シプロピル−環状シドフォビル(17.8g)を25%収率で得た。
加水分解後にpHを5.5に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル(H
DP−CDV)の合成:ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル(4.00g、
1.0当量)に、0.5N水酸化ナトリウム(118mL、8.0当量)を添加した。溶
液を室温で1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸(
200mL)をゆっくり添加することにより、pHを2.78(所望のpHは2.5であ
った)に調整した。このpHにおいて、反応物は溶液であった。次いで、3N NaOH
を使用してpHを5.5に調整し、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し
、風乾させた(3.76gの粗生成物)。この材料を、100mLの3:1 p−ジオキ
サン/水混合物に65℃で溶解することによって結晶化させた。不均質反応物を濾過し、
室温で約2時間静置させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。
生成物を濾過し、1.5時間風乾させた。濾過漏斗を真空オーブンに移し、材料を46
℃で48時間乾燥させた。反応により、0.93gのオフホワイトの非晶質固体が産出さ
れた。
加水分解後にpHを4.51に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル(
HDP−CDV)の合成:ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル(4.00g
、1.0当量)に、0.5N水酸化ナトリウム(118mL、8.0当量)を添加した。
溶液を1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸(9m
L)を使用して、pHを4.51(標的は4.5であった)に調整した。得られた固体を
濾過し(固体を3分未満で濾過した)、真空下で終夜乾燥させた。3.5gの白色固体(
微粉末)が得られた。この材料をp−ジオキサン:水(3:1)から結晶化させた。10
mL/gの比率を65℃で使用する最初の試みは失敗に終わった。この比率で溶解する材
料はごくわずかであろう。追加で85mLのジオキサン:水(3:1)を使用した。不均
質溶液を熱いうちに焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾過にはおよそ20秒を要した。
溶液を室温に冷却させ、次いで終夜冷蔵庫に入れた。得られた固体を濾過した(固体を1
分未満で濾過した)。固体(白色粉末)を、真空オーブン内、46℃で48時間乾燥させ
た(643mg)。
加水分解後にpHを3.51に調整したヘキサデシルオキシプロピル−シドフォビル(
HDP−CDV)の合成:ヘキサデシルオキシプロピル−環状シドフォビル(4.00g
、1.0当量)に、0.5N水酸化ナトリウム(118mL、8.0当量)を添加した。
溶液を室温で1.5時間撹拌した。加水分解の間中、溶液は濁ったままであった。濃酢酸
(55mL)の滴下添加によってpHを3.51に調整し、反応物を室温で3時間静置さ
せた。生成物を濾過し、終夜風乾させた。得られた白色固体は、朝になっても依然として
湿っていた。上述した他2つの乾燥した粗生成物に基づき、白色固体が完全に乾燥した際
に重さ約3.6gであると仮定し、40mLのp−ジオキサン/水の3:1混合物を添加
し、65℃に加熱することによって結晶化を開始させた。3:1 p−ジオキサン/水を
10mLずつ添加し続け、そのたびに温度を65℃に戻した。合計110mLの3:1
ジオキサン/水を65℃で添加後、材料はほぼ完全に溶解した。混合物を濾過し、室温で
4時間貯蔵し、次いで終夜冷蔵庫に入れた。
生成物を濾過し、1.5時間風乾させて、1.61gの白色固体を得た。200mgの
試料を焼結ガラス漏斗上に戻し、48時間風乾させた。残った1.41gを、真空オーブ
ン内、46℃で48時間乾燥させた。焼結ガラス漏斗上の風乾させた試料は、重さ0.2
7gであった(116−018B)。真空オーブン内で乾燥させた1.41gの試料は、
重さ1.29gであった(116−018A)。いずれの試料も白色結晶性固体であった
濃酢酸を使用して加水分解後のpHを9に調整した場合、US6,716,825に記
述されていたことに反して、HDP−CDV沈殿が観察されなかったことも観察された。
さらに、加水分解後にpHが3.5を超えていた場合、HDP−CDV遊離酸およびHD
P−CDVナトリウム塩の混合物が生じることが観察された。pHを2.78に調整した
場合、溶液が生じる(不均質溶液から)ことも観察された。理論に縛られることを望むも
のではないが、これは、シトシンアミノ基のプロトン化により、反応溶媒に可溶性である
HDP−CDV酢酸塩が生じたという事実による可能性が最も高い。この実施例において
生成されたHDP−CDV試料はすべて、実施例2または7において生成された高純度(
99%wt/wt超)と比較して低い純度(79〜91%wt/wt)のものであった。
CMX001の結晶性研究
X線粉末回折研究は、上記の実施例2において記述されている方法によって生じたCM
X001形態学的形態Aの4つのロット、すなわちロット番号1〜5、および実施例10
AによるUS6,716,825に記述されている手順に準じて(すなわち3:1 p−
ジオキサン/水を使用して)粗製のCMX001を再結晶させることによって生じたCM
X001形態Bの1つのロット、すなわちロット番号6について実施した。形態学的形態
Bは、CMX001の非化学量論的水和物として特徴づけられた。
各ロットについてのデータを以下の表10〜15に提供し、各ロットのディフラクトグ
ラムを図1〜6として提供する。
粉末X線ディフラクトグラムによって明白なように、形態Aのロット番号1〜5は、実
質的に同じ粉末パターンを呈した。実際に、実施例2において記述されているプロセスに
よって生成されたすべてのバッチは、検査した際に、一貫して形態Aであった。図7の重
ね合わせた粉末X線ディフラクトグラムによっても明白なように、形態Aおよび形態Bは
、異なる明示的な粉末パターンを呈した。対照的なディフラクトグラムの概要を以下の表
16に示す。
錠剤製剤
CMX001について数種の錠剤含量が開発されている。錠剤は、異なる含量によって
薬物負荷を変動させながら、一般的な混和物から圧縮した。20mg、50mgおよび1
00mgの剤形は、それぞれ、7.3mm×3.5mm、7.9mm×3.8mmおよび
10.5mm×4.4mmの寸法を有する丸型の両凸錠剤である。遊離酸としてのCMX
001を、20、50または100mgのCMX001を含有する直接圧縮の即時放出錠
剤として製剤化した(表17および18を参照)。
安定性研究
50mgおよび100mgの錠剤についての安定性研究を完了した。表19および20
は、それぞれ50mgおよび100mgの錠剤についての結果を示す。
CMX001モノアンモニウム塩
下記の方法を使用して、CMX001遊離酸をモノアンモニウム塩に変換した。5リッ
トルの丸底フラスコは、機械的撹拌子、温度プローブおよびガス注入口アダプターを備え
ていた。フラスコに、CMX001遊離酸(87.3g、0.155mol)、2−プロ
パノール(180ml)および28〜30%水酸化アンモニウム(13ml)を投入した
。反応物を撹拌し、還流させて(62〜80℃)、溶解を達成した(10分)。注記:溶
液は15分を超えて撹拌還流させなかった。溶液を25℃未満に16±8時間冷却させた
。混合物を5±5℃に最低でも1時間冷却した。生成物を濾過し、冷やした2−プロパノ
ール(5±5℃、430ml)で洗浄した。生成物、白色固体を、30〜35℃で25時
間10分±2時間乾燥させた。収率:およそ86.8g(0.15モル)のCMX001
モノアンモニウム塩;理論上CMX001遊離酸に基づき96.7%。プロセスモニタリ
ング:CMX001アンモニウム塩溶液のpH。
等価物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化
され得る。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で、本明細書において記述されて
いる発明に対する限定ではなく例証とみなされるべきである。故に、本発明の範囲は、前
述の記述によってではなく添付の請求項によって示され、請求項の意味および等価な範囲
内に入るすべての変更は、その中に包括されることが意図されている。

Claims (41)

  1. 約5.5度2θ、19.3度2θ、20.8度2θおよび21.3度2θにピークを含
    むX線回折パターンを特徴とする、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オ
    キソ−1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ
    [3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルの形態学的形態(形態A)。
  2. 約17.8度2θおよび23.3度2θにピークをさらに含むX線回折パターンを特徴
    とする、請求項1に記載の形態学的形態。
  3. 図4において記載されているものと実質的に同様のX線回折パターンを特徴とする、請
    求項1に記載の形態学的形態。
  4. 前記ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジ
    ニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ
    )プロピル]エステルの粗調製物をメタノールから再結晶させるステップを含む精製プロ
    セスによって生成された、請求項1に記載の形態学的形態。
  5. 99%を超える純度を有する、請求項1に記載の形態学的形態。
  6. 請求項1に記載の形態学的形態と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  7. 請求項1に記載の、ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2
    H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキ
    サデシルオキシ)プロピル]エステルの形態学的形態(形態A)を合成するための方法で
    あって、
    (a)シトシンを、(S)−トリチルグリシジルエーテルと、金属炭酸塩および第一の適
    切な有機溶媒の存在下で接触させて、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェ
    ニルメトキシ)プロピル]シトシンを形成するステップと、
    (b)(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−トリフェニルメトキシ)プロピル]シト
    シンを、ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]
    −,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシ
    ウムジ−tert−ブトキシドおよび第二の適切な有機溶媒の存在下で接触させて、ホス
    ホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)−1
    −(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モノ[3−(
    ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルを形成するステップと、
    (c)ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジ
    ニル)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(トリフェニルメトキシ)エチル]メチル]モ
    ノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルを、保護基除去剤と、メタノールの
    存在下で接触させて、粗製のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−
    1(2H)−ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−
    (ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステルを形成するステップと、
    (d)前記粗製のホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)
    −ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデ
    シルオキシ)プロピル]エステルを、第三の適切な有機溶媒中で再結晶させるステップと
    を含む方法。
  8. 前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項7に記載の方法。
  9. 前記第一の適切な有機溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項7に記載の
    方法。
  10. 前記第二の適切な有機溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項7に記載の
    方法。
  11. 前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項7に記載の方法。
  12. 前記第三の適切な有機溶媒がメタノールである、請求項7に記載の方法。
  13. 前記マグネシウムジ−tert−ブトキシドが98%を超える純度を有する、請求項7
    に記載の方法。
  14. 生成された前記ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)
    −ピリミジニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデ
    シルオキシ)プロピル]エステルが、99%超の純度を有する、請求項7に記載の方法。
  15. 得られた前記生成物が1.5%未満のN−アルキル化材料を含む、請求項7に記載の
    方法。
  16. 得られた前記生成物が0.5%未満のN−アルキル化材料を含む、請求項7に記載の
    方法。
  17. ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モ
    ノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩を合成するための方
    法であって、
    (a)(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを、3−(ヘキサ
    デシルオキシ)プロパン−1−オールと、塩基の存在下、第一の適切な溶媒中で接触させ
    て、結果混合物を形成するステップと、
    (b)前記結果混合物を、適切なクエンチング剤および水でクエンチするステップと、
    (c)前記クエンチされた結果混合物のpHを2.0に調整して、粗生成物を形成するス
    テップと、
    (d)前記粗生成物を第二の適切な溶媒に溶解するステップと
    を含む方法。
  18. 前記ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−
    ,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩が、3−(ヘキ
    サデシルオキシ)プロパン−1−オールに対して約73%以上の収率で合成される、請求
    項17に記載の方法。
  19. 前記第一の適切な溶媒がジクロロメタンである、請求項17に記載の方法。
  20. 前記適切なクエンチング剤が重炭酸ナトリウムである、請求項17に記載の方法。
  21. 前記第二の適切な溶媒が2−プロパノールである、請求項17に記載の方法。
  22. ステップ(d)における前記第二の適切な溶媒が、水酸化ナトリウムで処理される、請
    求項17に記載の方法。
  23. 前記ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−
    ,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩が、98%を超
    える純度で合成される、請求項17に記載の方法。
  24. 前記ホスホン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−
    ,モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩が、不純物:
    を含有しない、請求項17に記載の方法。
  25. (a)ジエチル(トシルオキシ)メチルオキシホスホネートおよびアセトニトリルをブ
    ロモトリメチルシランと接触させ、加熱して結果混合物を形成するステップと、
    (b)ジクロロメタンおよび塩化オキサリルを前記結果混合物に添加して、前記(ジクロ
    ロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを形成するステップと
    により、前記(ジクロロホスホリル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを合成する
    ステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
  26. 触媒をステップ(b)の前記結果混合物に添加して、前記(ジクロロホスホリル)メチ
    ル4−メチルベンゼンスルホネートを形成する、請求項25に記載の方法。
  27. (a)N−メチルピロリジノン中の1,3−プロパンジオールを、水素化ナトリウムと
    接触させて、結果混合物を形成するステップと、
    (b)N−メチルピロリジノンに溶解されたメタンスルホン酸ヘキサデシルの溶液を、前
    記結果混合物に添加して、前記3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オールを形成
    するステップと
    により、前記3−(ヘキサデシルオキシ)プロパン−1−オールを合成するステップをさ
    らに含む、請求項17に記載の方法。
  28. (a)1−ヘキサデカノール、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミンを接
    触させて、結果混合物を形成するステップと、
    (b)塩化メタンスルホニルを前記結果混合物に添加して、前記メタンスルホン酸ヘキサ
    デシルを形成するステップと
    により、前記メタンスルホン酸ヘキサデシルを合成するステップをさらに含む、請求項2
    7に記載の方法。
  29. 前記塩基が、ピリジン、トリエチルアミンまたはそれらの混合物である、請求項17に
    記載の方法。
  30. ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル
    )−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プ
    ロピル]エステルを合成するための方法であって、
    (S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−O)−プロピル]シトシンを、ホスホ
    ン酸,P−[[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]メチル]−,モノ[3−
    (ヘキサデシルオキシ)プロピル]エステル,ナトリウム塩と、マグネシウムジ−ter
    t−ブトキシドおよび適切な有機溶媒Aの存在下で接触させて、[3−(ヘキサデシルオ
    キシ)プロピル]水素[[[(S)−1−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2
    H)−イル)−3−(PG−O)−プロパン−2−イル]オキシ]メチル]ホスホネート
    を形成するステップと、
    [3−(ヘキサデシルオキシ)プロピル]水素[[[(S)−1−(4−アミノ−2−オ
    キソピリミジン−1(2H)−イル)−3−(PG−O)−プロパン−2−イル]オキシ
    ]メチル]ホスホネートを、保護基除去剤と、適切な有機溶媒Bの存在下で接触させて、
    ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジニル)
    −1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ)プロ
    ピル]エステルを形成する[ここで、PGはヒドロキシル保護基である]ステップと
    を含む方法。
  31. PGがトリフェニルメチルである、請求項30に記載の方法。
  32. 前記保護基除去剤が塩化水素である、請求項30に記載の方法。
  33. 前記適切な有機溶媒AがN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項30に記載の方
    法。
  34. 前記マグネシウムジ−tert−ブトキシドが98%を超える純度を有する、請求項3
    0に記載の方法。
  35. 前記適切な溶媒Bがアルコールである、請求項30に記載の方法。
  36. 前記アルコールがメタノールである、請求項35に記載の方法。
  37. 前記ホスホン酸,[[(S)−2−(4−アミノ−2−オキソ−1(2H)−ピリミジ
    ニル)−1−(ヒドロキシメチル)エトキシ]メチル]モノ[3−(ヘキサデシルオキシ
    )プロピル]エステルを、適切な再結晶有機溶媒中で再結晶させるステップをさらに含む
    、請求項36に記載の方法。
  38. 前記適切な再結晶有機溶媒がメタノールである、請求項37に記載の方法。
  39. シトシンを、(S)−2−(PG−O−メチル)オキシランと、金属炭酸塩および適切
    な有機溶媒Cの存在下で接触させて、(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−
    O)−プロピル]シトシンを形成するステップ
    により、前記(S)−N−[(2−ヒドロキシ−3−(PG−O)−プロピル]シトシ
    ンを合成するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。
  40. 前記金属炭酸塩が炭酸カリウムである、請求項39に記載の方法。
  41. 前記適切な有機溶媒CがN,N−ジメチルホルムアミドである、請求項39に記載の方
    法。
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