JPH0753745B2 - リン脂質誘導体を有するシス−白金（▲ｉｉ▼）錯化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、Ｒは、水素原子またはＣ_１〜30脂肪族カルボン
酸残基を；A¹およびA²は、同一もしくは異なってアンミ
ンまたはＣ_１〜６直鎖状アルキルアミン、Ｃ_３〜６分枝
鎖状アルキルアミンもしくはＣ_３〜６シクロアルキルア
ミンまたはA¹とA²が一緒になってＣ_２〜６直鎖アルキル
ジアミンもしくはＣ_３〜６環状アルキルジアミンを示
す。］ で表わされるリン脂質誘導体を有するシス−白金（II）
錯化合物に関する。

［従来の技術］ 抗腫瘍作用を有するシスプラチンが開発されて以来、多
くの白金錯化合物に関する研究がなされた。例えば、マ
ロナト（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
｛特開昭53-31648号｝、スルファト（1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）｛特開昭54-44620号｝、1,1
−シクロブタンジカルボナト（ジアンミン）白金（II）
｛バイオシミ（Biochimie）第60巻、第835〜第850頁、1
978年｝、４−カルボキシフタラト（1,2−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（II）｛ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ヘマトロジィー・アンド・オンコロジィー（J.Cli
n.Hematol.Oncol.）第９巻、第217〜第234頁、1979年｝
などの白金錯化合物が挙げられる。

［発明が解決しようとする問題点］ これらの白金錯化合物は、シスプラチンの水に対する低
い溶解度または重篤な腎毒性の改善を計ることを目的と
して研究が進められているが、必ずしも十分な成果が得
られていない。

［問題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは抗腫瘍作用の
増強と毒性の軽減、水に対する溶解度の改善を目的とし
て鋭意研究した結果、一種のコリン型リン脂質を導入し
た一般式［Ｉ］で表わされる白金錯化合物が目的とする
性質を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

以下、本発明化合物について詳説する。

ＲにおけるＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基としては、Ｃ
_１〜30飽和脂肪族カルボン酸残基、Ｃ_３〜30不飽和脂肪
族カルボン酸残基、Ｃ_２〜30オキシ酸残基またはＣ
_２〜30ケト酸残基が挙げられる。

Ｃ_１〜30飽和脂肪族カルボン酸残基としては、例えば、
ホルミルまたはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、ヘキサノイル、ミリストイル、パルミトイル、
ステアロイル、エイコサノイル、ドコサノイルなどのＣ
_２〜30アルカノイル基が挙げられ、Ｃ_３〜30不飽和脂肪
族カルボン酸残基としては、例えば、９−ヘキサデセノ
イル、オレオイル、シス−9,シス−12−オクタデカジエ
ノイル、9,12,15−オクタデカトリエノイルなどのＣ
_３〜30アルケノイル基が挙げられる。Ｃ_２〜30オキシ酸
残基としては、例えば、グリコール酸、乳酸、α−ヒド
ロキシラウリン酸、α−ヒドロキシミリスチン酸、α−
ヒドロキシパルミチン酸などから誘導されるオキシ酸残
基が挙げられ、さらにＣ_２〜30ケト酸残基としては、例
えば、ピルビン酸、アセト酢酸、レブリン酸、リカン酸
などから誘導されるケト酸残基が挙げられる。

A¹およびA²におけるＣ_１〜６直鎖状アルキルアミンとし
ては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロ
ピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ
−ヘキシルアミンが挙げられ、Ｃ_３〜６分枝鎖状アルキ
ルアミンとしては、例えば、イソプロピルアミン、sec
−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、２−ペンチルア
ミン、３−ペンチルアミン、２−ヘキシルアミン、３−
ヘキシルアミンなどが挙げられ、Ｃ_３〜６シクロアルキ
ルアミンとしては、例えば、シクロプロピルアミン、シ
クロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキ
シルアミンが挙げられる。A¹とA²が一緒になって形成す
るＣ_２〜６直鎖アルキルジアミンもしくはＣ_３〜６環状
アルキルジアミンとしては、例えば、エチレンジアミ
ン、1,2−ジアミノシクロペンタン、1,2−ジアミノシク
ロヘキサン、１−アミノ−１−アミノメチルシクロヘキ
サン、１−アミノ−２−アミノメチルシクロヘキサン、
1,2−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、1,1−ビス
（アミノメチル）シクロヘキサンなどが挙げられる。

また、本発明は一般式［Ｉ］の化合物の幾何異性体およ
び光学異性体を包含するものであり、さらにすべての水
和物および結晶形をも包含するものである。

つぎに、本発明の一般式［Ｉ］の化合物の製造法につい
て説明する。

本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、例えば、つぎの方法
によって製造することができる。

［式中、Ｍはアルカリ金属を示し、R,A¹およびA²は前記
した意味を有する。］ 一般式［II］の化合物と一般式［III］の化合物との反
応は、水溶媒中、０〜100℃、好ましくは０℃〜室温
で、１〜24時間実施すればよい。そして、一般式［II
I］の化合物の使用量は、一般式［II］の化合物に対し
て0.5〜2.0倍モル、好ましくは等モルである。反応混合
物の初期pHは、ほぼ中性であることが好ましいが、反応
中、特にpH調整をする必要はない。

また、一般式［III］の化合物に代えてその遊離酸を用
いる場合には、一般式［II］の化合物を含む水溶媒中に
加えた後、適当な塩基、例えば、水酸化アルカリでpHを
中性に調整すればよい。また反応の進行につれて酸性に
なるようであれば同じ塩基を用いてpHを中性に維持しな
がら反応させてもよい。

このようにして得られた目的物は、抽出、濃縮、再結
晶、カラムクロマトグラフィーなどの操作を単独または
これらを適宜組み合わせることによって単離精製するこ
とができる。

また一般式［II］の化合物は、自体公知の方法またはそ
れに準じた方法、例えば、ジャーナル・オブ・ファーマ
シュウテカル・サイエンス（J.Pharm.Sci.）第65巻、第
315〜第328頁、1976年に記載の方法により製造すること
ができる。

一般式［III］の化合物は、単離することなく系内で調
製したものを使用することができる。

次に、一般式［III］の化合物は、例えば、以下に記す
ルートにより製造することができる。

［式中、Ｒは前記した意味を有し、R¹はカルボキシル基
の保護基を；R²はＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基または
ヒドロキシル基の保護基を示す。］ R¹のカルボキシル基の保護基としては、通常知られてい
るもの、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキ
シエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイル
メチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メトキシベ
ンゾイルメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、2,2,2−ト
リクロロエチル、２−ハロエチル、トリメチルシリルエ
チル、メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルス
ルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）
エチル、tert−ブチル、ベンジル、トリチル、ベンズヒ
ドリル、2,4,6−トリメチルベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジルなどが挙げられる。

R²のＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基としては、Ｒのとこ
ろで説明したＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基と同様のも
のが挙げられ、また、ヒドロキシル基の保護基として
は、通常知られているもの、例えば、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、レブリノイル、フェノキシ
アセチル、（2,6−ジクロロ−４−メチル）フェノキシ
アセチルなどの置換されていてもよいアルカノイル基、
ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルなどの置換されてい
てもよいアロイル基などのアシル基；メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル
基；トリチル基；トルメチルシリル、tert−ブチルジメ
チルシリルなどのトリアルキルシリル基などが挙げられ
る。

以下、各製造法を詳述する。

（製造法１） 一般式［IV］の化合物とホルムアルデヒドとの反応は、
例えば、ブレティン・ドゥ・ラ・ソシェティ・シミーク
・ドゥ・フランセ（Bull.Soc.Chim.）第４巻、第1410〜
第1429頁、1937年に記載の方法またはそれに準じた方法
により行われる。

（製造法２） （ｉ） アシル化 一般式［VI］の化合物において、R²がＣ_１〜30脂肪族カ
ルボン酸残基である化合物は、一般式 R²OH ［Ｘ］ の化合物またはその反応性誘導体を一般式［Ｖ］の化合
物と反応させることによって得ることができる。

この反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実施され
る。

一般式［Ｘ］の化合物の反応性誘導体としては、通常カ
ルボン酸の反応性誘導体として知られているものが挙げ
られ、具体的には、例えば、酸ハロゲニド；対称酸無水
物；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、2,6
−ジクロロ安息香酸、トリフルオロ酢酸、エチル炭酸、
クロロスルフィン酸などとの混合酸無水物；酸アジド；
酸シアニドなどが挙げられる。

また、一般式［Ｘ］の化合物を遊離酸として用いる場
合、適当な縮合剤の存在下に実施することができる。こ
こで用いることのできる縮合剤としては、N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドなどのN,N′−ジ置換カ
ルボジイミドが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式
［Ｘ］の化合物に対して等モル以上である。

また、この反応は、一般式［Ｘ］の化合物またはその反
応性誘導体によっては、塩基の存在下に実施することが
できる。ここで用いることのできる塩基としては、例え
ば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニ
リン、N,N−ジエチルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基または
炭酸水素アルカリなどの無機塩基が挙げられる。塩基の
使用量は、一般式［Ｘ］の化合物に対して等モル以上で
ある。

また、この反応に用いられる不活性な溶媒としては、例
えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル、アセトンなどが挙げられる。

また、一般式［Ｖ］の化合物の使用量は、一般式［Ｘ］
の化合物またはその反応性誘導体に対して等モル以上で
ある。

反応温度および反応時間は、特に限定されないが、一般
式［Ｘ］の化合物またはその反応性誘導体により適宜選
択される。

（ii） ヒドロキシル基の保護 また、一般式［VI］の化合物において、R²がヒドロキシ
ル保護基である化合物は、一般式［Ｖ］の化合物に、常
法に従って、ヒドロキシル保護基を導入すればよい。

（製造法３）および（製造法４） 一般式［VI］の化合物と２−ブロモエチルホスホロジク
ロリデートとの反応（製造法３）および一般式［VII］
の化合物とトリメチルアミンとの反応（製造法４）は、
例えば、ファーマセウチカ・アクタ・ヘルベチカ（Phar
m.Acta Helv.）第33巻、第349〜第356頁、1958年に記載
の方法またはそれに準じた方法で行われる。

（製造法５）脱保護基 R¹のカルボキシル基の保護基およびR²のヒドロキシル基
の保護基の脱離方法は、各々通常知られている脱離方法
が用いられ、保護基の種類によって適宜選択することが
できる。またR¹とR²の該保護基を別々に脱離させてもよ
いし、同時に脱離させてもよい。

上記の製造法１〜５の反応を行った後、常法に従って、
反応混合物から、各々一般式［Ｖ］〜［IX］の化合物を
抽出、濃縮、再結晶またはカラムクロマトグラフィーな
どの操作を単独またはこれらを適宜組み合わせることに
よって単離精製することができる。

（製造法６） 一般式［III］の化合物は、水溶媒中、一般式［IX］の
化合物に対し、２倍モル程度の水酸化アルカリを加える
か、または水酸化アルカリで中性にpH調整することによ
り得ることができる。反応温度は０℃〜室温で行われ
る。このようにして得られた一般式［III］の化合物の
水溶液から水を常圧または減圧下に留去するかまたは凍
結乾燥することによって、一般式［III］の化合物を単
離することができる。

また、得られた一般式［III］の化合物の水溶液から、
一般式［III］の化合物を単離せず、そのまま一般式［I
I］の化合物を反応させることもできる。

上記の製造における諸反応条件は、これに限定されるも
のではなく、反応試剤などの種類によって適宜選択され
る。

［発明の効果］ つぎに本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

被検化合物 No.1:シス−［１−ヘプタノイル−３−［（２−トリメ
チルアンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニ
ル］トリメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレー
ト］（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金（II）・水和物 No.2:シス−［１−アセチル−３−［（２−トリメチル
アンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］
トリメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］
（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）・水和物 CDDP:シスプラチン A.抗腫瘍効果 （ａ） Ｌ−1210細胞に対する細胞増殖抑制作用 培養中のＬ−1210細胞を使用し、被検化合物をRPMI培地
中で48時間接触し生細胞数をコールターカウンターで数
え、細胞の増殖率が50％抑制される阻止量（IC₅₀）を算
出した。その結果を表−１に示す。

（ｂ） Ｌ−1210腹水癌に対する効果 一群６匹のCDF₁系マウス（雄、５週齢、体重約25g）を
用い、Ｌ−1210細胞１×10⁵個を腹腔内に移植した。生
理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物を細胞移植
後、１日目、５日目および９日目の合計３回腹腔内投与
した。

対照化合物としてCDDPを用い、対照群には生理食塩水の
みを投与した。判定は各投与群の平均生存日数（ａ）お
よび生理食塩水のみを投与した対照群の平均生存日数
（ｂ）から下式に従って延命率（ILS）を算出した。そ
の結果を表−２に示す。

B.マウス急性毒性試験 一群５匹のddy系マウス（雄、５週齢）に生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に１
回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定しLD₅₀
値を算出した。その結果を表−３に示す。

以上の結果より、本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、抗
腫瘍作用に優れ、かつ、低毒性であることが理解でき
る。

本発明の一般式［Ｉ］の化合物を医薬として用いる場
合、それ自体でまたは医薬上許容される賦形剤、担体、
希釈剤などの添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤もしくは坐剤などの形態で経口的
または非経口的に投与できる。投与量は、通常成人１日
当たり10〜500mg程度であり、これを１回または数回に
分けて投与するが、投与量は、年齢、体重および症状に
応じて適宜選択される。

［実施例］ 次に、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

なお、溶媒の混合比はすべて容量比である。

また、TLCのRf値は次の条件で測定した。

TLC:セルロース薄層クロマトグラフィー； メルク社製、アート5718 展開溶媒:n−ブタノール：酢酸：水＝5:1:2 発色試薬：参考例；デイットマー（Dittmer）試薬 実施例；デイットマー（Dittmer）試薬 および５％塩化スズ/0.1N塩酸 参考例１ 2,2−ジカルボキシ−１−ステアロイルトリメチレング
リコール−３−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホ
スフェート・水和物 （１） 2,2−ジメチロールマロン酸ジベンズヒドリル
エステル マロン酸ジベンズヒドリルエステル22gをテトラヒドロ
フラン100mlに溶解させた後、無水炭酸カリウム13.9gお
よびパラホルムアルデヒド15gを加え、室温で２時間撹
伴する。次いで、不溶物を濾去し、減圧下に濾液を濃縮
する。得られた濃縮残渣を酢酸エチル100mlに溶解さ
せ、水50mlで２回洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をエタノール50mlに溶解させた後、濃塩酸
1.0mlを加え、室温で５分間撹伴する。対で、減圧下に
溶媒を留去した後、得られた残留物を塩化メチレン100m
lに溶解させ、水50mlで２回洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た生成物を四塩化炭素200mlで再結晶すれば、無色針状
晶の2,2−ジメチロールマロン酸ジベンズヒドリルエス
テル24.0gを得る。

融点:116〜118℃ IR（KBr）cm^-1 3300,1735,1595,1490,1445,1220,1130, 1090,1050,790,750,690 NMR（CDCl₃）δ値： 2.82（bt,2H,J＝6Hz）,4.18（d,4H,J＝6Hz）， 6.85（s,2H）,7.05〜7.55（m,20H） （２） ２−ステアロイルオキシメチル−２−メチロー
ルマロン酸ジベンズヒドリルエステル 2,2−ジメチロールマロン酸ジベンズヒドリルエステル
9.60g、ステアリン酸5.50gおよびジメチルアミノピリジ
ン2.36gを無水塩化メチレン100mlに溶解させた後、N,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.79gを加え、室
温で１時間撹伴する。次いで、析出物を濾去し、減圧下
に濾液を濃縮する。得られた濃縮残渣を酢酸エチル100m
lに溶解させ、少量の不溶物を濾去した後、濾液を1N塩
酸20mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlで１
回、順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（メルク社製、アート7734、溶出溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:0〜20:1）で精製すれ
ば、無色のワックス状の２−ステアロイルオキシメチル
−２−メチロールマロン酸ジベンズヒドリルエステル5.
1gを得る。

IR（KBr）cm^-1： 3450,2920,2850,1735,1590,1490,1450, 1220,1180,1040,780,760,695 NMR（CDCl₃）δ値： 0.89（t,3H,J＝5Hz）,1.05〜1.75（m,30H）， 2.02（bt,2H,J＝5Hz）,4.08（bs,2H）， 4.66（s,2H）,6.82（s,2H）， 7.05〜7.42（m,20H） （３） 2,2−ビス（ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル）−１−ステアロイルトリメチレングリコール−３−
（２−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水
和物 ２−ステアロイルオキシメチル−２−メチロールマロン
酸ジベンズヒドリルエステル5.00gおよび2,6−ルチジン
5.62gを無水テトラヒドロフラン40mlに溶解させた後、
２−ブロモエチルホスホロジクロリデート3.17gを加え
る。この反応混合物を50℃で１時間撹伴する。次いで、
氷冷後水40mlを加え、室温で30分間撹伴する。次いで、
酢酸エチル150mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調整する。上
層を分取し、これに水50mlを加え、6N塩酸でpH1.0に調
整する。上層を分取し、飽和食塩水50mlで洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去す
れば、淡黄色油状物の2,2−ビス（ベンズヒドリルオキ
シカルボニル）−１−ステアロイルトリメチレングリコ
ール−３−（２−ブロモエチル）ホスフェート6.5gを得
る。これをクロロホルム50mlに溶解させた後、無水トリ
メチルアミン約10mlを加え、封管中、室温で一夜反応さ
せる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にクロロホルム100ml、メタノール100mlおよび水50mlを
加えて溶解させ、6N塩酸でpH1.0に調整する。下層を分
取し、水20mlで洗浄した後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた淡黄色油状物をカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製，アート7734,溶出溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝65:25:0〜65:25:4）で精製すれば、無色ワ
ックス状の2,2−ビス（ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル）−１−ステアロイルトリメチレングリコール−３−
（２−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水
和物4.10gを得る。

IR（KBr）cm^-1 3400,2920,2850,1730,1450,1220,1080, 1040,960,750,695 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝2:1）δ値： 0.89（bt,3H,J＝5Hz）,1.05〜1.75（m,30H）， 1.98（bt,2H,J＝5Hz）,3.00（s,9H）， 3.18〜3.50（m,2H）,3.60〜4.20（m,2H）， 4.25〜4.85（m,4H）,6.80（s,2H）， 7.00〜7.50（m,20H） （４） 2,2−ジカルボキシ−１−ステアロイルトリメ
チレングリコール−３−（２−トリメチルアンモニオエ
チル）ホスフェート・水和物 2,2−ビス（ベンズヒドリルオキシカルボニル）−１−
ステアロイルトリメチレングリコール−３−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物4.00g
をアニソール2.5mlに混合した後、氷冷下、トリフルオ
ロ酢酸50mlを加え、同温度で10分間、さらに室温で30分
間撹伴させる。次いで、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た油状物にジイソプロピルエーテル50mlを加えて固化さ
せる。固形物を濾取し、アセトン10mlで２回洗浄した
後、乾燥すれば、淡黄色無定形状の2,2−ジカルボキシ
−１−ステアロイルトリメチレングリコール−３−（２
−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物
1.86gを得る。

融点:92℃（分解） IR（KBr）cm^-1： 3450,2920,2850,2600〜2200,1930,1730, 1460,1300,1210,1160,1080,1035,970 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝2:1）δ値： 0.89（bt,3H,J＝5Hz）,1.05〜1.80（m,30H）， 2.30（bt,2H）,3.22（s,9H）， 3.50〜3.80（m,2H）,4.00〜4.70（m,6H） Rf値:0.78 参考例２ 参考例１と同様にして表−４の化合物を得る。

参考例３ 2,2−ジカルボキシトリメチレングリコール−１−（２
−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物 （１） ２−トリチルオキシメチル−２−メチロールマ
ロン酸ジベンズヒドリルエステル 2,2−ジメチルロールマロン酸ジベンズヒドリルエステ
ル2.48g、トリチルクロリド1.39gおよびピリジン2.02ml
を無水テトラヒドロフラン14mlに溶解させ、４時間還流
する。次いで、減圧下に溶媒を留去した後、得られた残
留物を酢酸エチル40mlおよび水20mlを加える。6N塩酸で
pH1.0に調整した後、有機層を分取する。得られた有機
層を水10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlおよび
飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、２−トリチ
ルオキシメチル−２−メチロールマロン酸ジベンズヒド
リルエステル2.89gを得る。

（２） 2,2−ビス（ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル）−１−トリチルトリメチレングリコール−３−（２
−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物 ２−トリチルオキシメチル−２−メチロールマロン酸ジ
ベンズヒドリルエステル2.89g、２−ブロモエチルホス
ホロジクロリデート1.89gおよび2,6−ルチジン3.35gを
用いて参考例１−（３）と同様に反応させた後、トリメ
チルアミンと反応させ処理すれば、2,2−ビス（ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル）−１−トリチルトリメチレ
ングリコール−３−（２−トリメチルアンモニオエチ
ル）ホスフェート・水和物1.07gを得る。

IR（KBr）cm^-1： 3300,1720,1470,1445,1220,1070,1040, 950,740,685 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝2:1）δ値： 2.60〜3.30（m,11H）,3.90（b,2H）， 4.20〜4.90（m,4H）,6.75（s,2H）， 6.80〜7.60（m,35H） （３） 2,2−ジカルボキシトリメチレングリコール−
１−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート
・水和物 2,2−ビス（ベンズヒドリルオキシカルボニル）−１−
トリチルトリメチレングリコール−３−（２−トリメチ
ルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物500mg、ト
リフルオロ酢酸5.0mlおよびアニソール0.5mlを用いて参
考例１−（４）と同様に反応させ処理すれば、淡黄色無
定形状の2,2−ジカルボキシトリメチレングリコール−
１−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート
・水和物170mgを得る。

IR（KBr）cm^-1： 3350,1900,1680,1460,1190,1025,960 NMR（D₂ O）δ値： 3.20（s,9H）,3.48〜3.78（m,2H）， 4.06（s,2H）,4.14〜4.48（m,4H） 実施例１ シス−［１−ステアロイル−３−［（２−トリメチルア
ンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］ト
リメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］
（ジアンミン）白金（II）・水和物 シス−ジクロロジアンミン白金（II）200mgを水3.0mlに
懸濁させた後、硝酸銀215mgを加える。この混合物を60
℃で30分間、遮光下で撹伴する。次いで、室温まで冷却
した後、0.22μメンブランフィルターで濾過し、フィル
ター上を水1.0mlで洗浄すれば、淡黄色透明なシス−ジ
ニトラト（ジアンミン）白金（II）の水溶液が得られ
る。一方、2,2−ジカルボキシ−１−ステアロイルトリ
メチレングリコール−３−（２−トリメチルアンモニオ
エチル）ホスフェート・水和物389mgを水5.0mlに溶解さ
せ、1N水酸化カリウム水溶液でpH6〜７に調整する。こ
の溶液を先に得られたシス−ジニトラト（ジアンミン）
白金（II）の水溶液に加え、遮光下室温で２時間撹伴す
る。次いで、クロロホルム20mlおよびメタノール20mlを
加え、撹伴した後、有機層を分取する。有機層を水5ml
で洗浄した後、減圧下に約2mlまで濃縮すると結晶が析
出する。析出物を濾取し、メタノール2mlおよびジエチ
ルエーテル2mlで順次洗浄した後、乾燥すれば、淡黄色
無定形状のシス−［１−ステアロイル−３−［（２−ト
リメチルアンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフ
ィニル］トリメチレングリコール−2,2−ジカルボキシ
レート］（ジアンミン）白金（II）・水和物340mgを得
る。

融点:110℃より着色を始め、208℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400,3220,2920,2850,1720,1620,1460, 1380,1320,1225,1180,1080,1040,965 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝1:1）δ値： 0.88（bt,3H,J＝5Hz）,1.00〜1.90（m,30H）， 2.00〜2.60（b,2H）,3.35（ba,9H）， 3.50〜3.85（b,2H） Rf値:0.51 実施例２ シス−［１−オレオイル−３−［（２−トリメチルアン
モニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］トリ
メチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］（ジ
アンミン）白金（II）・水和物 シス−ジクロロジアンミン白金（II）150mgおよび2,2−
ジカルボキシ−１−オレオイルトリメチレングリコール
−３−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホスフェー
ト・水和物275mgを用いて、実施例１と同様に反応させ
処理すれば、淡黄色無定形状のシス−［１−オレオイル
−３−［（２−トリメチルアンモニオエチルオキシ）
（オキシド）ホスフィニル］トリメチレングリコール−
2,2−ジカルボキシレート］（ジアンミン）白金（II）
・水和物180mgを得る。

融点:110℃より着色を始め、143℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400,3180,2900,2850,1710,1600,1440, 1350,1305,1210,1170,1070,1050,1020,960 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝1:1）δ値： 0.88（bt,3H,J＝5Hz）,1.02〜2.60（m,28H）， 3.55（bs,9H）,3.50〜3.85（b,2H） 5.10〜5.60（m,2H） Rf値:0.55 実施例３ シス−［１−ステアロイル−３−［（２−トリメチルア
ンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］ト
リメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］
（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金
（II）・水和物 シス−ジクロロ（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）150mgおよび2,2−ジカルボキシ−
１−ステアロイルトリメチレングリコール−３−（２−
トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物21
8mgを実施例１と同様に反応させ処理すれば、淡黄色無
定形状のシス−［１−ステアロイル−３−［（２−トリ
メチルアンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィ
ニル］トリメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレ
ート］（トランス−dl−1,2jジアミノシクロヘキサン）
白金（II）・水和物245mgを得る。

融点:170℃より着色を始め、188℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3380,3200,2900,2850,1720,1600, 1440,1370,1340,1300,1220,1160, 1070,1050,1030,960 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝1:1）δ値； 0.88（bt,3H,J＝5Hz）,1.00〜1.80（m,34H）， 1.92〜2.60（m,6H）,2.96〜3.48（m,11H）， 3.52〜3.85（m,2H） Rf値:0.91 実施例３と同様にして、表−５の化合物を得る。

実施例４ シス−［１−アセチル−３［（２−トリメチルアンモニ
オエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］トリメチ
レングリコール−2,2−ジカルボキシレート］（トラン
ス−dl−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）・
水和物 シス−ジクロロ（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）135mgおよび2,2−ジカルボキシ−
１−アセチルトリメチレングリコール−３−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物124mg
を実施例１と同様に反応させる。反応終了後、減圧下に
水溶液を乾固する。得られた残留物をクロロホルム：メ
タノール＝1:1の混合溶媒10mlで抽出する。減圧下に溶
媒を留去し、ジエチルエーテルを加えて結晶化させ濾取
すれば、淡黄色無定形状のシス−［１−アセチル−３
［（２−トリメチルアンモニオエチルオキシ）（オキシ
ド）ホスフィニル］トリメチレングリコール−2,2−ジ
カルボキシレート］（トランス−dl−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）・水和物210mgを得る。

融点:165℃より着色を始め、190℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400,3180,2920,2850,1720,1660,1620, 1440,1370,1310,1230,1200,1170,1120, 1080,1060,1040,960 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝1:1）δ値： 1.00〜2.60（m,11H）,3.15〜3.50（m,11H）， 3.55〜3.90（m,2H）,4.00〜4.70（m,6H） Rf値:0.44 実施例５ シス−［１−ステアロイル−３［（２−トリメチルアン
モニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］トリ
メチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］（ジ
シクロペンチルアミン）白金（II）・水和物 シス−ジクロロ（ジシクロペンチルアミン）白金（II）
175mgおよび2,2−ジカルボキシ−１−ステアロイルトリ
メチレングリコール−３−（２−トリメチルアンモニオ
エチル）ホスフェート・水和物220mgを用いて実施例１
と同様に反応させ処理すれば、淡黄色無定形状のシス−
［１−ステアロイル−３［（２−トリメチルアンモニオ
エチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］トリメチレ
ングリコール−2,2−ジカルボキシレート］（ジシクロ
ペンチルアミン）白金（II）・水和物235mgを得る。

融点:130℃より着色を始め、143℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400,3200,2920,2850,1720,1600,1450, 1360,1310,1220,1170,1080,1030,960 NMR（CDCl₃；CD₃ OD＝1:1）δ値； 0.89（bt,3H,J＝5Hz）,1.05〜2.60（m,48H）， 2.95〜3.40（m,11H）,3.50〜3.80（m,2H） Rf値:0.78 実施例６ シス−［１−ステアロイル−３−［（２−トリメチルア
ンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホスフィニル］ト
リメチレングリコール−2,2−ジカルボキシレート］
（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロペンタン）白金
（II）・水和物 シス−ジクロロ（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロ
ペンタン）白金（II）100mgおよび2,2−ジカルボキシ−
１−ステアロイルトリメチレングリコール−３−（２−
トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート・水和物15
1mgを用いて実施例１と同様に反応させ処理すれば、淡
黄色無定形状のシス−［１−ステアロイル−３［（２−
トリメチルアンモニオエチルオキシ）（オキシド）ホス
フィニル］トリメチレングリコール−2,2−ジカルボキ
シレート］（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロペン
タン）白金（II）・水和物176mgを得る。

融点:165℃で着色を始め、189℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400,3200,2920,2850,1720,1610,1460, 1360,1300,1220,1180,1080,1040,970 NMR（CDCl₃：CD₃ OD＝1:1）δ値； 0.89（bt,3H,J＝5Hz）,1.00〜2.60（m,38H）， 2.90〜3.40（m,11H）,3.50〜3.80（m,2H） Rf値:0.85 実施例７ シス−［１−［（２−トリメチルアンモニオエチルオキ
シ）（オキシド）ホスフィニル［トリメチレングリコー
ル−2,2−ジカルボキシレート］（トランス−dl−1,2−
ジアミノシクロヘキサン）白金（II）・水和物 シス−ジクロロ（トランス−dl−1,2−ジアミノシクロ
ヘキサン）白金（II）158mgおよび2,2−ジカルボキシト
リメチレングリコール−１−（２−トリメチルアンモニ
オエチル）ホスフェート・水和物130mgを用いて実施例
４と同様に反応させ処理すれば、淡黄色無定形状のシス
−［１−［（２−トリメチルアンモニオエチルオキシ）
（オキシド）ホスフィニル］トリメチレングリコール−
2,2−ジカルボキシレート］（トランス−dl−1,2−ジア
ミノシクロヘキサン）白金（II）・水和物235mgを得
る。

融点:180℃から着色を始め、204℃で発泡して分解 IR（KBr）cm^-1： 3400〜3100,1600,1350,1220 1070,1020,960 NMR（D₂ O）δ値； 0.90〜2.63（m,8H）,3.00〜3.44（m,11H）， 3.52〜4.44（m,8H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 一色 由美子

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、Ｒは、水素原子またはＣ_１〜30脂肪族カルボン
   酸残基を；A¹およびA²は、同一もしくは異なってアンミ
   ンまたはＣ_１〜６直鎖状アルキルアミン、Ｃ_３〜６分枝
   鎖状アルキルアミンもしくはＣ_３〜６シクロアルキルア
   ミンまたはA¹とA²が一緒になってＣ_２〜６直鎖アルキル
   ジアミンもしくはＣ_３〜６環状アルキルジアミンを示
   す。］ で表わされるリン脂質誘導体を有するシス−白金（II）
   錯化合物。