NO823213L - Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse . vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antranilsyreestere med den generelle formel I

hvori n er 0,1 eller 2,

den ene av og R2representerer et kloratom eller en trifluormetyl-gruppe og den- annen representerer et hydrogenatom, og R representerer en 2-okso-3-oksolanyl - eller 2-okso-3-oksazolidinyl-gruppe, og det særegne ved fremgangs-måten i henhold til oppfinnelsen er at et salt av en N-(7- eller 8-substituert-4- kinolyl-.antranilsyre med den generelle formel II

hvori og R2har den ovennevnte betydning og X representerer et alkalimetall, reageres med et halogenderivat med den generelle form III

hvori n og R har den ovennevnte betydning.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.

Forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er blitt funnet og fremviser gode analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper.

Det N-(7- eller 8-substituerte-4- kinolyl-antranilsyresalt er foretrukket natriumsaltet (II, X = Na) mens halogenet i formel (III) vanligvis er klor eller brom.

Kondenseringen gjennomføres foretrukket i nærvær av et inert organiske løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid. Reaksjonskomponentene anvendes vanligvis i ekvimolare for-hold og temperaturen er fra 30-150°C.

Forbindelsene kan kombineres i farmasøytiske preparater. Sammen med farmasøytisk tålbare fortynningsmidlér eller bærere.

De aktive forbindelser fremviser gode analgetiske og antiinflammatoriske egenskaper med liten giftighet. Verdiene for LD,-q , bestemt i mus både i.p<p>g per os, er større enn henholdsvis 1000 og 3000 mg/kg. Dette gjelder for alle de testede forbindelser.

De analgetiske virkninger (ED^Q) bestemt i mus med smerte-testen i henhold (Sigmund et al., Proe. Soc. Exp.- Biol. Med. 95, 729, 1957); ble funnet å være mellom 6 og 18 mg/kg. ED,, ^-verdiene for den antiinf lammatoriske aktivitet ble

funnet å være mellom 20 og 30 mg/kg.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

En blanding bestående av 6,4 g N-(7-klor-4- k inolyl) antranilsyre-natriumsalt og 3,28 g 3-brom-oksolan-2-on i 40 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 40 til 45°C i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon ble den således oppnådde oppløsnings filtrert og helt ut i 250 ml vann. Det uthelte faststoff ble samlet på et filter og behandlet med omtrent 100 ml kloroform. Hele.blandingen ble filtrert på nytt og ved tilsetning av petroleter ble N-(7-klor-4- kinolyl-antranilsyre- T -butyrolactonesteren oppnådd. Produktet ble isolert og krystallisert fra isopropanol i utbytte 4 g med Smp 155-157°C.

EKSEMPEL 2

En blanding bestående av 12,8 g N-(7-klor-4- kinolyl)-antranilsyre-natriumsalt, 6,64 g 90% 3- (jS -kloretyl-oksa-zolidin-2-on og 80 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 120°C i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon ble blandingen avkjølt, filtrert og løsningsmidlet av-drevet i vakuum. Til resten ble tilsatt 80 ml eter og det således oppnådde faststoff ble samlet på filteret og renset ved kromatografering på en silikagel-kolonne under anvendelse av etylacetat og elueringsmiddel. Det ønskede produkt ble krystallisert fra isopropanol til å gi 11, 2 g N-(7-klor-4- kinolyl)-antranilsyre J3 - (2-okso-3-oksazolidinyl(-etylester som smeltet ved 122-124°C.

EKSEMPEL 3

En blanding bestående av 10,62 g N-(8-trifluormetyl-4-.kinolyl)-antranilsyre-natriumsalt, 4,98 g 90% 3-(J9 — kloretyl)-oksazolidin-2-on og 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 120°C i 5 timer. Ved av sluttet reaksjon ble blandingen avkjølt, filtrert og helt ut i 300 ml vann. Råproduktet ble ektrahert med etylacetat, løsningsmidlet ble avdampet, og resten krystallisert fra etanol til å gi 6 g N-(8-trifluormetyl-4- kinolyl)-antranilsyre $) - (2-okso-3-oksazolidinyl) -retylester som smeltet ved 158-160°C.

EKSEMPEL 4

En blanding bestående av 10,62 g N-(8-trifluormetyl-4-kinolyl)-antranilsyre-natriumsalt og 4,92 3-brom-oksølan-2- on i 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 80°c i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon ble den således oppnådde oppløsning avkjølt, filtrert og helt ut i 300 ml vann. Det oppnådde rå faststoff ble estrahert med etylacetat. Løsningsmiddel ble avdestillert og resten krystallisert til å gi 7 g N-(8-trifluormetyl-4- kiholyl)-antranilsyre- y -butyrolactonester med smeltepunkt 168-169°C.

EKSEMPEL 5

En blanding omfattende 10,62 g N-(7-trifluormetyl-4-kinolyl)-antranilsyre-natriumsalt, 4,98 g 90%

3- (J3 -kloretyl)-oksazolidin-2-on og 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 120°C i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon ble blandingen avkjølet, uoppløselig natriumklorid ble frafiltrert og løsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Resten ble behandlet med 200 ml vann og faststoffet samlet ved filtrering, krystallisert fra metyldiklorid/pretroleter. 8,7 g N- (-7-tri£luormetyl-4-kinolyl)-antranilsyre B -(2^okso-3-oksazolidinyl)-etyl-ester som smeltet ved 124-125°c ble oppnådd.

EKSEMPEL 6

En blanding omfattende 10,62:g N-(7-trifluormetyl-4-kinolyl)-antranilsyre-natriumsalt, 3,24 ml 3-brom-oksolan-2-on og 60 ml dimetylformamid ble oppvarmet under om-

røring ved 80°c i 5 timer. Ved avsluttet reaksjon blé

blandingen avkjølt, uoppløselig natriumbromid ble fr.a-filtrert og løsningsmidlet ble avdampet under vakuum.

Resten ble behandlet med 200 ml vann, faststoffet ble samlet og krystallisert fra etanol til å gi 7,7 g N-(7-trifluormetyl-4-quinolyl)-antranilsyre Y~ butyrolakton-ester som smeltet ved 183-184°c.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av antranilsyreestere med den generelle formel.I

   hvori n er 0, 1 eller 2, er av eller R2representerer et kloratom eller en trifluormetyl-gruppe og den annen representerer et hydrogenatom, og R representerer en 2-okso-^3-oksolanyl eller 2-okso-3-oksazolidinyl-gruppe,karakterisert vedat et salt av en N-(7- eller 8-substituert-4- kinolyl)-antranilsyre med den generelle formel II

   hvori og R2nar den ovennevnte betydning og X representerer et alkalimefcall, reageres med et halogenderivat med den generelle formel III

   hvori n og R har den ovennevnte betydning.