DE3008903A1 - 2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate - Google Patents

2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate

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DE3008903A1
DE3008903A1 DE19803008903 DE3008903A DE3008903A1 DE 3008903 A1 DE3008903 A1 DE 3008903A1 DE 19803008903 DE19803008903 DE 19803008903 DE 3008903 A DE3008903 A DE 3008903A DE 3008903 A1 DE3008903 A1 DE 3008903A1
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Bezeichnung "Arylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines größeren Restes eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Alkyl-CO-Resten, Nitro- oder Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen substituiert sein kann.
Bevorzugter Arylrest ist die Phenylgruppe. 15
Die Bezeichnung "Alkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
20
Die Bezeichnung "Alkoxyrest" bedeutet für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
25
Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Bromatome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken blutdrucksenkend. Sie inhibieren die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich deshalb zur Verminderung oder Beseitigung von durch Angiotensin hervorgerufenem Bluthochdruck. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Dieses wird durch das
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"angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensin II umgewandelt. Letztgenannte Verbindung ist ein wirksamer blutdruckerhöhender Stoff, der als die Ursache verschiedener Formen von Bluthochdruck bei verschiedenen Säugetierarten, beispielsweise Ratten und Hunden, nachgewiesen wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I greifen durch Inhibierung des angiotensin converting enzyme in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen —* (Renin) —r Angiotensin I —■> (ACE) —ϊ Angiotensin II ein und verringern oder verhindern die Entstehung des blutdrucksteigernden Stoffes Angiotensin Durch die Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, wird deshalb die durch Angiotensin verursachte Hypertonie bei Säugetieren beseitigt. Zur Verminderung des Blutdrucks eignet sich eine Einzeldosis oder vorzugsweise eine auf zwei bis vier tägliche Dosen verteilte Gabe von etwa 0,1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 ag/kg/Tag. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subkutan, intramuskulär, in-
20 travenös oder intraperitoneal verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertonie zu üblichen Arzneimitteln, z.B. zu Tabletten, Kapseln oder EIixieren zur oralen Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung konfektioniert werden. Zu diesem Zweck werden etwa 10 bis 500 mg mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Zubereitungen ist derart bemessen, daß eine geeignete Dosis im vorstehend angebenen Bereich erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Um-Setzung eines 5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure-Derivates der allgemeinen Formel II
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(II) -C-OH
mit einem Mercaptοacy!halogenid der allgemeinen Formel III
R1-S-(CH2Jn-CH-C-X, (III)
in der R1^ einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkyl-CO- oder
Aryl-CO-Rest und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia hergestellt werden
15 R1-S-(CH
R2 I I
1-S- (CH2) -CH-C-N 1 jj-OH. <I~a')
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus zwei Phasen bestehenden Lösungsmittelsystem, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther oder aus Wasser und Essigsäureäthylester, in Gegenwart einer Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, durchgeführt. Die Umsetzung sbe dingung en sind zwar nicht kritisch, besonders günstige Ausbeuten werden jedoch bei der Einhaltung der nachstehend bezeichneten Parameter erreicht. Das Verhältnis von Pyrazolidin-Derivat der allgemeinen Formel II zu Mercaptoacylhalogenid der allgemeinen Formel III liegt vorzugsweise im Bereich von 1 :1 bis 1 :2, besonders bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:1,2. Die Ums et zungs temperatur wird bevorzugt bei etwa O bis 25°C, besonders bevorzugt bei O bis 5°C gehalten. Nach Bedarf soll zusätzliche Base zugesetzt werden, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches zwischen etwa 7,0 und 8,5 zu halten.
In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia auch durch Umsetzung eines 5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure-Derivates der allgemeinen Formel II
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-δι mit einem Gemisch Anhydrid anstelle des Mercaptoacylhalogenids der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der sowohl R^. als auch IL Wasserstoff atome "bedeuten, können durch Entacylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R* einen Alkyl-CO- oder Aryl-CO-Rest bedeuten, hergestellt werden. Die Hydrolyse des Thioacylrestes kann durch Behandlung mit einer wäßrigen Base, beispielsweise Ammonium- oder ein Alkalimetallhydroxid, bewirkt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, einen Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, können durch Behandlung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I mit einem entsprechenden Diazoalkan oder mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines dehydrierenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimia, erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann eine Säure der pllgemeinen Formel I auch zunächst in ein Säurehalogenid umgewandelt und dann mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise einer organischen Base, wie Triethylamin, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Zu solchen Salzen gehören die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise die Dicyclohexylamin-, Benzathin-, H-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht toxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der Produkte, nützlich sind.
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Γ Π
Die 5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel II, in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Arylrest bedeutet, können nach dem in der DE-OS 2 6Ο3 400 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dazu wird ein Maleinsäure-Halbester mit einem Arylhydrazin in einer wäßrigen Natriumcarbonat lösung zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R, einen Arylrest bedeutet, umgesetzt. Bei der Verwendung von Hydrazinhydrat anstelle des Arylhydrazins wird in diesem Verfahren die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, in der R3, ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die 5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel II, in der R, einen Alkyl- oder Arylalkylrest darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden. Dazu wird zunächst das Stickstoffatom in 2-Stellung beispielsweise mit einer Bensyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe geschützt. Danach wird die mit der Schutzgruppe versehene Verbindung in Gegenwart einer Base alkyliert und anschließend wird die Schutzgruppe wieder abgespalten.
Die Mercaptoacylhalogenide der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren hergestellt; vgl. Arkiv. Eimi. Mineral. Geol., 14-A (7), 1940; J.Chem. Soc, (1970), S. 2016} J.A.C.S., 69 (1947), S. 2328 und J.A.C.S., 69 (194-7),
s. 2334.
Die erfindangsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen deshalb in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vor. Im vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können das Razemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Bei der Verwendung des Razemats als Ausgangsverbindung können die in dem Produkt
L 030038/0838 ,
30Q8903
Γ "I
-ιοί enthaltenen Stereoisomeren durch .übliche fraktionierte
Salzgemisches
Kristallisation des entstandenen diastereomeren / beispielsweise mit einem optisch aktiven Amin, getrennt werden. Die Wirksamkeit der Razemate beruht vermutlich meist auf dem L-Isomeren bezüglich des Kohlenstoffatoms der Aminosäure. Dieses Isomere ist deshalb bevorzugt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
10 Beispieli
DL-2-^3-(Acetylthio)-1-oxopropyl/-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolidincarbonsäure
A) DL-5-Oxo-1-phenyl-3-pyrazolidincarbonsäure Eine Lösung von 50 g Maleinsäureanhydrid in 250 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das als Rückstand erhaltene öl in 250 ml Wasser· gelöst und absatzweise mit 27,0 g Natriumcarbonat behandelt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 55,Og Phenylhydrazin behandelt und 9 Stunden auf 9O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit Dichlormethan extrahiert und dann mit 90 ml 6n Salzsäure auf den pH-'Wert 2,0 eingestellt. Es werden 77,0 g
der Titelverbindung vom ~F. 197 bis 1990C erhalten. 58
Analyse für C10H10N, 30,: 54
σ H N
ber. : 58, 24 4,88 13,
gef. : 58, 10 4,66 13,
30 B) DL-2-/3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-5-oxo-1-phenyl-3-
pyrazolidincarbonsäure
Eine Suspension von 17,6 g DL-^-Oxo-i-phenyl-^-pyrazolidincarbonsäure in 125 ml destilliertem w"asser wird nach und nach mit 4,7 g· Natriumcarbonat behandelt. Hierauf wird die Lösung mit 40 ml Essigsäureäthylester überschichtet, danach auf 5°C abgekühlt und mit 15,0 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid
L 030038/0838
umgesetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird während der 5 Minuten dauernden Zugabe unter Verwendung einer Lösung von 12 g Natriumcarbonat in 50 ml entsalztem Wasser zwischen 8,0 und
8,5 gehalten.
5
Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Essigsäureäthylesterschicht abgetrennt und verworfen und die wäßrige Schicht zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Danach wird der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 44- ml 6n Salzsäure auf 2,2 erniedrigt. Durch Extraktion des öligen Produktes in Essigsäureäthylester (zwei 100 ml Portionen) werden 3,5 g unlösliche Ausgangsstoffe zurückgewonnen. Hierauf werden die löslichen Extrakte vereinigt, auf ein Volumen von etwa 75 nil eingeengt und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach weitere 2,3 g Ausgangsverbindungen abfiltriert werden. Das FiItrat enthält ein Gemisch von Ausgangsverbindungen und Produkt. Durch Chromatographieren über Kieselgel mit Toluol und einem Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester als Laufmittel wird kein homogenes Produkt erhalten. Das bei diesem Verfahren erhaltene Gemisch (16 g) wird in 50 ml heißem Äthylacetat gelöst und etwa 16 Stunden gekühlt. Ausbeute 3,4 g der Titelverbindung vom F. 144- bis 14-60G. Analyse für C.^H.g^ O1-S:
25 GHNS
ber.: 53,55 4,79 8,33 9,52 gef.: 53,50 4-,57 8,02 9,25.
Beispiel 2
DL-2-i/3-(-Ä-cetylthio )-1-oxopropyl7-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäure
A) DL-5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure
Eine Lösung von 98,0 g Maleinsäureanhydrid in 500 ml Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das
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als Rückstand erhaltene Öl wird in 600 ml Wasser gelöst und nach und nach mit 53 g Natriumcarbonat behandelt. Sodann wird diese Lösung mit 52 g Hydrazinhydrat versetzt und das erhaltene Gemisch 9 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird die Lösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit I7O ml 6n Salzsäure auf den pH-Wert 1,9 eingestellt. Ausbeute: 49,0 g der Titelverbindung vom F. 188 bis 19Q°C. Analyse für C.HJu2O,:
CHN
10 ber.: 36,92 4,64 21,53
gef.: 36,32 4,53 21,42.
B) DL-2-/3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-5-oxo-3-pyrazolidin-
carbonsäure
Gemäß Beispiel 1 B) werden bei Verwendung von 12,0 g DL-5-
Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure anstelle der DL-5-0xo-1-phenyl-3-pyrazoliaincarbonsäure und von 16,4 g 3-CAcetylthio)-propionylchlorid 21,3 g Rohprodukt vom I". 205 bis 2070C erhalten.
20
Eine Lösung von 4,35 g cLes Rohprodukts in 20 ml warmem Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 3>0 g Dicyclohexylamin in 75 ml Ithylacetat behandelt. Ausbeute: 5,3 g des
Salzes vom J. I7S bis 1800C (Zers.). Das Salz wird mit einem 25
Gemisch von lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und
Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach der Trennung der Schichten werden 2 g einer unlöslichen Verunreinigung vom . i1. >260°C abfiltriert. Sodann wird die Essigsäureäthylesterschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 30
Der erhaltene glasartige Feststoff wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute: 1,2 g der Titelverbindung vom Έ, 150 bis 152OC.
Analyse für CqH12N2Ot-S:
C HN S
ber.: 41,52 4,64 10,76 12,31
gef.: 41,80 4,76 11,06 12,34.
L 030038/0838 ι
1 Beispiel 3
DL-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-5-oxo-3-P7razolidincarbon-
säure
1,2 g DL-2-/3-(Acetyltliio)-1-oxopropyl7-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäure werden unter Argon als Schutzgas mit 8 ml einer kalten Lösung von 6,5n Ammoniumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, danach mit Essigsäureäthylester extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Sodann wird das wasserlösliche Produkt fünfmal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das sich nach und nach verfestigt. Das Produkt wird 1 Stunde unter vermindertem Druck bei 1000C getrocknet.
Ausbeute: 0,45 g der Titelverbindung vom i1. 140 bis 1420O. Analyse für CiI,
10*2 °4S: C 52 H 61 IT 83 S 69
ber. : 38, 60 4, 78 12, 99 14, 54.
gef. : 38, 4, 12, 14,
Beispiele 4 bis 9
Gemäß Beispiel 1 werden bei Verwendung der nachstehend unter Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von Phenylhydrazin und der nachstehend unter Spalte II aufgeführten Verbindüngen anstelle von 3-(Acetylthio)-propionylchlorid die nachstehend in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.
03 (K) 38/0838
Beispiel . Spalteι
Spalte ftpaltft
O CO O O GO 00
O 00 CO OO
NHV
CH. Cl-··
CH3-CH2-C-S- (CH2) 2-CH—C-Cl CII3-CH2-C-S- (CH3) ^CH—C-N
O CH3 O O CH3
(/ VV-C-S-CH^-CH-C-Cl
2 I
0 CH2CH3
C-OH
Il ο
CH
(f \- C-S-CH-CH-C-N O CH2CH3
6.
CH-S-CH-C-Cl 0
CH3-S-CH2-C-N-
C-OH
O CD CO CD O
Beispiel Spalte ι
Spalte ti Spalte
ei
σ oo co oo
(/ \JCU-S-CH.- "H—C-Cl \=/ 2 2 OH3 ö
U v>_s-(CH ) -C-Cl \V- CH--S-CHCHC L ' CH3 °
ei ^ T
-CH—C-N '—C-
C-OH O
*?-γ X>—CH2-S-(CH2J2-CH-C-Cl CH?-C
J-S-(CH ) -CH-C-I CH3
C-OHl
CD CD 00 CD O

Claims (24)

VOSSlUS VOSSlUS ta UCH lsi F. R · HEUNEMANN ■ RAUH PATENTANWÄLTE si ε β ERTSTRASSE a- · βοοο München ββ · phone: (οβθ) CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 45 3 VOPAT D u.Z.: P 553 (Ra/H) Case: V-1854-7-S E.R.SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A. '^-Mercaptoacylpyrazolidinon-B-carbonsäure-Derivate1 Priorität: 8. März 1979, V.St.Α., Nr. 1854-7 Patentansprüche
1. 2-Mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
* vS
R1-S- (CH2) _CH—C— N !_ c-OR (I)
O . ö
25 in der R^, ein Wasser stoff atom, einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylresj oder den Rest Rn-C- bedeutet, wobei R1-einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest und R^ ein Wasser-
30 stoffatom, einen Alkyl- oder Arylalkylrest bedeuten und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und ihre Salze mit Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet. 35
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-Z-
3· Verbindungen nach Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I1 in der R^ einen Alkylrest bedeutet.
4-, Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R^ einen Arylrest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der Rx, einen Arylalkylrest bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R. den Rest Rc-C- bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1
in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet. 15
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der Rp einen Alkylrest bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1
20 in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet. o
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R^ einen Alkylrest bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R- einen Arylrest bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 30
in der R einen Arylalkylrest bedeutet.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der R^ einen Alkylrest bedeutet.
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15· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Arylalkylrest bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert O hat.
17· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat.
19· DL-2-/3-(Acetylthio)-1-oxopropyl7-5-oxo-1-phenyl-3-
pyrazolidincarbonsäure.
15
20. DL-2-/3-(Acetylthio)-1-oxopropyl/-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäure.
21. DL-2-(3-Mercapto-1-oxopropyl )-5-oxo-3-pyrazolidincarbonsäure.
22. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt und R^ nicht die Bedeutung Wasserstoffatom hat, ein 5-Oxo-3-pyrazolidincarbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II
τ τ V-r I
:-OH
in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Mercaptoacylhalogenid der allgemeinen Formel III
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R1-S-(CH2Jn-CH-C-X, (III)
in der Rg und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R',j einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Alkyl-CO-, oder Aryl-CO-Rest darstellt und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu den entsprechenden Carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel Ia umsetzt,
10
f2 ι
-CH-C-N
R1-S-(CH2Jn-CH-C-N 1 G-OH. (Ia)
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der sowohl Rx, als auch R^. Wasser stoff atome bedeuten, die -vorstehend erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der R1 einen Alkyl-CO- oder Aryl-CO-Rest bedeutet, entacyliert, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkyl- oder Arylalkylrest bedeutet, die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Base in
25 ein Salz überführt.
23. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 21 zur Behandlung von Hypertonie.
24. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1 bis 21 und üblichen Träger- und/oder Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
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DE19803008903 1979-03-08 1980-03-07 2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate Withdrawn DE3008903A1 (de)

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