LU82223A1

LU82223A1 - 1-mercaptoacyldihydropyrazol-5-carbonsaeure-derivate und ihre salze mit basen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von hypertonie

Info

Publication number: LU82223A1
Application number: LU82223A
Authority: LU
Inventors: G Rovnyak
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1979-03-08
Filing date: 1980-03-05
Publication date: 1980-09-24
Also published as: NL8001349A; IT8048062A0; JPH0141628B2; US4211786A; DK99980A; FR2450820B1; FR2450820A1; IT1127384B; DE3008904A1; GB2048850B; SE450382B; CA1137497A; AU5582280A; CH645630A5; ZA801016B; IE49541B1; IE800449L; AU534582B2; SE8001818L; JPS55122766A

Description

Γ “1 - 5 - t 5 Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Bezeichnung "Arylrest" bèdeutet entweder für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Phenylgruppen/ die gege-10 benenfalls mit einem/ zwei oder drei Halogenatomen/ Alkyloder Alkoxyresten,Hydroxylgruppen, Alkyl-CO-Reste,

Nitro- oder Aminogruppen, Alkylaraino- oder Dialkylamino-reste, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxylgruppen substituiert sein können. Bevorzugter Arylrest ist die Phenylgruppe.

15

Die Bezeichnung "Alkylrest" betrifft entweder für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlen Stoffatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstof fatomen.

20

Die Bezeichnung "Alkoxyrest" bedeutet entweder für sich allein oder als Teil eines größeren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstof fatomen. Bevorzugt sind Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstof fatomen .

25

Die Bezeichnung "Halogenatom" bedeutet entweder für sich allein oder als Teil eines größeren Restes ein Fluor-,

Chlor-, Brom- oder jodatom. Bevorzugte Halogenatome sind

Chlor- und Bromatome.

30

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle blutdrucksenkende Mittel zur Behandlung von Hypertonie. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II, und eignen sich deshalb zur Behandlung von

QP

durch Angiotensin hervorgerufenem Hochdruck. Durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobu-

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1' ·Γ -6- 1 lin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das "angiotensin Converting enzyme(ACE)" in Angiotensin II umgewandelt. Die zuletztgenannte Verbindung ist ein aktiver blutdrucksteigernder Stoff, der als Verursacher von • 5 verschiedenen Formen des Hochdrucks bei verschiedenen Säugern, wie Ratten und Hunden, festgestellt wurde. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I greifen durch Inhibierung des angiotensin converting enzyme in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen -> (Renin) —* Angiotensin I —> (ACE) 10 -* Angiotensin II ein und vermindern oder verhindern die

Entstehung des blutdrucksteigernden Stoffes Angiotensin II. Durch Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, kann der durch Angiotensin verursachte Hochdruck bei Säugern beseitigt wer-15 den. Zur Verminderung des Blutdrucks eignet sich eine Einzeldosis oder vorzugsweise eine auf 2 bis 4 Gäben verteilte Dosis in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag.

20 Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, verabfolgt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Verwendung bei der Behand-25 lung des Hochdrucks zu üblichen Arzneimitteln, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung konfektioniert werden. Zu diesem Zweck werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von 30 Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Formulierungen reicht aus, um eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich.zu erhalten.

35

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Γ "1 - 7 - 1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Acylierung eines 4,5-Dihydro-3-aryl-1H-pyrazol-

5-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel II

! · ·» h j

t I

i HN'-1-C-0R4 II) . i Ï

10 mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel III

12 _ J

R,' —S— (CH9 ) -—CH—C OOH (III)

12 n , H

o 15 0

II

in der R' einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkyl-C- oder jj 1

Aryl-C-Rest bedeutet, hergestellt werden. Dabei werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der nicht die Bedeutung Wasserstoffatom hat, d.h.

20 die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.

r3 ' R2 R{-S-(CH ) CH C-N —Lç-OR. iIa) * ' il if 4 25 ° -O ·

Die Mercaptocarbonsäuren der allgemeinen Formel III werden gewöhnlich in Form ihrer Säurechloride oder Säurebromide eingesetzt1 Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus I ΟΛ zwei Phasen bestehenden LösungsmittelSystem, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther oder aus Wasser und Essigsäureäthylester, in Gegenwart einer Base, wie eines

Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, durchgeführt. Zwar sind die Umsetzungsbedingungen nicht kritisch, günstigere 35

Ausbeuten werden jedoch erhalten, wenn die Umsetzung mit den nachstehenden Parametern durchgeführt wird. Das Verhältnis

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Γ Π - 8 - 1 von pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II zu dem Mercapto-acylhalogenid (Formel III) liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 2, besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1,2. Die Umsetzungstemperatur wird vorzugsweise auf etwa •5 0 bis 25°C, besonders bevorzugt auf 0 bis 5°C gehalten. Nach

Bedarf soll weitere Base zugesetzt werden, um den pH-Wert des Umsetzungsgemisches zwischen etwa 7,0 und 8,5 zu halten.

In einer anderen Ausführungsform kann auch ein 4,5-Dihydro-10 3-aryl-lH-pyrazol-5-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II mit einem gemischten Anhydrid anstelle des Mercapto-| ’ acylhalogenids der allgemeinen Formel III, oder mit der l Säure der allgemeinen Formel III selbst in Gegenwart eines Kopplungsmittels umgesetzt werden.

15

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der beide Reste R.j und R^ Wasserstoff atome bedeuten, können durch Entacylie-rung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 Ia erhalten werden, in der R’^ einen der Reste ; 20 ο o

! " II II

[ Alkyl-C- oder Aryl-C- t I bedeuten. Die Hydrolyse des Thioacylrestes kann durch Behand-

Ilung mit einer wäßrigen Base, beispielsweise Ammonium- oder 25 ein Alkalimetallhydroxid, bewirkt werden.

.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einen Alkyl- qder.Arylalkylrest bedeutet, können durch Behandlung der betreffenden Säure der allgemeinen Formel I mit dem 30 entsprechenden Diazoalkan oder mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Di-cyclohexylcarbodiimid, erhalten werden. In einer anderen Aus’-führungsform kann eine Säure der allgemeinen Formel I zunächst in ein Säurehalogenid umgewandelt und dann mit dem 35 entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines SHureacceptors, beispielsweise einer organischen Base, wie Triäthylamin, | umgesetzt werden.

i

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Γ Ί - 9 - 1 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Spezielle Beispiele für derartige Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, 5 wie die Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erd-alkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze . mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylamin-,

Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt sind die 10 nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Salze? andere Salze können sich jedoch zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen eignen.

Die 4,5-Dihydro-3-aryl-lH-pyrazol-5-carbonsäure-Derivate der 15 allgemeinen Formel II können nach dem in Ann. Pharm. Fr., 36 (1978), S. 67 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Dazu kann ein Aroylacrylsäure-Derivat mit jeweils einem Äquivalent Hydrazin und Kaliumhydroxid in wäßrigem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß umgesetzt und danach angesäuert wer-20 den. Es wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II erhalten.

Die Mercaptoacylhalogenid-Derivate der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren erhalten; vgl. beispielsweise • 25 Arkiv. Kimi. Mineral. Geol., 14a (7), S. 1940, J. Chem. Soc, (1970), S. 2016, J.A.C.S., 69 (1947), S. 2328 und J.A.C.S., '69, .(1947) , S. 2334.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten min-SO

destens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen dementsprechend in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemi- . . sehe vor. Im vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren kann das Razemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Bei Verwendung des Razemates als 35

Ausgangsverbindung können die erhaltenen Stereoisomeren durch übliche fraktionierte Kristallisation des diastereomeren

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Γ 1 -ιοί Salzgemisches, beispielsweise mit einem optisch aktiven Amin, getrennt werden. Die Aktivität der Razemate beruht vermutlich meist aus L-Isomeren bezüglich des Kohlenstoffatoms der Aminosäure, und dementsprechend ist dieses Isomere bevorzugt.

5 ί

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

1½ t

Beispiell f DIi-4,5-Dihydro-1 - [ 3- (acetylthio) -1 -oxopropyl] -3-phenyl-1 H- ' 10 pyrazol-5-carbonsäure A) 4,5-Dihydro-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Ein Gemisch aus 10,0 g 3-Benzoylacrylsäure, 1,8 g Hydrazin und 3,7 g Kaliumhydroxid wird in 30 ml eines Gemisches aus 15 Wasser und Äthanol im Verhältnis 1:12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung s mit 5 ml konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 4,0 eingestellt. Es werden 7,1 g fester Niederschlag vom F. 180 bis 182°C erhalten. Das Produkt wird in 40 ml warmem Dimethyl-20 formamid gelöst und mit 140 ml Methanol behandelt. Ausbeute: 3,9 g der kristallinen Titelverbindung vom F. 199 bis 201°C.

Analyse für C^qH^N^O^: CH N

ber.: 63,14 5,29 14,73 25 gef.: 63,06 5,40 14,71.

B) DL-4,5-Dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure 30 Eine Suspension von 8,0 g 4,5-Dihydro-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure in 200 ml destilliertem Wasser wird langsam mit 2,6 g Natriumcarbonat behandelt. Danach wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, auf 5°C abgekühlt und mit 7,0 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid in 10 ml Essig-3® säureäthylester behandelt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumcarbonatlösung

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Γ "1 - 11 - 1 auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Hierauf wird die Essigsäureäthylesterschicht verworfen und die wäßrige Schicht zweimal mit frischem Essigsäureäthylester gewaschen. Unter Verwendung 5 von 6 n Salzsäure wird der pH-Wert der wäßrigen Schicht hierauf auf 2/5 eingestellt. Sodann wird die Lösung zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann.bis zu dem Punkt eingeengt, an dem die Ausfällung eines Feststof-10 fes beginnt. Durch Abkühlen werden 10,6 g der Titelverbindung vom F. 137 bis 139°C erhalten.

Analyse für C,j jjH.j g^O^S: C H N ' S

ber.: 56,23 5,03 8,74 10,00 gef.: 56,20 5,18 8,68 9,90 15

Beispiel 2 DIi-4,5-Dihydro-1 - (3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-phenyl-IH-pyrazol-5-carbonsäure 20 6,0g DL-4,5-Dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-3-phenyl-lH-pyrazol-5-carbonsäure werden unter Argon als Schutzgas mit 40 ml einer kalten Lösung von 6,5 n Ammoniumhydroxid behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei

Raumtemperatur belassen, sodann mit Essigsäureäthylester ge-25 waschen, mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,5 eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das beim Digerieren mit Diäthyläther 3,6 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 120°C ergibt.

Analyse für C13H14N2°3S: CH NS

ber.: 56,09 5,06 10,06 11,51 gef.: 55,82 5,23 10,04 11,45.

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Γ 1 - 12 - j 1 Beispiel3 DL-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxo-propyl] -1 H-pyrazol-5-carbonsäure A) 4- (4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure 1 5

Ein Gemisch aus 30,0 g Chloracetophenon und 18,0 g Glyoxyl-säurehydrat wird unter Rühren in einem Ölbad 40 Minuten auf 165 bis 170°C erhitzt. Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Acetonitril digeriert. Es werden 17,4 g Produkt 10 vom F. 158 bis 160 C erhalten.

B) 3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Eine Lösung von 20,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butencar-15 bonsäure in 200 ml Methanol mit einem Gehalt von 6,4 g

Kaliumhydroxid wird mit 4,0 g wasserfreiem Hydrazin versetzt.

Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 25 ml 6 n Salzsäure 20 auf 2,0 eingestellt. Es werden 16,9 g Niederschlag vom F. 148 bis 150°C erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol (zur Entfernung unlöslicher Bestandteile wird heiß filtriert) ergibt 7,8 g der Titelverbindung vom F. 151 bis 153°C.

25 C) DL-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 1 B) werden bei Verwendung von 8,1 g 3-(4-30 Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäure und 6,0 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid 10,0 g der Titelverbindung vom F. 151 bis 153°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

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Γ - 13 - n 1 Beispiel 4 D,L-3- (4-Chlorphenyl) -4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxo-propyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure ' 5 Gemäß Beispiel 2 werden bei Verwendung von 5,0 g D,L-3-(4-

Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-1H-pyrazol-5~carbonsäure 2,9 g der Titelverbindung vom F. 178 bis 180°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten. Analyse für C^H^CIN^S: C H N Cl S

10 ber.: 49,92 4,18 8,95 11,33 10,25 gef.: 50,00 4,19 8,93 11,30 10,47

Beispiel5 15 D,L-3-(4-Methoxypheny1)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)- .

1-oxopropyl]-IH-pyrazol-5-carbonsäure A) 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure

Ein Gemisch von 49,0 g 4-Methoxyacetophenon und 40,0 g 20 Glyoxylsäurehydrat wird in einem Ölbad 2 Stunden auf 150 bis j 155°c erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Acetonitril und dann mit Isopropyläther digeriert. Es werden 16,5 g der Titelverbindung vom F. 131 bis 133°C erhalten. ' 25 B) 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 3 B) werden bei Verwendung von 16,5 g 4-(.4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure, 5,3 g Kaliumhydroxid 30 und 4,0 g wasserfreiem Hydrazin 18,6 g der Titelverbindung vom F. 171 bis 173°C erhalten.

C) D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-1H-pyrazol-5-carbonsäure 35

Gemäß Beispiel 1 B) werden unter Verwendung von 5,0 g 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäure und 3,8 g ' m t L ' -1 r "1 - 14 - 1 3-(Acetylthio)-propionylchlorid 6,2 g (80 %) der Titelverbin- .

düng vom F. 134 bis 136°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten'.

5 Beispiel 6 D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxo-propyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2 werden bei Verwendung von 6,2 g D,L-3-(4-10 Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]- 1H-pyrazol-5-carbonsäure 2,7 g der Titelverbindung vom F. 138 bis 140°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Analyse für ci4HigN2°4S: C H . N S

ber.: 54,52 5,23 9,08 10,39 15 gef.: 54,67 5,13 9,13 10,42

Beispiel 7 D,L-3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl] -1H-pyrazol-5-carbonsäure 20 &) 4- (4-Fluorphenyl) -4-oxo-2-butencärbonsäure

Ein Gemisch aus 43,1 g 4-Fluoracetophenon und 29,1 g Glyoxyl-säurehydrat wird unter Rühren im Ölbad 45 Minuten auf 145 bis 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 25 χη Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt.

Durch Digerieren des Rückstandes mit Isopropyläther werden 18,2 g der Titelverbindung vom F. 132 bis 134°C erhalten.

B) 3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-carbonsäure 30

Gemäß Beispiel 3 B) werden bei Verwendung von 10,0 g 4-(4-Fluorphenyl )-4-oxo-2-butencarbonsäure, 3,5 g Kaliumhydroxid und 2,0 g wasserfreiem Hydrazin 6,2 g der Titelverbindung vom F. 163 bis 165°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol er-^ halten.

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. Γ - 15 - 1 C) D,L-3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 1 B) werden bei Verwendung von 6,2 g 3-(4-Fluor-5 phenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-carbonsäure und 4,8 g 3-(Acetylthio)-propionylChlorid 8,0 g der Titelverbindung vom F. 156 bis 158°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

'

Beispiel e . 10 D,L-3-(4-Fluorpheny1)-4,5-dlhydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2 werden bei Verwendung von 8,0 g D,L-3-(4-Fluor-phenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetylthio)-1-oxopropyl]-1H-pyrazol-15 5-carbonsäure 4,9 g der Titelverbindung vom F. 155 bis 157°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Analyse für C1^3FN203S: C H N S F

ber.: 52,69 4,42 9,45 10,81 6,41 gef.: 52,70 4,51 9,35 10,90 6,21 20

Beispiel 9 L-4,5-Dihydro-1 -[D-3-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]-3-phenyl-1H-pyraz ol-5-carbonsäure 23 Eine Lösung von 83,0 g (0,43 Mol) razemische 4,5-Dihydro-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure in 170 ml warmem Dimethylsulfoxid wird mit 53,1 g (0,43 Mol) 1-(-)-a-Methylbenzylamin behandelt. Durch Verdünnung mit 1200 ml Acetonitril werden 98,4 g eines gelben Feststoffes vom F. 146 bis Î50°C erhalten? 30 £^1)0 = “42° (Methanol). Die Umkristallisation aus 400 ml

Methanol ergibt 39,0 g hellgelb-braune Kristalle vom F. 178 bis 180°C (Zers.); = “197°C (Methanol). Durch erneute

Umkristallisation aus 240 ml Methanol werden 28,9 g Produkt vom F. 178 bis 180°C (Zers.) erhalten; [a]j^ = -195° (Methanol). 35 Bei dem Produkt handelt es sich um das L-Isomere der 4,5-Di-hydro-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure als 1-(-)-a-Methyl-benzylaminsalz.

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i Γ -16- π 1 Das Salz wird in 100 ml Wasser mit einem Gehalt von 4,0 g Natriumhydroxid gelöst. Hierauf wird die Lösung zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert und sodann mit 6 n Salzsäure ; auf den pH-Wert 4,0 eingestellt. Es werden 15,5 g der freien 5 Säure (Hydrat) in der L-Konfiguration vom F. 158 bis 160°C (Zers.) erhalten; [a]^“* = “ 235° (Methanol).

6,0 g (0,03 Mol) der freien Säure (Hydrat) in der L-Konfigu-ration werden sodann mit 6,0 g (0,03 Mol) D-3-Acetylmercapto-10 2-methylpropionylchlorid gemäß Beispiel 1 B) umgesetzt. Es werden 10,5 g eines gelben Öls erhalten. Eine Lösung dieses Öls in Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 5,7 g Dicyclohexylamin in Essigsäureäthylester behandelt. Dabei werden 13,7 g eines gelben Feststoffes vom F. 186 bis 188° er-15 halten; [a]^ = +70,50° (Methanol). Die Kristallisation aus 130 ml Äthanol ergibt 11,8 g eines hellgelben Feststoffes vom F. 189 bis 191°C; [a]= +70,5° (Methanol). Das Dicyclohexyl-aminsalz wird sodann durch Behandlung mit 100 ml 10prozenti-ger Kaliumbisulfatlösung neutralisiert und mit Essigsäure-20 äthylester extrahiert. Ausbeute 7,6 g (71 %) der Titelverbindung als öl; [a]^0 = + 53° (Methanol).

Beispiel 10 L-4,5-Dihydro-1- [D-3-meroapto-2-methyl-1-oxopropyl] -3-phenyl-25 l'H-pyrazol-5-carbonsäure

Die in Beispiel 9 erhaltene Verbindung wird gemäß Beispiel 2 zu 3,8 g (57 %) der Titelverbindung als nahezu farbloser Feststoff vom F. 90 bis 92°C umgesetzt; [a]^° = +93,5° (Methanol).

u 30

Beispiel 11 D-4,5-Dihydro-1-[D-3-acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl]-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure 35 Gemäß Beispiel 9, erster Absatz wird bei Verwendung von d-(+)-a-Methylbenzylamin anstelle von 1-(-)-a-Methylbenzyl-

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r Γ 1 - 17 - 1 amin das D-Isomere der 4,5-Dihydro-3-phenyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure in Form des d-(+)-α-Methylbenzylaminsalzes vom F. 177 bis 179°C erhalten; [a]p0 - +205° (zweimal aus Methanol umkristallisiert) .Durch Neutralisierung wird die freie Säure j- , 5 als nahezu farbloser Feststoff vom F. 294 bis 296°C (Sintern bei 158°C) erhalten; [α]ρ0 = +235° (Methanol).

Die vorstehend erhaltene freie Säure wird sodann gemäß Beispiel 9, zweiter Absatz zur Titelverbindung in Form des Di- 10 cyclohexylaminsalzes vom F. 190 bis 192UC umgesetzt; [α]ί = -81° (Methanol). Das Salz wird neutralisiert. Es wird jj 2o die Titelverbindung als öl erhalten; [alp = “60° (Methanol).

Beispiel 12 15 D-4,5-Dihydro-1-[D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-3-phe- nyl-IH-pyrazol-5-carbonsäure

Das in Beispiel 11 erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung in Form eines Öles er- 20 halten, das sich nach und nach verfestigt; F. 113 bis 115°C; [α]ρ = -60° (Methanol). Das Produkt wird in heißem Aceto-Î nitril gelöst, filtriert und unter vermindertem Druck einge dampft. Es wird die Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C erhalten; [ctj^ = -57° (Methanol).

25 - '

Beispiel 13

DyIj-4/5-Dihydro-1- (3-acetylthio-1 -oxopropyl) -3-(4-methyl-phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure 30 A) Gemäß Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(4-Methylben-zoyl)-acrylsäure anstelle von 3-Benzoylacrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(4-methylphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure vom F. 192 bis 194°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

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' . Γ - 18 - " 1 Β) Gemäß Beispiel 1 Β wird bei Verwendung des vorstehend unter A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 150 bis 152°C erhalten (Hydrat).

Die Kristallisation aus Äthanol ergibt die Titelverbindung als - 5 hellgelber kristalliner Feststoff vom F. 150 bis 152°C.

Beispiel 14 D,L-4,5-Dihydro-1 - (3-mercapto-1-oxopropy1)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure 10

Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung des in Beispiel 13 erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 130 bis 132°C erhalten. Nach dem Suspendieren des Produktes in heißem Acetonitril, Abkühlen, Filtern, Waschen Ί5 mit Wasser und trocknen hat die Verbindung einen F. von 130 bis 132°C.

Beispiel 15 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-acetylthio-1-oxopropy1)-3-(3,4-dimethyl-20 phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure A) Gemäß Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(3,4-dimethylphenyl)-lH-pyrazol-5-car- 25 bonsäure vom F. 164 bis 166°C nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhalten.

B) Gemäß Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäß A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung vom F. 158 30 bis 160°C als gelber Feststoff erhalten.

Beispiel 16 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure 35

Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung des in vorstehendem Bei-L -J

Γ 1 - 19 - . ’ j spiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 142 bis 144°C nach dem Kristallisieren aus Acetonitril erhalten.

.

5 Beispiel 17 D/L-4,5-Dihydro-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)"3-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure A) Gemäß Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(2-Chlor-10 phenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(2-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-carbon-säure vom F. 95 bis 97°C nach langsamer Kristallisation aus Chloroform erhalten.

15 B) Gemäß Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend ge- . maß A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung vom F. 173 bis 175°C in Form des Dicyclohexylaminsalzes, kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril im Verhältnis 1:1, erhalten.

20

Beispiel 18 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-(2-chlorphenyl)-' 1H-pyrazol-5-carbonsäure 25 Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung des‘im vorstehenden

Beispiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 108 bis 110°C erhalten.

Beispiel 19 30 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-3-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure A.) Gemäß Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(2-Methyl-phenyl)—acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure 35 die D,L-4,5-Dihydro-3-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-carbon-säure als farbloser Feststoff vom F. 130 bis 132°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

L J

Γ -20- 1 Β) Gemäß Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäß A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 90 bis 92°C aus Acetonitril erhalten* ’ .

5 Beispiel 20 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-(2-methylphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure .

! Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung des im vorstehenden Bei- 10 spiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 132 bis 134°C. (aus Acetonitril) erhalten.

*

Beispiel 21 15 DjL-4 y5-Dihydro-1-(3-acetylthio-1-oxopropyl)-3-(3-chlorphenyl)- 1H-pyrazol-5-carbonsäure A) Gemäß Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(3-Chlor-phenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure 20 die D,L-4,5-Dihydro-3-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-carbon- säure vom F. 170 bis 172°C in Form des Dicyclohexylaminsalzes erhalten/ das bei der Neutralisierung einen gelben Feststoff vom F. 164 bis 166°C (Zers.) ergibt.

25 B) Gemäß Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäß A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 94 bis 96°C. (aus Acetonitril), erhalten.

30 Beispiel 22 D/L-4/5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-(3-chlorphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2 wird bei Verwendung des im vorstehenden Bei- 35 spiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff vom F. 65 bis 70°C erhalten. Das Produkt wird

L J

* * à r n - 21 - Ί in heißem Toluol gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, abdekantiert und zur Ausfällung eines hellgelben Feststoffes vom F. 127 bis 129°C bewegt. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert; F. 130 bis 132°C. » ' 5 |

Beispiel 23 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-acetylthio-T-oxopropyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure -1 I io A) Zur Herstellung der D,L-4,5-Dihydro-3-(4-hydroxyphenyl)-1H- pyrazol-5-carbonsäure aus dem 4-Methoxy-Derivat gemäß Beispiel 5B) werden 9,44 g dieser Verbindung mit einem Gemisch von 22 ml Äthanthiol, das einer Suspension von 10,7 g Natriumhydrid-Öldispersion in 150 ml wasserfreiem Hexamethylphosphor- 15 triamid zugesetzt wurde, behandelt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 100°C gerührt, kalt filtriert und in 750 ml Diäthyläther eingebracht.

Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit Acetonitril und danach mit Diäthyläther gewaschen, in 100 ml Wasser ge- I 20 löst, abfiltriert, mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 3,5 ein-

I gestellt, gesammelt, mit Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute: 4,9 g der Titelverbindung vom F. 200 bis I

[ 210°C.

25 B) Gemäß Beispiel 1 B) wird bei Verwendung der vorstehend gemäß A) erhaltenen Verbindung die Titelverbindung als öl erhalten; F. des Dicyclohexylaminsalzes: 178 bis 181°C.

Beispiel 24 30 D,L-4,5-Dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-(4-hydroxy phenyl) -1H-pyrazol-5-carbonsäure

Durch Bèhandlung von 5,0 g des im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produktes mit 27 ml einer 23prozentigen wäßrigen Lösung 35 von Ämmoniumhydroxid 1 Stunde bei Raumtemperatur, anschließende Ansäuerung mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 2, Extraktion L -l * Γ π - 22 - 1 mit Essigsäureäthylester, Trocknung über Calciumchlorid,

Eindampfen unter vermindertem Druck und digerieren mit Diäthyläther werden 3,6 g der Titelverbindung vom F. 178 bis 181°C erhalten.

' 5 10 j 15 20 25 * 30 35

L J

Claims

1 Rg einen Arylrest und ein WasserStoffatom, einen Alkyloder Arylalkylrest bedeuten und n den Wert 0, 1 oder 2 auf-, weist, sowie ihre Salze mit Basen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ ein WasserStoffatom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkylrest bedeutet. 10

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, ' in der R^ einen Arylrest bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,. 15 in der R1 einen Arylalkylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest II Rc-C- 20. bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet. 25

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Methylgruppe bedeutet.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 30 in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkylrest bedeutet.

11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Arylalkylrest bedeutet. L J î r -i - 3 - t

12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ir in der n den Wert 0 hat. Λ

13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1/ - ' 5 in der n den Wert 1 hat.

14. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 2 hat. f | 10

15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An- f spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung i < | der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der nicht die | Bedeutung Wasserstoffaton hat, ein 4,5-D±hydro-3-aryl-1 H-pyrazol- 5-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II 15 R ' L (id HÄ_L_C00R4 20 in der und die vorstehend angegebene' Bedeutung haben, mit einer Mercaptocarbonsäure der allgemeinen Formel III v I 25 | Λττ·η R^;—S— (CH2) n*—CH COOH ^ΙΙΙ) in der R^, ^ und n die vorstehend angegebene Bedeutung ha-30 ben, mit der Maßgabe, daß R^ kein Wasserstoffatom darstellt, acyliert, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung, in der R1 den Rest R5C=0 darstellt, hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allge-35 meinen Formel I mit einer Base in ein Salz überführt. • L J êr r π - 4 -

16. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 bei der Behandlung von Hypertonie.

17. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, gekenn-t 5 zeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 14 und üblichen Träger-, Hilfs-· und Zusatzstoffen. 10 » j 15 20 25 30 . * * 35 r L J