CH645630A5

CH645630A5 - 1-mercaptoacyldihydropyrazol-5-carbonsaeure-derivate und ihre salze mit basen.

Info

Publication number: CH645630A5
Application number: CH177180A
Authority: CH
Inventors: George Charles Rovnyak
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1979-03-08
Filing date: 1980-03-06
Publication date: 1984-10-15
Also published as: IE800449L; IT8048062A0; ZA801016B; AU534582B2; DK99980A; GB2048850B; CA1137497A; IE49541B1; NL8001349A; SE8001818L; JPS55122766A; AU5582280A; LU82223A1; IT1127384B; SE450382B; DE3008904A1; FR2450820A1; BE882133A; JPH0141628B2; GB2048850A

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Bezeichnung «Arylrest» bedeutet entweder für sich allein oder als Teil eines grösseren Restes Phenylgruppen, die 5 gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Alkyl-CO-Resten, Nitro- oder Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminoresten, Trifluormethyl-, Cyan- oder Carboxyl-gruppen substituiert sein können. Bevorzugter Arylrest ist die 10 Phenylgruppe.

Die Bezeichnung «Alkylrest» betrifft entweder für sich allein oder als Teil eines grösseren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

15 Die Bezeichnung « Allcoxyrest» bedeutet entweder für sich allein oder als Teil eines grösseren Restes Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

20 Die Bezeichnung «Halogenatom» bedeutet entweder für sich allein oder als Teil eines grösseren Restes ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Bevorzugte Halogenatome sind Chlor- und Bromatome.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle 25 blutdrucksenkende Mittel zur Behandlung von Hypertonie. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und eignen sich deshalb zur Behandlung von durch Angiotensin hervorgerufenem Hochdruck. Durch Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein 30 Pseudoglobulin im Blutplasma, entsteht Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das «angiotensin Converting enzyme (ACE)» in Angiotensin II umgewandelt. Die zuletzt genannte Verbindung ist ein aktiver blutdrucksteigernder Stoff, der als Verursacher von verschiedenen Formen des 35 Hochdrucks bei verschiedenen Säugern, wie Ratten und Hunden, festgestellt wurde. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I greifen durch Inhibierung des angiotensin Converting enzyme in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen —- (Renin) — Angiotensin I — (ACE) —■ 40 Angiotensin II ein und vermindern oder verhindern die Entstehung des blutdrucksteigernden Stoffes Angiotensin II. Durch Verabreichung eines Mittels, das mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, kann der durch Angiotensin verursachte Hochdruck bei Säugern beseitigt 45 werden. Zur Verminderung des Blutdrucks eignet sich eine Einzeldosis oder vorzugsweise eine auf 2 bis 4 Gaben verteilte Dosis in einer Menge von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg/Tag.

Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise 58 oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal, verabfolgt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Verwendung bei der Behandlung des Hochdrucks zu üblichen Arzneimit-55 teln, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung, konfektioniert werden. Zu diesem Zweck werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen 60 Formel I mit üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Formulierungen reicht aus, um eine geeignete Dosierung im angegebenen Bereich zu erhalten.

65 Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Acylierung eines 4,5-Dihydro-3-aryl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure-Derivats der allgemeinen Formel II

3

i

(I)

-C-OR,

r

hn-

-c-or4

S

(ii)

mit einer Mereaptocarbonsäure der allgemeinen Formel III

R.2

I

Ri-S-(CH2)„-CH-COOH (III)

in der Ri einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,

O O

II II

Alkyl-C- oder Aryl-C-Rest bedeutet, hergestellt werden. Dabei werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der Ri nicht die Bedeutung Wasserstoffatom hat, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.

s—(ch2)-

r,

I2

-ch-

-c-

il o

(Ia)

-or,

Die Mercaptocarbonsäuren der allgemeinen Formel III werden gewöhnlich in Form ihrer Säurechloride oder Säurebromide eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aus zwei Phasen bestehenden Lösungsmittelsystem, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Diäthyläther oder aus Wasser und Essigsäureäthylester, in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, durchgeführt. Zwar sind die Umsetzungsbedingungen nicht kritisch, günstigere Ausbeuten werden jedoch erhalten, wenn die Umsetzung mit den nachstehenden Parametern durchgeführt wird. Das Verhältnis von Pyrazol-Derivat der allgemeinen Formel II zu dem Mercaptoacylhalogenid (Formel III) liegt vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:2, besonders bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:1,2. Die Umsetzungstemperatur wird vorzugsweise auf etwa 0 bis 25°C, besonders bevorzugt auf 0 bis 5°C, gehalten. Nach Bedarf soll weitere Base zugesetzt werden, um den pH-Wert des Umsetzungsgemisches zwischen etwa 7,0 und 8,5 zu halten.

In einer anderen Ausführungsform kann auch ein 4,5-Dihydro-3-aryl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II mit einem gemischten Anhydrid anstelle des Mercaptoacylhalogenids der allgemeinen Formel III oder mit der Säure der allgemeinen Formel III selbst in Gegenwart eines Kopplungsmittels umgesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der beide Reste Ri und R4 Wasserstoffatome bedeuten, können durch Entacylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erhalten werden, in der R' 1 einen der Reste

O

Alkyl-C- oder Aryl-C-

bedeutet Die Hydrolyse des Thioacylrestes kann durch

Behandlung mit einer wässrigen Base, beispielsweise Ammo- 65 Analyse für C10H10N2O2: nium- oder ein Alkalimetallhydroxid, bewirkt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 Ber.: C 63,14; H 5,29;

einen Alkyl-oder Arylalkylrest bedeutet, können durch Gef.: C 63,06; H 5,40;

3 645 630

Behandlung der betreffenden Säure der allgemeinen Formel I mit dem entsprechenden Diazoalkan oder mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erhalten werden. In 5 einer anderen Ausführungsform kann eine Säure der allgemeinen Formel I zunächst in ein Säurehalogenid umgewandelt und dann mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise einer organischen Base, wie Triäthylamin, umgesetzt werden. 10 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen basische Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Spezielle Beispiele für derartige Salze sind die Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze 15 (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium-und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, beispielsweise Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt sind die nicht-toxi-20 sehen, physiologisch verträglichen Salze; andere Salze können sich jedoch zur Isolierung und Reinigung der Verbindungen eignen.

Die 4,5-Dihydro-3-aryl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure-Deri-vate der allgemeinen Formel II können nach dem in Ann. 25 Pharm. Fr., 36 (1978), S. 67, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dazu kann ein Aroylacrylsäure-Derivat mit jeweils einem Äquivalent Hydrazin und Kaliumhydroxid in wässrigem Äthanol 2 Stunden unter Riickfluss umgesetzt und danach angesäuert werden. Es wird eine Ausgangsverbin-30 dung der allgemeinen Formel II erhalten.

Die Mercaptoacylhalogenid-Derivate der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren erhalten; vgl. beispielsweise Arkiv. Kimi. Mineral. Geol., 14A(7), S. 1940; J. Chem. Soc. (1970), S. 2016; J.A.C.S., 69 (1947), S. 2328, und 35 J.A.C.S., 69(1947), S.2334.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen dementsprechend in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vor. Im vorstehend beschriebenen 40 Herstellungsverfahren kann das Razemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangsverbindung eingesetzt werden. Bei Verwendung des Razemates als Ausgangsverbindung können die erhaltenen Stereoisomeren durch übliche fraktionierte Kristallisation des diastereomeren Salzgemisches, bei-45 spielsweise mit einem optisch aktiven Amin, getrennt werden. Die Aktivität der Razemate beruht vermutlich meist auf L-Isomeren bezüglich des Kohlenstoffatoms der Aminosäure, und dementsprechend ist dieses Isomere bevorzugt.

50 Beispiel 1

DL-4,5-Dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-3-phenyl-

1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) 4,5-Dihydro-3-phenyl-l H-pyrazol-5-carbonsäure Ein Gemisch aus 10,0 g 3-Benzoylacrylsäure, 1,8 g 55 Hydrazin und 3,7 g Kaliumhydroxid wird in 30 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol im Verhältnis 1:1

2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5 ml konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 4,0 eingestellt. Es werden 7,1 g fester

60 Niederschlag vom F. 180 bis 182°C erhalten. Das Produkt wird in 40 ml warmem Dimethylformamid gelöst und mit 140 ml Methanol behandelt. Ausbeute: 3,9 g der kristallinen Titelverbindung vom F. 199 bis201°C.

14,73 14,71

645 630

4

B) DL-4,5-Dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-3-phenyl-1 H-pyrazoI-5-carbonsäure

Eine Suspension von 8,0 g 4,5-Dihydro-3-phenyl-l H-pyrazol-5-carbonsäure in 200 ml destilliertem Wasser wird langsam mit 2,6 g Natriumcarbonat behandelt. Danach wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester überschichtet, auf 5°C abgekühlt und mit 7,0 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid in 10 ml Essigsäureäthylester behandelt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von konzentrierter Natriumcarbonatlösung auf 7,5 bis 8,0 gehalten. Sodann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Hierauf wird die Essigsäureäthylesterschicht verworfen und die wässrige Schicht zweimal mit frischem Essigsäureäthylester gewaschen. Unter Verwendung von 6 n Salzsäure wird der pH-Wert der wässrigen Schicht hierauf auf 2,5 eingestellt. Sodann wird die Lösung zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zu dem Punkt eingeengt, an dem die Ausfällung eines Feststoffes beginnt. Durch Abkühlen werden 10,6 g der Titelverbindung vom F. 137 bis 139°C erhalten.

Analyse für CisHi6N204S:

Ber.: C 56,23; H 5,03; N 8,74; S 10,00 Gef.: C 56,20; H 5,18; N 8,68; S 9,90

Beispiel 2

DL-4,5-Dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

6,0 g DL-4,5-Dihydro-l-[3-(acetylthio)-l-oxopropyl]-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure werden unter Argon als Schutzgas mit 40 ml einer kalten Lösung von 6,5 n Ammoniumhydroxid behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur belassen, sodann mit Essigsäureäthylester gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2,5 eingestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das beim Digerieren mit Diäthyläther 3,6 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 120°C ergibt.

Analyse für C13H14N2O3S:

Ber.: C 56,09; H 5,06; N 10,06; S 11,51 Gef.: C 55,82; H 5,23; N 10,04; S 11,45

Beispiel 3

DL-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetylthio)-l-oxopropyl]-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure

Ein Gemisch aus 30,0 g Chloracetophenon und 18,0 g

Glyoxylsäurehydrat wird unter Rühren in einem Ölbad 40 Minuten auf 165 bis 170°C erhitzt. Danach wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Acetonitril digeriert. Es werden 17,4 g Produkt vom F. 158 bis 160°C erhalten.

B) 3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-carbon-säure

Eine Lösung von 20,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2-buten-carbonsäure in 200 ml Methanol mit einem Gehalt von 6,4 g Kaliumhydroxid wird mit 4,0 g wasserfreiem Hydrazin versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 25 ml 6 n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Es werden 16,9 g Niederschlag vom F. 148 bis 150°C erhalten. Die Umkristallisation aus Äthanol (zur Entfernung unlöslicher Bestandteile wird heiss filtriert) ergibt 7,8 g der Titelverbindung vom F. 151 bis 153°C.

C) DL-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 B) werden bei Verwendung von 8,1 g

3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-carbonsäure und 6,0 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid 10,0 g der Titelverbindung vomF. 151 bis 153°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

Beispiel 4

D,L-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxo-propyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 werden bei Verwendung von 5,0 g D,L-3-(4-Chlorphenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetylthio)-l-oxo-propyl]-l H-pyrazol-5-carbonsäure 2,9 g der Titelverbindung vom F. 178 bis 180°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Analyse für C13H13CIN2O2S:

Ber.: C 49,92; H 4,18; N 8,95; Cl 11,33; S 10,25 Gef.: C 50,00; H 4,19; N 8,93; Cl 11,30; S 10,47

Beispiel 5

D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) 4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure

Ein Gemisch von 49,0 g 4-Methoxyacetophenon und 40,0 g Glyoxylsäurehydrat wird in einem Ölbad 2 Stunden auf 150 bis 155°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zunächst mit Acetonitril und dann mit Isopropyläther digeriert. Es werden 16,5 g der Titel Verbindung vom F. 131 bis 133°C erhalten.

B) 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-car-bonsäure

Gemäss Beispiel 3 B) werden bei Verwendung von 16,5 g

4-(4-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure, 5,3 g Kaliumhydroxid und 4,0 g wasserfreiem Hydrazin 18,6 g der Titelverbindung vom F. 171 bis 173°C erhalten.

C) D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetyl-thio)-l-oxopropyl]-lH-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 B) werden unter Verwendung von 5,0 g 3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-carbon-säureund 3,8 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid 6,2 g (80%) der Titelverbindung vom F. 134 bis 136°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Beispiel 6

D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 werden bei Verwendung von 6,2 g D,L-3-(4-Methoxyphenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetylthio)-l-oxopropyl]-1 H-pyrazol-5-carbonsäure 2,7 g der Titelverbindung vom F. 138 bis 140°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Analyse für C14H16N2O4S:

Ber.: C 54,52; H 5,23; N 9,08; S 10,39 Gef.: C 54,67; H 5,13; N 9,13; S 10,42

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Beispiel 7

D,L-3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-lH-pyrazol-5-carbonsäure

A) 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure

Ein Gemisch aus 43,1 g 4-Fluoracetophenon und 29,1 g Glyoxylsäurehydrat wird unter Rühren im Ölbad 45 Minuten auf 145 bis 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Durch Digerieren des Rückstandes mit Isopropyläther werden 18,2 g der Titelverbindung vom F. 132 bis 134°C erhalten.

B) 3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-l H-pyrazol-5-carbon-säure

Gemäss Beispiel 3 B) werden bei Verwendung von 10,0 g 4-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butencarbonsäure, 3,5 g Kaliumhydroxid und 2,0 g wasserfreiem Hydrazin 6,2 g der Titelverbindung vom F. 163 bis 165°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

C) D,L-3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 1 B) werden bei Verwendung von 6,2 g 3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-carbonsäure und 4,8 g 3-(Acetylthio)-propionylchlorid 8,0 g der Titelverbindung vom F. 156 bis 158°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Beispiel 8

D,L-3-(4-Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxo-propyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 werden bei Verwendung von 8,0 g D, L-3-(4- Fluorphenyl)-4,5-dihydro-1 -[3-(acetylthio)-1 -oxopropyl]-! H-pyrazol-5-carbonsäure 4,9 g der Titelverbindung vom F. 155 bis 157°C nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhalten.

Analyse für C13H13FN2O3S:

Ber.: C 52,69; H 4,42; N 9,45; S 10,81; F 6,41 Gef.: C 52,70; H 4,51; N 9,35; S 10,90; F 6,21

Beispiel 9

L-4,5-Dihydro-1 -(D-3-acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl)-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Eine Lösung von 83,0 g (0,43 Mol) razemische 4,5-Dihydro-3-phenyl-lH-pyrazol-5-carbonsäure in 170 ml Dimethylsulfoxid wird mit 53,1 g (0,43 Mol) l-(-)-a-Methyl-benzylamin behandelt. Durch Verdünnung mit 1200 ml Acetonitril werden 98,4 g eines gelben Feststoffes vom F. 146 bis 150°C erhalten; [a]f" = —42° (Methanol). Die Umkristallisa-tion aus 400 ml Methanol ergibt 39,0 g hellgelb-braune Kristalle vom F. 178 bis 180°C(Zers.);[a]5°= -197°C (Methanol). Durch erneute Umkristallisation aus 240 ml Methanol werden 28,9 g Produkt vom F. 178 bis 180°C (Zers.) erhalten; [a]o = -195° (Methanol). Bei dem Produkt handelt es sich um das L-Isomere der 4,5-Dihydro-3-phenyl-l H-pyrazol-5-carbonsäure als l-(-)-a-Methylbenzylaminsalz.

Das Salz wird in 100 ml Wasser mit einem Gehalt von 4,0 g Natriumhydroxid gelöst. Hierauf wird die Lösung zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert und sodann mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 4,0 eingestellt. Es werden 15,5g der freien Säure (Hydrat) in der L-Konfiguration vom F. 158 bis 160°C (Zers.) erhalten; [a]J" = -235° (Methanol).

6,0 g (0,03 Mol) der freien Säure (Hydrat) in der L-Konfiguration werden sodann mit 6,0 g (0,03 Mol) D-3-Acetylmer-capto-2-methylpropionylchlorid gemäss Beispiel 1 B) umgesetzt. Es werden 10,5 g eines gelben Öls erhalten. Eine Lösung dieses Öls in Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von 5,7 g Dicyclohexylamin in Essigsäureäthylester behandelt. Dabei werden 13,7 g eines gelben Feststoffes vom F. 186 bis 5 188° erhalten; [a]o = +70,50° (Methanol). Die Kristallisation aus 130 ml Äthanol ergibt 11,8 g eines hellgelben Feststoffes vom F. 189 bis 191°C; [a]^ = +70,5° (Methanol). Das Dicyclo-hexylaminsalz wird sodann durch Behandlung mit 100 ml lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung neutralisiert und mit 10 Essigsäureäthylester extrahiert. Ausbeute 7,6 g (71%) der Titelverbindung als Öl; [a]p = +53° (Methanol).

Beispiel 10

L-4,5-Dihydro-1 -[D-3-mercapto-2-methyl-l -oxopropyl]-3-15 phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Die in Beispiel 9 erhaltene Verbindung wird gemäss Beispiel 2 zu 3,8 g (57%) der Titelverbindung als nahezu farbloser Feststoff vom F. 90 bis 92°C umgesetzt; [a]p = +93,5° (Methanol).

20

Beispiel 11

D-4,5-Dihydro-1 -[D-3-acetylthio-2-methyl-1 -oxopropyl]-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure Gemäss Beispiel 9, erster Absatz, wird bei Verwendung 25 von d-(+)-a-Methylbenzylamin anstelle von l-(-)-a-Methyl-benzylamin das D-Isomere der 4,5-Dihydro-3-phenyl-lH-pyrazol-5-carbonsäure in Form des d-(+)-a-Methylbenzyl-aminsalzes vom F. 177 bis 179°C erhalten; [a]o = +205° (zweimal aus Methanol umkristallisiert). Durch Neutralisie-30 rung wird die freie Säure als nahezu farbloser Feststoff vom F. 294 bis 296°C (Sintern bei 158°C) erhalten; [a]o = +235° (Methanol).

Die vorstehend erhaltene freie Säure wird sodann gemäss Beispiel 9, zweiter Absatz,zur Titelverbindung in Form 35 des Dicyclohexylaminsalzes vom F. 190 bis 192°C umgesetzt; [aß0 = -81° (Methanol). Das Salz wird neutralisiert. Es wird die Titel Verbindung als Öl erhalten; [cc]d = —60° (Methanol).

Beispiel 12

40 D-4,5-Dihydro-1 -[D-3-mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl]-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Das in Beispiel 11 erhaltene Produkt wird gemäss Beispiel 2 umgesetzt. Es wird die Titelverbindung in Form eines Öls erhalten, das sich nach und nach verfestigt; F. 113 bis 45 115°C; [a]® = —60° (Methanol). Das Produkt wird in heissem Acetonitril gelöst, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung vom F. 113 bis 115°C erhalten; [<x]d = -57° (Methanol).

50 Beispiel 13

D,L-4,5-Dihydro- l-(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-3-(4-me-thylphenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) Gemäss Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(4-Methylbenzoyl)-acrylsäure anstelle von 3-Benzoylacrylsäure

55 die D,L-4,5-Dihydro-3-(4-methylphenyl)-lH-pyrazol-5-car-bonsäure vom F. 192 bis 194°C nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorste-60 hend unter A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 150 bis 152°C erhalten (Hydrat). Die Kristallisation aus Äthanol ergibt die Titel Verbindung als hellgelben kristallinen Feststoff vom F. 150 bis 152°C.

65 Beispiel 14

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-(4-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure Gemäss Beispiel 2 wird bei Verwendung des in Beispiel 13

645 630

6

erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 130 bis 132°C erhalten. Nach dem Suspendieren des Produktes in heissem Acetonitril, Abkühlen, Filtern, Waschen mit Wasser und Trocknen hat die Verbindung einen F. von 130 bis 132°C.

Beispiel 15

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) Gemäss Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(3,4-Dimethylphenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(3,4-dimethylphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure vom F. 164 bis 166°C nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhalten.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäss A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung vom F. 158 bis 160°C als gelber Feststoff erhalten.

Beispiel 16

D,L-4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-3-(3J4-dimethylphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 wird bei Verwendung des in vorstehendem Beispiel erhaltenen Produktes dieTitelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 142 bis 144°C nach dem Kristallisieren aus Acetonitril erhalten.

Beispiel 17

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-3-2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) Gemäss Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(2-Chlorphenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(2-chlorphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure vom F. 95 bis 97°C nach langsamer Kristallisation aus Chloroform erhalten.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäss A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung vom F. 173 bis 175°C in Form des Dicyclohexylaminsalzes, kristallisiert aus einem Gemisch von Äthanol und Acetonitril im Verhältnis 1:1, erhalten.

Beispiel 18

D,L-4,5-Dihydro-1 -[3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 wird bei Verwendung des im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 108 bis 110°C erhalten.

Beispiel 19

D,L-4,5-Dihydro-l-(3-acetylthio-l-oxopropyl)-3-(2-me-thylphenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) Gemäss Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(2-Methylphenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(2-methylphenyI)-lH-pyrazol-5-carbonsäure als farbloser Feststoff vom F. 130 bis 132°C (Zers.) nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhalten.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäss A) erhaltenen Produktes die Titel verbindung als farbloser Feststoff vom F. 90 bis 92°C aus Acetonitril erhalten.

Beispiel 20

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-mercapto-1 -oxopropyl)-3-(2-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 wird bei Verwendung des im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 132 bis 134°C (aus Acetonitril) erhalten.

Beispiel 21

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-3-(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

A) Gemäss Beispiel 1 A) wird bei Verwendung von 3-(3-Chlorphenyl)-acrylsäure anstelle der dort verwendeten Acrylsäure die D,L-4,5-Dihydro-3-(3-chlorphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure vom F. 170 bis 172°C in Form des Dicyclohexylaminsalzes erhalten, das bei der Neutralisierung einen gelben Feststoff vom F. 164 bis 166°C (Zers.) ergibt.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung des vorstehend gemäss A) erhaltenen Produktes die Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 94 bis 96°C (aus Acetonitril) erhalten.

Beispiel 22

D,L-4,5-Dihydro-l-(3-mercapto-l-oxopropyl)-3-(3-chIor-phenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Gemäss Beispiel 2 wird bei Verwendung des im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produktes die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff vom F. 65 bis 70°C erhalten. Das Produkt wird in heissem Toluol gelöst, 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, abdekantiert und zur Ausfällung eines hellgelben Feststoffes vom F. 127 bis 129°C bewegt. Das Produkt wird aus Toluol umkristallisiert; F. 130 bis 132°C.

Beispiel 23

D,L-4,5-Dihydro-1 -(3-acetylthio-1 -oxopropyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure

A) Zur Herstellung der D,L-4,5-Dihydro-3-(4-hydroxy-phenyl)-lH-pyrazol-5-carbonsäure aus dem 4-Methoxy-Derivat gemäss Beispiel 5 B) werden 9,44 g dieser Verbindung mit einem Gemisch von 22 ml Äthanthiol, das einer Suspension von 10,7 g Natriumhydrid-Öldispersion in

150 ml wasserfreiem Hexamethylphosphortriamid zugesetzt wurde, behandelt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 100°C gerührt,

kalt filtriert und in 750 ml Diäthyläther eingebracht. Der ausgefallene Niederschlag wird gesammelt, mit Acetonitril und danach mit Diäthyläther gewaschen, in 100 ml Wasser gelöst, abfiltriert, mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 3,5 eingestellt, gesammelt, mit Acetonitril und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute: 4,9 g der Titelverbindung vom F. 200 bis 210°C.

B) Gemäss Beispiel 1 B) wird bei Verwendung der vorstehend gemäss A) erhaltenen Verbindung die Titelverbindung als Öl erhalten; F. des Dicyclohexylaminsalzes: 178 bis 181°C.

Beispiel 24

D,L-4,5-Dihydro-l -(3-mercapto-l -oxopropyl)-3-(4-hydro-xyphenyl)-1 H-pyrazol-5-carbonsäure

Durch Behandlung von 5,0 g des im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produktes mit 27 ml einer 23prozentigen wäss-rigen Lösung von Ammoniumhydroxid 1 Stunde bei Raumtemperatur, anschliessende Ansäuerung mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 2, Extraktion mit Essigsäureäthylester, Trocknung über Calciumchlorid, Eindampfen unter vermindertem Druck und Digerieren mit Diäthyläther werden 3,6 g der Titelverbindung vom F. 178 bis 181°C erhalten.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

B

Claims

645 630

PATENTANSPRÜCHE 1. l-Mercaptoacyldihydropyrazol-5-carbonsäure-Deri-vate der allgemeinen Formel I

r, -s- (ch0 ) -— ch - c 1 2 n (|

0

in der Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl- oder Aryl-alkylrest oder den Rest

O

II

Rs-C-

bedeutet, wobei Rs einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

R3 einen Arylrest und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder Arylalkylrest bedeuten und n den Wert 0,1 oder 2 aufweist, sowie ihre Salze mit Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Alkylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Arylrest bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Arylalkylrest bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Ri den Rest

O

II

Rs-C-bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Methylgruppe bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-i einen Alkylrest bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-î einen Arylalkylrest bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 0 hat.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat.
14. Verbindungen nach Anspruch I der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 2 hat.
15. Arzneimittel, bestimmt zur Behandlung von Hypertonie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, und Träger-, Hilfsund Zusatzstoffe.