SE450382B - Merkaptoacyldihydropyrazolkarboxylsyraderivat samt forfarande for dess framstellning - Google Patents
Merkaptoacyldihydropyrazolkarboxylsyraderivat samt forfarande for dess framstellningInfo
- Publication number
- SE450382B SE450382B SE8001818A SE8001818A SE450382B SE 450382 B SE450382 B SE 450382B SE 8001818 A SE8001818 A SE 8001818A SE 8001818 A SE8001818 A SE 8001818A SE 450382 B SE450382 B SE 450382B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- grams
- alkyl
- pyrazole
- dihydro
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
450 382 Uttrycket "halogen" avser i detta sammanhang separat eller som del av en större grupp fluor, klor, brom och jod. Föredragna halogengrupper är klor och brom.
Föreningarna med formeln I är användbara som hypotensiva medel.
De inhiberar överföringen av dekapeptiden angiotensin I till angiotensin II och kan därför användas för att reducera eller lindra angiotensinrelaterad hypertension. Inverkan av enzymet renin på angiotensinogen, ett pseudoglobulin i blodplasma, ger angiotensin I. Angiotensin I överföres med angiotensinöver- förande enzym (ACE) till angiotensin II. Den senare är en aktiv pressorsubstans som har angivits som orsakande medel vid olika former av hypertension i olika däggdjursarter, t.ex. råttor och hundar. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning inver- kar i angiotensinogen-a(renin)e-angiotensin I-(ACE)f angioten- sin II-sekvensen genom inhibering av angiotensinöverförande en- zym och reducering eller eliminering av bildningen av pressor- substansen angiotensin II. Således lindras genom administration av en förening innehållande en eller en kombination av före- ningarna med formeln I, angiotensinberocnde hypertension i dägg- djursarter som lider därav. En enkeldos, eller företrädesvis tvâ till fyra uppdelade dagsdoser, tillhandahâllna på basis av ungefär 0,1 till lOO mg per kilo kroppsvikt per dag, företrä- desvis ungefär l till 50 mg per kilo kroppsvikt per dag är lämp- ligt för att reducera blodtryck. Substansen administreras före- trädesvis oralt. men parenterala vägar såsom subkutan, intra- muskulär, intravenös eller intraperitoneal administration kan även användas.
Föreningarna med formeln I kan beredas för användning för re- duktion av blodtrycket i kompositioner såsom tabletter, kaps- lar eller elixir för oral administration eller i sterila lös- ningar eller suspensioner för parenteral administration. Un- gefär 10 till 500 mg av en förening eller blandning av före- ningar med formeln I bearbetas med en fysiologiskt acceptabel vehikel, bärare, excipient, bindemedel, konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, arqmämne, etc. i en enhetsdosform enligt 450 382 accepterad farmaceutisk praxis. Mängden aktiv substans i des- sa kompositioner eller preparat är sådan att en lämplig dos erhålles inom det angivna området.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom acylering av en 4,5-dihydro-3-aryl-l§-pyrazol-5-karboxyl- syra med formeln R /Q k / I M II HN IC-OR4 d med en merkaptoalkansyra med formeln *fz III Rl-s- (cHQïcH-ÉI con O vari Rl har ovan angiven betydelse förutom väte, till framställning av motsvarande produkter med formeln I vari Rl har annan betydelse än väte, t.ex. föreningar med formeln Ra llïz 1/ Rl-s-ænfi -æn-p-N f-0R4 Merkaptoalkansyra med formeln III får vanligtvis reagera i form av dess syraklorid eller syrabromid och reaktionen sker företrädesvis i ett tvåfas lösningsmedelssystem såsom vatten/ eter eller vatten/etylacetat, i närvaro av en bas såsom alkali- metallhydroxid eller alkalimetallkarbonat. Fastän reaktionsbe- tingelserna inte är kritiska erhålles mera gynnsamma utbyten om reaktionen sker enligt följande parametrar. Förhållandet pyrazolderivat (formeln II) till merkaptoacylhalogenid (formeln III) skall företrädesvis vara i storleksordningen 1:1 till 1:2, helst l:l till l:l,2. Reaktionstemperaturen skall företrädesvis vara ungefär O-25°C, helst O~5°C. För att hålla reaktionsblandningens pH mellan ungefär 7,0 och 8,5 kan ytterligare bas tillsättas. 450 582 Alternativt kan en förening med formeln IV erhållas genom om- sättning mellan en 4,5-dihydro-3-aryl-lH-pyrazol:5-karboxylsyra med formeln II och en blandad anhydrid i stället för merkapto- acylhalogeniden med formeln III eller med syran med formeln III i sig själv i närvaro av ett kopplingsmedel.
Föreningarna med formeln I vari Rl och R4 båda betecknar väte kan framställas genom deacylering av motsvarande föreningar med formeln IV vari Rl betecknar Cl_3-alkyl- -. Hydro- lys av tioacylgruppen kan åstadkommas genom behandling med en vattenhaltig bas, t.ex. ammoniumhydroxid eller en alkalimetall- hydroxid.
Föreningarna med formeln I vari R4 betecknar alkyl eller aryl- alkyl kan erhållas genom behandling av motsvarande syra med formeln I med ifrågavarande diazoalkan eller med ifrågavarande alkohol i närvaro av ett dehydratiseringsmedel såsom dicyklo- hexylkarbodiimid. Alternativt kan syra med formeln I först överföras till syrahalogenid och därefter bringas till reaktion med ifrågavarande alkohol i närvaro av en syraacceptor, t.ex. en organisk bas såsom trietylamin.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning bildar bassalter med olika oorganiska och organiska baser vilka även ligger inom ramen för uppfinningen. Sådana salter innefattar ammonium- salter, alkalimetallsalter såsom natrium- och kaliumsalter (vilka föredragas), alkaliska jordartsmetallsalter såsom kal- cium- och magnesiumsalter, salter med organiska baser. t.ex. dicyklohexylaminsalt, bensatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin- salter, salter med aminosyror såsom arginin, lysin och liknande.
De ogiftiga fysiologiskt acceptabla salterna föredrages fastän andra salter även kan användas, t.ex. för isolering och rening av produkten. 4,5~dihydro-3-aryl-l§-pyrazol-5-karboxylsyrorna med formeln II kan framställas med användning av det förfarande som beskrives i Ann. Pharm. Fr., volym 36 (1978) sid. 67. Såsom beskrivits 450 582 däri kan ett aroylakrylsyraderivat behandlas med en ekvivalent vardera av hydrazin och kaliumhydroxid i vattenhaltig etanol vid återflöde i två timmar varefter blandningen surgöres och ger en utgångsförening med formeln II.
Merkaptoacylhalogenidderivaten med formeln III framställes en- ligt metoder kända inom tekniken: jämför exempelvis Arkiv. Kimi.
Mineral. Geol., lgè (7) 1940 J.Chem. Soc. (1970) sid. 2016, J.A.C.S., 69, (1947) sid. 2328, och J.A.C.S. 69, (1947) sid.2334.
Föreningarna med formeln I innehåller vardera åtminstone en asymmetrisk kolatom och kan följaktligen existera i stereoiso- mera former eller i racemiska blandningar därav. Den ovan be- skrivna syntesen kan använda racematet eller en av enantiomerer~ na som utgångsmaterial. När det racemiska utgångsmaterialet an- vändes i syntesen kan de stereoisomerer som erhålles i produk- ten separeras genom konventionell fraktionerad kristallisation av den bildade diastereomera saltblandningen, t.ex. med en op- tiskt aktiv amin. Man antager att de racemiska produkternas aktivitet huvudsakligen beror på L-isomeren med avseende till aminosyrans kolatom och denna isomer föredrages således.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturen avser celsiusgrader.
Exempel l DL-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH-pyrazol- -karboxvlsyra A) 4,5-dihydro-3-fenyl~lH-pyrazol-5-karboxylsyra En blandning av l0,0 gram 3-bensoylakrylsyra, l,8 gram hydrazin och 3,7 gram kaliumhydroxid i 30 ml vattenhaltig eta- nol (lzl) omröres och upphettas vid återflöde i två timmar. Den kylda lösningen behandlas med 5 ml koncentrerad saltsyra till pH 4,0 för att utfälla 7,1 gram fast substans, smältpunkt l8O - l820. Detta material upplöses i 40 ml varm dimetylformamid och behandlas med l4O ml metanol för att kristallisera 3,9 gram av titelföreningen, smältpunkt l99 - 2010. 450 382 Analys beräknt för ClOHlON202: C,63.l4; H,5.29; N,l4.73 funnet: C,63.06; H,5.40; N,l4.7l B) DL-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH- Pyrazol-5-karboxylsyra En suspension av 8,0 gram 4,5-dihydro-3-fenyl-lH-pyrazol-5- karboxylsyra i 200 ml destillerat vatten behandlas sakta med 2,6 gram natriumkarbonat. Lösningen skiktas med 50 ml etylace- tat, kyles till 50 och behandlas med 7,0 gram 3-(acetyltio)pro- pionylklorid i 10 ml etylacetat. Reaktionsblandningens pH hålles vid 7,5 - 8,0 genom tillsats av koncentrerad natriumkarbonatlös- ning. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter. Etyl- acetatskiktet kastas därefter och vattenskiktet tvättas två gånger med nyframställd etylacetat. Med användning av 6N salt- syra justeras vattenskiktets pH till 2,5 och extraheras därefter med två lOO ml portioner etylacetat. De kombinerade extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentreras till en punkt där utfällning börjar. Kylning ger 10,6 gram av titelföreningen, smältpunkt 137 - 139°.
Analys beräknat för Cl5Hl6N2O4S: C,5E_23; H,5_O3; N,8.74; S,l0.00 funnet: , C,56.20; H,5.l3; N,8.68; S,9.9O Exemgel 2 DL-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-fenyl-lH-pvrazol-5- karboxylsyra DL-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH- pyrazol-5-karboxylsyra (6.0 gram) behandlas under argonatmosfär med 40 ml av en kall lösning av 6,5N ammoniumhydroxid. Efter 30 minuter viå rumstemperatur tvättas lösningen med etylacetat, be- handlas med koncentrerad saltsyra till pH 2,5 och extraheras med etylacetat. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och koncentre- ras i vakuum till en olja. Sönderdelning av oljan med eter ger 3,6 gram av titelföreningen, smältpunkt ll8 - 1200.
Analys beräknat för Cl3Hl4N2O3S: C,56.09; H,5.06; N,l0.06; SJl.5l funnet; C,55.82, H,5.23; N,l0.04E i) 450 382 Exemgel 3 DL-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl] -lH-pyrazol-5-karboxylsyra A) 4-(4-klorfenyl)-4-oxo-2-butensyra En blandning av 30.0 gram kloracetofenon och 18,0 gram gly- oxylsyrahydrat upphettas under omrörning på oljebad vid 165 - 1700 i 40 minuter. Den kylda blandningen sönderdelas med aceto- nitril och ger 17,4 gram av produkten, smältpunkt 158 ~ 1600.
B) 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-karboxylsyra Till en lösning av 20,0 gram 4-(4-klorfenyl)-4-oxo-2-buten- syra i 200 ml metanol innehållande 6,4 gram kaliumhydroxid sät- tes 4.0 gram vattenfri hydrazin. Efter upphettning vid återflö- destemperatur i tre timmar koncentreras lÖSHifl9@n till halva volymen och 50 ml vatten tillsättes. pH justeras till 2,0 med ml 6N saltsyra vilket ger 16,9 gram av en fällning, smält- punkt 148 - 1500. Omkristallisation ur etanol (filtrerad het för att avlägsna olösligt material) ger 7,8 gram av produkten, smäitpunkt 151 - 153°.
C) DL-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl] -lH-pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel lB men utgående från 8,l gram 3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-karboxyl- syra och 6,0 gram 3-(acetyltio)propionylklorid erhålles l0,0 gram av produkten, smältpunkt l5l - 1530, omkristalliserad ur acetonitril.
Exemgel 4 DLL-3-(4~klorfenyl)-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel 2 men utgående från ,0 gram D,L-3-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l- oxopropyl]-lH-pyrazol~5-karboxylsyra erhålles 2,9 gram av pro- dukten, smältpunkt 178 - lïøo, omkristalliserad ur etanol.
I 450 382 Analys beräknat för Cl¿Hl3ClN202S C,49.92: H,4,l8; N,8.95; Cl, 11,33; S, 10.25 funnet: C,50.00: H,4.l9; N,8.93; Cl,ll.30; S,lO.47 Exempel 5 D,L-3-(4-metoxifenyl)-4,5-dihydro~l-[3-(acetyltio)-l-oxopropy1]- lH-pyrazo1-5-karboxylsyra A) 4-(4-metoxifenyl)-4~oxo-2-butensyra En blandning av 49,0 gram 4-metoxiacetofenon och 40,0 gram glyoxylsyrahydrat upphettas på oljebad vid 150 - 1550 i två timmar. Den kylda blandningen sönderdelas först med acetonitril och därefter med isopropyleter för att ge 16,5 gram av produk- ten, smältpunkt 131 - 133°.
B) 3-(4-metoxifenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel 3B men utgående från 16,5 gram 4-(4-metoxifenyl)-4-oxo-2-butensyra, 5,3 gram kaliumhydroxid och 4,0 gram vattenfri hydrazin erhålles 18,6 gram av produkten, smältpunkt l7l - l73o.
C) D,L-3-(4-metoxifenyl)-4,5-dihydro-1-[3-(acetyltio)-1-oxo~ propyl1~1H-pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel lB men utgående från 5,0 gram 3-(4-metoxylfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-kar- boxylsyra och 3,8 gram 3-(acetyltio)propionylklorid erhålles 6,2 gram (80 nrocent) av produkten, smältpunkt 134 - 1360, om- kristalliserad ut etanol.
Exempel 6 D,L-3-(4-metoxifenyl)-4,5-dihydro-1-(3-merkapto-1-oxopropyl)-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel 2 men utgående från 6,2 gram D,L-3-(4-metoxifenyl)-4,5-dihydr0~l-[3-(acety1- tio)-l-oxopropyl]-lH-pyrazol-5-karboxylsyra erhålles 2,7 gram av produkten, smältpunkt 138 - 1400, omkristalliserad ur etanol.
A) 450 382 9 Analys beräknat för Cl4Hl6N2O4S: C,54.52; H,5.23; N,9.08; S,lO.39 funnet C,54.67; H,5.l3; N,9.l3, S,lO.42 Exemgel 7 D,L~3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetyltio)-l-oxopropyl] -lH-pyrazol-5-karboxylsyra A) 4-(4-fluorfenyl)-4-oxo-2-butensyra En blandning av 43,1 gram 4-fluoracetofenon och 29,1 gram glyoxylsyrahydrat upphettas under omrörning på oljebad vid 145 - 1500 i 45 minuter. Den kylda blandningen upplöses i kloro- form, tvättas med vatten och koncentreras. Sönderdelning av återstoden med isopropyleter ger 18,2 gram av produkten, smält- punkt 132 - 134°.
B) 3~(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-lH-pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av sättet enligt exempel 3B men utgående från l0,0 gram 4-(4pfluorfenyl)-4-oxo-2-butensyra, 3,5 gram kaliumhydroxid och 2,0 gram vattenfri hydrazin erhålles 6.2 gram av produkten, smältpunkt 163 - 1650, omkristalliserad ur etanol.
C) D,L-3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro~l-[3-(acetïltio)-l-oxo- Qropyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel lB men utgående från 6,2 gram 3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-kar- boxylsyra och 4,8 gram 3-(acetyltio)propionylklorid erhålles 8,0 gram av produkten, smältpunkt l56 - 1580, omkristalliseran ur etanol.
Exemgel 8 D,L-3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-lH~ pyrazol~5-karboxylsyra Med användning av förfarandet i exempel 2 men utgående från 8,0 gram D,L-3-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-l-[3-(acetylti0)~ -l~oxopropyl]-lH-pyrazol-5-karboxylsyra erhålles 4,9 gram av produkten, smältpunkt l55 - l57?, omkristalliserad ur etanol. 450 382 Analys beräknat för Cl3Hl3FN203S: C,52.69; H,4.42; N,9.45; S,l0,8l; F,6,4l funnet C,52.70; H,4.5l; N,9.35; S,l0.90; F,6.2l Exemgel 9 L-4,5-dihydro-l-[D-3-acetyltio-2-metyl-l-oxooropyl]-3-fenyl-lH- Byrazol-5-karboxylsyra En lösning av 83,0 gram (0,43 mol) racemisk 4,5-dihydro- 3-fenyl-lH-pyrazo1-5-karboxylsyra i l70 ml varm dimetylsulfoxid behandlades med 53,1 gram (0,43 mol) R-(-)-a-metylbensylamin.
Utspädning med 1200 ml acetonitril gav 98,4 gram gult material, smältpunkt 146 - 1so°; [«1]š°= -42° (metanol). Kristallisation ur 400 ml metanol gav 39,0 gram ljust gulbruna kristaller, smält- punkt 178 - 1800 under sönderdelning [0]šO= -1970 (metanol). Om- kristallisation ur 240 ml metanol gav 28,9 gram material, smält- Qunkt 178 - 1800 under sönderdelning; [a]šO= -1950 (metanol) vilket bekräftade att produkten var L-isomeren av 4,5-dihydro-3- fenyl-1H-pyrazol-5-karboxylsyra sonnß-(-)-fl-metylbensylaminsa1- tet. Saltet upplöstes i 100 ml vatten innehållande 4,0 gram na- triumhydroxid. Lösningen extraherades två gånger med etylacetat och behandlades därefter med 6N saltsyra till pH 4,0 för att ut- fälla 15,5 gram av den L-fria syran (hydratet), smältpunkt 158 - 1600 under sönderdelning; [d]šO= -2350 (metanol).
Det 1-fria syrahydratet (6,0 gram; 0,03 mol) fick därefter rea- gera med 6,0 gram; 0,03 mol D-3-acetylmerkapto-2-mety1propionyl- klorid enligt förfarandet i exempel 1B och gav 10,5 gram av en gul olja. En lösning av oljan i etylacetat behandlades med en lösning av 5,7 gram dicyklohexylamin i etylacetat till bildning av 13,7 gram av en gul fast substans, smältpunkt 186 - 1880; [a]âO= +70.50 (metanol). Kristallisation ur 130 ml etanol gav ll.8 gram av en ljust gul fast substans, smältpunkt 189 - 1910; [a]šO= +70,5 (metanol). Dicyklohexylaminsaltet neutraliserades genom behandling med 100 ml 10 procentig kaliumbisulfatlösning och extraherades med etylacetat och gav 7,6 gram (71 procent) av titelföreningen som en olja, [a]šO= +53o (metanol). 450 382 ll Exempel 10 1-Ä,5-dihydro-l-[D-3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Produkten från exempel 9 behandlades enligt förfarandet i exempel 2 och gav 3,8 gram (57 procent) av titelföreningen som nästan färglös fast substans, smältpunkt 90 - 920; [a]åO= +93,5 (metanol) Exempel ll V D-4,5-dihydro-l-[D-3-acetyltio-2-metyl-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH- ' pyrazol-5-karboxylsyra Enligt förfarandet i första stycket av exempel 9 och ge- nom att använda d-(+(-n-metylbensylamin i stället för.¿-(-)-o- metylbensylamin erhölls D-isomer av 4,5-dihydro-3-fenyl-lH- pyrazol-5-karboxylsyra som d-(+)-a-metylbensylaminsalt, smält- punkt l77 - 1790; [d]šo= +205, omkristalliserat två gånger ur metanol. Neutralisation ger den fria syran som nästan färglös fast substans, smältpunkt 294 - 2960 med sintring vid l58o; [a]šO= +235° (metanol).
Den enligt ovan framställda fria syran får därefter rea- gera enligt förfarandet i andra stycket av exempel 9 till framställning av titelföreningen som dicyklohexylaminsaltet, smältpunkt l9O - 1920; [d]šO= -810 (metanol). Saltet neutrali- serades och gav titelföreningen som en olja, [d]šO= -600 (metanol).
Exempel 12 D-4,5-dihydro-l-[D-3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl]-3-fenyl-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Produkten från exempel ll behandlades enligt förfarandet i exempel 2 och gav titelföreningen som en olja som gradvis stelnade, smältpunkt ll3 - 1150; [a]šO= -600 (metanol). Pro- dukten upplöstes i het acetonitril, filtrerades och lösnings- medlet indunstades i vakuum och gav titelprodukten, smältpunkt 113 - 115°; talšo= -57° (metanon. 450 382 12 _ Exempel 13 D,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-3-(4-metylfenyl) -lH~pyrazol-5-karboxylsyra A. Genom att använda 3-(4-metylbensoyl)akrylsyra istället för 3-bensoylakrylsyran enligt exempel 1A, erhölls D,L-4,5-di- hydro-3-(4-metylfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra, smältpunkt 192 - 1940 genom omkristallisation ur acetonitril.
B. Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB, erhålles titelföreningen som ljusgul produkt, smältpunkt 150 - 1520 (hydrat). Kristallisation ur etanol ger produkten som ljust gula kristaller, smältpunkt 150 - 1520. É Exemgel 14 D,L-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l~oxopropyl)~3-(4-metylfenyl)- lH-pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från exempel 13 enligt för- farandet i exempel 2 erhålles titelföreningen som färglös fast substans, smältpunkt 130 - 1320, som genom suspension i het acetonitril, kylning, filtrering, tvättning med vatten och torkning ger en smältpunkt av 130 - 1320.
Exempel 15 D,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-1-oxopropyl)-3-(3,4-dimetylfe- nyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra A. Genom att använda 3-(3,4-dimetylfenyl)-akrylsyra i stäl- let för akrylsyran enligt exempel 1A erhålles D,L-4,5-dihydro- 3-(3,4-dimetylfenyl)-lH-pyrazol~5-karboxylsyra, smältpunkt 164 - 1660 efter omkristallisation ur dimetylformamid.
B. Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB erhålles titelföreningen, smältpunkt 158 - 1600 som gul fast substans. f) 2.1 450 382 13 D,L~4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-(3,4-dimetylfe- nyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från föregående exempel en- ligt förfarandet i exempel 2 erhålles titelföreningen som färg- lös fast substans, smältpunkt 142 - l44° efter kristallisa- tion ur acetonitril.
Exempel l7 D,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-3-(2-klorfenyl)- l lH-pyrazol-5-karboxylsyra A. Genom att använda 3-(2-klorfenyl)-akrylsyra istället för akrylsyran enligt exempel lA erhålles D,L-4,5-dihydro-3-(2- klorfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra, smältpunkt 95 - 970, sakta kristalliserad ur kloroform.
B. Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB erhålles titelföreningen, smältpunkt 173 - 1750 som dicyklo- hexylaminsaltet kristalliserad ur en lzl etanol-acetonitril- blandning.
Exempel 18 D,L-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-(2-klorfenyl)-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från föregående exempel en- ligt förfarandet i exempel 2 erhålles titelföreningen som färg- lös fast substans, smältpunkt 108 - llO°.
Exempel 19 D,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-3-(2-metylfenyl) -lH-pyrazol-5-karboxylsyra A. Genom att använda 3-(2-metylfenyl)-akrylsyra istället för akrylsyran i exempel lA erhålles D,L-4,5-dihydro-3-(2-metylfe- nyl)-lH-pyrazol-5~karboxylsyra som färglös fast substans, smältpunkt 130 - 1320 under sönderdelning efter omkristalli- sation ur acetonitril. 450 382 14 ÄB-l_ Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB 'erhålles titelföreningen som färglös produkt, smältpunkt 90 - 920 ur acetonitril.
Exempel 20 D,L-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-(2-metylfenyl)-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från föregående exempel en- :ligt förfarandet i exempel 2 erhålles titelföreningen som färg- šlöst material, smältpunkt 132 - 1340 ur acetonitril. i §Exempel 21 ÉD,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-l-oxopropyl)-3-(3-klorfenyl)-lH- dpvrazol-5-karboxylsyra A. Genom att använda 3-(3-klorfenyl)-akrylsyra istället för akrylsyran i exempel 1A erhålles D,L-4,5-dihydro-3-(3-klorfe- nyl)-lH-pyrazol-5-karboxylsyra, smältpunkt l7O - 1720 som di- cyklohexylaminsalt som vid neutralisation gav en gul fast sub- stans, smältpunkt 164 - l66° under sönderdelning.
B. Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB erhålles titelföreningen som gul fast substans, smältpunkt 94 - 969 ur acetonitril.
Exempel 22 D,L-4,5-dihydro-l-(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-(3-klorfenyl)-lH- pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från föregående exempel enligt förfarandet i exempel 2 erhålles titelföreningen som krämfärgad fast substans, smältpunkt 65 - 700, som upplöstes i het toluen och efter en timme vid rumstemperatur dekanterades lösningen och omrördes för utfällning av en ljusgul fast substans (smält- punkt 127 - 1290) som omkristalliserades ur toluen, smältpunkt 130 - 132°.
F! 450 382 §"'”' 15 %Eïëmpel 23 åD,L-4,5-dihydro-l-(3-acetyltio-l~oxopropyl)-3-(4-hydroxifenyl) É-lH-pyrazol-5-karboxylsyra ÉA. D,L-4,5-dihydro-3-(4-hydroxifenyl)-1H~pyrazol-5-karboxy1- §syra framställdes från 4-metoxiderivatet enligt exempel SB ge- 'nom att behandla 4-metoxiderivatet (9,44 gram) med en blandning av 22 ml etantiol tillsatt som suspension av natriumhydrid ;(l0,7 gram) Oljedispersion i 150 ml torr hexametylfosfortri- šamid. Reaktionsblandningen omröres vid 90 - 1000 i två timmar, filtreras kall och sättes till 750 ml etyleter. Fällningen sam- las, tvättas med acetonitril och därefter med etyleter, upplö- ses i 10O ml vatten, filtreras, pH justeras till 3,5 med 6N šsaltsyra, samlas, tvättas med acetonitril och eter och ger š4,9 gram av produkten, smältpunkt 200 - 2100.
B. Genom att använda produkten från del A ovan i exempel lB erhålles titelföreningen som olja, smältpunkt 178 - 1810 som dicyklohexylaminsalt.
Exempel 24 D,L-4,5-dihydro-l~(3-merkapto-l-oxopropyl)-3-(4-hydroxifenyl) -lH-pyrazol-5-karboxylsyra Genom att behandla produkten från föregående exempel (5,0 gram) med 27 ml 23 procentig vattenhaltig ammoniumhydroxid vid rumstemperatur i en timme och därefter angöna den med 6N saltsyra till pH2; extraheraietylacetat, torka över kalciumklo- rid, koncentrera i vakuum och sönderdela med etyleter erhålles 3,6 gram av titelföreningen, smältpunkt 178 - 1810.
Claims (3)
1. 450 382 16 PATENTKRAV = l. Förening med formeln: Rs I ,ï2 N17ç\\¶ I Rl-S-(CH2)¿-CH-C -N---- C'0R4a H H o o eller ett basiskt salt därav, k ä n n e t e c k n a d därav, O att Rl betecknar väte, Cl_3-alkyl eller R5-C-, vari l_3-alkyl; R2 betecknar väte eller C R5 betecknar C l_3-alkyl; R3 betecknar fenyl, eventuellt substituerad med l-3 halogen- atomer, Cl_3-alkyl-, Cl_3-alkoxi- eller hydroxigrupper; R4 betecknar väte eller Cl_3-alkyl och n betecknar 0, l eller 2.
2. Förening med formeln: Rs ' | gfz Ná\ Rl-S-(CH2)¿-CH-C -à ---l- C“0R4f H H Q O eller ett basiskt salt därav, k ä n n e t e c k n a d därav, O att Rl betecknar väte, Cl_3-alkyl eller RS-C-, vari RS betecknar Cl_3-alkyl; R2 betecknar väte eller Cl_3-alkyl; R3 betecknar fenyl, eventuellt substituerad med l-3 halogen- Q atomer, Cl_3~alkyl-, Cl_3-alkoxi~ eller hydroxigrupper; 450 382 17 R4 betecknar väte eller C l eller 2; till användning för att reducera blodtrycket hos däggdjur. l_3-alkyl och n betecknar 0,
3. Förfarande för framställning av en förening med formeln: T: T2 Ná7ç\\¶ - 1 - - -_ _ -N C-OR Rl S (CH2)n CH C , 4, H h CO 0 eller ett basiskt salt därav, O II wii Rl betecknar väte, Cl_3-alkyl eller RS-C-, vari R5 betecknar Cl_3-alkyl; R2 betecknar väte eller Cl_3-alkyl; R3 betecknar fenyl, eventuellt substituerad ned l~3 halogen- atomer, Cl_3-alkyl-, Cl_3-alkoxi- eller hydroxigrupper; R4 betecknar väte eller Cl_3~alkyl och n betecknar 0, 1 eller 2; k ä n n e t e c k n a t därav, att en 4,5-dihydro-3-aryl-lH- pyrazol-5-karboxylsyra med formeln R3 // HL acyleras med en merkaptoalkansyra med formeln COOR4 R -s-(cn2)n-CH-COOH l 18 vari Rl har ovan angiven betydelse förutom väte, till produkter vari Rl har annan betydelse än väte, och att en produkt, vari Rl betecknar R5C=O, hydrolyseras till en produkt vari Rl betecknar väte.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/018,548 US4211786A (en) | 1979-03-08 | 1979-03-08 | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8001818L SE8001818L (sv) | 1980-09-09 |
SE450382B true SE450382B (sv) | 1987-06-22 |
Family
ID=21788501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8001818A SE450382B (sv) | 1979-03-08 | 1980-03-07 | Merkaptoacyldihydropyrazolkarboxylsyraderivat samt forfarande for dess framstellning |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4211786A (sv) |
JP (1) | JPS55122766A (sv) |
AU (1) | AU534582B2 (sv) |
BE (1) | BE882133A (sv) |
CA (1) | CA1137497A (sv) |
CH (1) | CH645630A5 (sv) |
DE (1) | DE3008904A1 (sv) |
DK (1) | DK99980A (sv) |
FR (1) | FR2450820A1 (sv) |
GB (1) | GB2048850B (sv) |
IE (1) | IE49541B1 (sv) |
IT (1) | IT1127384B (sv) |
LU (1) | LU82223A1 (sv) |
NL (1) | NL8001349A (sv) |
SE (1) | SE450382B (sv) |
ZA (1) | ZA801016B (sv) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
US4331806A (en) * | 1979-07-30 | 1982-05-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4254267A (en) * | 1979-10-25 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4266065A (en) * | 1980-04-14 | 1981-05-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
CA1156236A (en) * | 1979-10-25 | 1983-11-01 | George C. Rovnyak | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
US4312990A (en) * | 1980-09-11 | 1982-01-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-Mercaptoacyl-3-[(aminosulfonyl) phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid |
US4371526A (en) * | 1981-08-21 | 1983-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acid derivatives and hypotensive method and composition |
JPS58133376U (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | 吉原 靖人 | バツテイング練習用バツト |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
ZA777062B (en) * | 1976-12-03 | 1979-02-28 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
-
1979
- 1979-03-08 US US06/018,548 patent/US4211786A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-15 CA CA000345726A patent/CA1137497A/en not_active Expired
- 1980-02-22 ZA ZA00801016A patent/ZA801016B/xx unknown
- 1980-02-22 AU AU55822/80A patent/AU534582B2/en not_active Ceased
- 1980-03-03 IT IT48062/80A patent/IT1127384B/it active
- 1980-03-05 LU LU82223A patent/LU82223A1/de unknown
- 1980-03-06 NL NL8001349A patent/NL8001349A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-06 CH CH177180A patent/CH645630A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 IE IE449/80A patent/IE49541B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-07 GB GB8007914A patent/GB2048850B/en not_active Expired
- 1980-03-07 DK DK99980A patent/DK99980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-07 FR FR8005217A patent/FR2450820A1/fr active Granted
- 1980-03-07 SE SE8001818A patent/SE450382B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-07 DE DE19803008904 patent/DE3008904A1/de not_active Ceased
- 1980-03-07 BE BE0/199718A patent/BE882133A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-08 JP JP2971480A patent/JPS55122766A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2450820B1 (sv) | 1983-04-22 |
NL8001349A (nl) | 1980-09-10 |
DE3008904A1 (de) | 1980-09-18 |
BE882133A (fr) | 1980-09-08 |
GB2048850B (en) | 1983-04-27 |
CA1137497A (en) | 1982-12-14 |
SE8001818L (sv) | 1980-09-09 |
IT1127384B (it) | 1986-05-21 |
FR2450820A1 (fr) | 1980-10-03 |
GB2048850A (en) | 1980-12-17 |
ZA801016B (en) | 1981-02-25 |
IE49541B1 (en) | 1985-10-30 |
CH645630A5 (de) | 1984-10-15 |
AU534582B2 (en) | 1984-02-09 |
IE800449L (en) | 1980-09-08 |
JPH0141628B2 (sv) | 1989-09-06 |
US4211786A (en) | 1980-07-08 |
JPS55122766A (en) | 1980-09-20 |
LU82223A1 (de) | 1980-09-24 |
IT8048062A0 (it) | 1980-03-03 |
DK99980A (da) | 1980-09-09 |
AU5582280A (en) | 1980-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
CS228118B2 (en) | Production of mercaptoacylderivatives of substitutes prolines | |
SE450382B (sv) | Merkaptoacyldihydropyrazolkarboxylsyraderivat samt forfarande for dess framstellning | |
US4296113A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
JPS604815B2 (ja) | プロリン誘導体 | |
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
US4296033A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl proline | |
CA1230600A (en) | 3-indolecarboxamide compounds | |
HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
JPH01287068A (ja) | 4,4―ジ置換プロリンまたは4―モノ置換デヒドロプロリン誘導体 | |
EP0501269A1 (en) | Imidazole and benzimidazole derivatives | |
US4254267A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
US4221804A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
US4312809A (en) | Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids | |
US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
US4266065A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
US4312990A (en) | 1-Mercaptoacyl-3-[(aminosulfonyl) phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid | |
US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
CA1156236A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
JP2954962B2 (ja) | 8位置換1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
CA1138878A (en) | Mercaptoacyl derivatives of keto substituted proline and pipecolic acid | |
HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives | |
US4628057A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001818-7 Effective date: 19931008 Format of ref document f/p: F |