JPH0735395B2 - 新規な骨作用剤 - Google Patents

新規な骨作用剤

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JPH0735395B2
JPH0735395B2 JP4008786A JP878692A JPH0735395B2 JP H0735395 B2 JPH0735395 B2 JP H0735395B2 JP 4008786 A JP4008786 A JP 4008786A JP 878692 A JP878692 A JP 878692A JP H0735395 B2 JPH0735395 B2 JP H0735395B2
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    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は新規な置換アミノ又はヒドロキシ
アルキル−1,1−ビスホスホン酸化合物、その製造方
法、それを含む医薬組成物及び骨標的部位に直接骨吸収
又は骨形成活性剤を放出させる骨親和剤としてのその使
用方法に関する。
【0002】ある種化合物が骨に対して親和性を示すこ
とは知られている。この場合に骨に対する親和性は化合
物が骨に蓄積する傾向のある石灰化骨基質に結合し結晶
性リン灰石構造に結合する能力に関係している。テトラ
サイクリン、ポリマロネート及びジホスホネートは骨に
親和性のあることが知られている代表的な化合物であ
る。
【0003】具体的には骨親和剤、4−アミノ−1−ヒ
ドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸及びその
製造方法を開示している米国特許第4,705,651
号(ゲンチリに譲渡)及び米国特許第4,922,00
7号(メルクアンドカンパニー社に譲渡)参照。以前に
はテトラサイクリンのような求骨剤を炭酸脱水酵素阻害
剤に架橋剤を介して結合して退行性骨疾患の治療又は予
防用化合物を得ることが提案されている。欧州特許第2
01,057号(1986年11月12日公開)参照。
更に藤沢のJO2104593Aにはホルモン例えばカ
ルシトニン又はインシュリン様成長因子をアミノメチレ
ンビスホスホン酸に結合することが教示されている。
【0004】しかしながら17−βエストラジオール、
ノルエタンドロロン、アンドロステロン、ノルエチンド
ロン又はナンドロロンのようなステロイド系ホルモンを
含むヒドロキシルをアミノ又はヒドロキシアルキリデン
ビスホスホン酸に結合して骨疾患の治療に有効な薬剤を
製造することはいずれの文献にも教示も示唆もされてい
ない。
【0005】本発明は当該技術に於て述べられたポリマ
ロネートに対して相対的に親和性の高い1,1−ビスホ
スホネートに関する発見に基づく。我々はカルバメート
又はカルボネート型結合により、各アミノ又はヒドロキ
シ基を介してアミノ又はヒドロキシルアルキル−1,1
−ビスホスホン酸にヒドロキシルを介して結合するステ
ロイド系ホルモンを含むヒドロキシルを有する化合物が
骨に親和性を有し、結合の加水分解が生じてステロイド
系ホルモンを遊離し、その時に骨に局部的な治療効果を
示すことができることを見出した。
【0006】本発明により式 A−B−C (式中、Aはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成促進活性を
有するステロイド系ホルモンを含むヒドロキシルの残基
である。Cはヒト骨親和性を有するアミノ又はヒドロキ
シアルキル−1,1−ビスホスホネートの残基である。
Bはヒドロキシル部分を介してAを結合し、各アミノ又
はヒドロキシル部分を介してCを結合する共有結合であ
り、この結合はステロイド系ホルモンAを放出する骨の
付近でヒト体内に於て加水分解することができる。)で
表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエ
ステルを提供する。
【0007】更に式:
【化5】 {式中、XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R
1はH又はC1 〜C4 アルキルである)である。nは1
〜4である。R2 はH、OHである。}で表わされる化
合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【0008】また式:
【化6】 {式中、XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R
1はH又はC1 〜C4 −アルキルである)である。nは
1〜4である。R2 はH、OHである。}で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【0009】更にその上式:
【化7】 {式中、XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R
1はH又はC1 〜C4 −アルキルである)である。nは
1〜4である。R2 はH、OHである。}で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【0010】更に式:
【化8】 {式中、XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R
1 はH又はC1 〜C4 −アルキルである)である。nは
1〜4である。R2 はH、OHである。}で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【0011】また式Iの化合物を製造するのに有用な次
【化9】 (R3 は直鎖/分枝鎖C1 〜C4 アルキルである)で表
わされる中間体が提供される。
【0012】また上述の化合物及び製薬的に使用し得る
担体を包含している医薬組成物が提供される。
【0013】更に上述の化合物の治療上有効な量をヒト
宿主に投与することを特徴とする該宿主に於ける骨疾患
の治療方法が提供される。
【0014】本発明の化合物の範囲は式A−B−Cによ
って上で定義されており、次の構造式
【化10】 {式中XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R1
はH又はC1 〜C4 アルキルである)である。nは1〜
4である。R2 はH、OHである。}によって特徴づけ
られる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエステ
ルを包含する。
【0015】本発明の主な実施態様に於て、式I−IVの
化合物のアルキル−1,1−ビスホスホン酸部分の骨親
和性は薬物放出剤として有利に使用することができる。
薬物放出剤として1,1−ビスホスホン酸を適用するこ
とにより少量の骨吸収又は骨形成活性剤の使用ですみ、
従ってこれらの薬剤に関連した毒性及び他の望ましくな
い副作用を低下させることができる。
【0016】本発明に於て骨吸収を調節するか又は骨形
成を促進するステロイド剤又は薬剤は骨活性ステロイド
のような骨吸収阻害剤あるいは骨形成促進剤として作用
する薬剤であることができる。
【0017】当業界で既知のヒドロキシ含有ステロイド
系ホルモンの代表例としては次の通りメルクインデック
ス、第11版(1989年)に列挙されるものを包含す
る(治療カテゴリー及び各化合物番号は各々に示され
る)。 アナボリック アンドロイソキサゾール、667 アンドロステンジオール、670 ボランジオール、1325 ボラステロン、1326 クロステボール、2409 エチルエストレノール、3761 ホルミルジエノロン、4161 4−ヒドロキシ−19−ノルテストステロン、4768 メタンドリオール、5861 メテノロン、5887 メチルトリエノロン、6049 ナンドロロン、6280 ノルボレトン、6603 オキシメステロン、6918 ステンボロン、8763 トレンボロン、9499
【0018】アンドロゲン ボルデノン、1327 フルオキシメステロン、4113 メスタノロン、5816 メステロロン、5817 メタンドロステノロン、5862 17−メチルテストステロン、6044 17α−メチルテストステロン3−シクロペンチルエノ
ールエーテル、6045 ノルエタンドロロン、6613 ノルメタンドロン、6629 オキサンドロロン、6875 オキシメステロン、6918 オキシメトロン、6920 プラステロン、7710 スタノロン、8753 スタノゾロール、8754 テストステロン、9109 チオメステロン、9385
【0019】エストロゲン エキレニン、3581 エキリン、3582 エストラジオール、3653 エストラジオールベンゾエート、3655 エストリオール、3659 エチニルエストラジオール、3689 メストラノール、5819 モキセストロール、6203 ミタトリエンジオール、6254 キネストラジオール、8065 キネストロール、8066
【0020】グルココルチコイド 21−アセトキシプレグネノロン、70 アルクロメタゾン、213 アルゲストン、229 アンシノニド、398 ベクロメタゾン、1029 ベタメタゾン、1202 ブデソニド、1455 クロロプレドニゾン、2157 クロベタゾール、2361 クロコルトロン、2368 クロプレドノール、2396 コルチコステロン、2532 コルチゾン、2533 コルチバゾール、2536 デフラザコルト、2852 デソニド、2908 デソキシメタゾン、2910 デキサメタゾン、2922 ジフロラゾン、3126 ジフルコルトロン、3129 ジフルプレドネート、3134 エノキソロン、3543 フルアザコルト、4048 フルクロロニド、4053 フルメタゾン、4066 フルニソリド、4071 フルオシノロンアセトニド、4076 フルオシノニド、4077 フルオコルチンブチル、4078 フルオコルトロン、4079 フルオロメトロン、4104 フルペロロンアセテート、4115 フルプレドニデンアセテート、4118 フルプレドニゾロン、4119 フルランドレノリド、4122 ホルモコルタール、4156 ハルシノニド、4504 ハロメタゾン、4510 ハロプレドンアセテート、4512 ヒドロコルタメート、4709 ヒドロコルチゾン、4710 ヒドロコルチゾンアセテート、4711 ヒドロコルチゾンホスフェート、4712 ヒドロコルチゾン21−コハク酸ナトリウム、4713 ヒドロコルチゾンテブテート、4714 マジプレドン、5644 メドリゾン、5679 メプレドニゾン、5750 メチルプレドニゾロン、6028 モメタゾンフロエート、6151 パラメタゾン、6977 プレドニカルベート、7717 プレドニゾロン、7719 プレドニゾロン21−ジエチルアミノアセテート、77
20 プレドニゾロンリン酸ナトリウム、7721 プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、7722 プレドニゾロン21−m−スルホ安息香酸ナトリウム、
7723 プレドニゾロン21−ステアロイルグリコレート、77
24 プレドニゾロンテブテート、7725 プレドニゾロン21−トリメチルアセテート、7726 プレドニゾン、7727 プレドニバル、7728 プレドニリデン、7729 プレドニリデン21−ジエチルアミノアセテート、77
30 チキソコルトール、9408 トリアンシノロン、9511 トリアンシノロンアセトニド、9512 トリアンシノロンベネトニド、9513 トリアンシノロンヘキサセトニド、9514
【0021】プロゲストゲン アリルエストレノール、289 アナゲストン、658 デソゲストレル、2906 ジメチステロン、3208 エチステロン、3696 エチノジオール、3816 フルロゲストンアセテート、4125 ゲストデン、4308 17−ヒドロキシ−16−メチレン−Δ6 −プロゲステ
ロン、4763 17α−ヒドロキシプロゲステロン、4773 リネストレノール、5501 メドロキシプロゲステロン、5677 メレンゲストロール、5697 ノルエチンドロン、6614 ノルエチノドレル、6615 ノルゲステロン、6619 ノルゲストレル、6621 ノルゲストリエノン、6622 ノルビニステロン、6637 ペンタゲストロン、7068
【0022】好ましい具体例は17−β−エストラジオ
ールのようなエストロゲン及びエストロゲン活性を有す
る合成ステロイド系化合物、ノルエチンドロンのような
プロゲスチン、アンドロステロン又はノルエタンドロロ
ンのようなアンドロゲン又はナンドロロンのようなアナ
ボリック剤である。
【0023】本発明に於て取り扱われるアルキル−1,
1−ビスホスホン酸部分は式
【化11】 (YはNH、O、NR1 であり、nは1〜4好ましくは
3〜4でありR2 はH、OH又は保護ヒドロキシであ
り、ヒドロキシル保護基は製薬的に使用し得る例えば酢
酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パム酸塩等であり、R
1 はH又はC1 〜C4 アルキルである)を有する。R2
はH又はOHであることが好ましい。
【0024】構造式I(R2 はHでありXはOである)
のアミノアルキルビスホスホネートの製造は本明細書の
実施例で示される。基本的にはヒドロキシ含有ステロイ
ド系ホルモンのクロロカルボネートを製造しここで述べ
たアミノアルキルビスホスホネートと反応させる。R2
がOHである類似の製造は米国特許第4,621,07
7号、同第4,705,651号、同第4,922,0
07号及び同第4,407,761号に記載される。官
能基YがC1 〜C4 直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばエ
チルであるR1 で置換されたアミンである類似の製造方
法は当業界で既知である。一般にアミン官能基はステロ
イド系ホルモンのクロロカルボネートと反応させる前に
例えば還元的アルキル化によってモノアルキル化するこ
とができる。官能基Yがエーテル酸素−O−である場合
にはこれらの化合物はヒドロキシアルキリデンビスホス
ホン酸をステロイド系ホルモンのクロロカルボネートと
反応させて製造することができる。R2 がOHである場
合はこれを反応中保護し、後に常法で除去する。R2
H又はOHである類似のヒドロキシアルキリデンジホス
ホネートの製造もまたJACS第78巻、4451〜2
頁(1956年)、シンセシス(2)、135〜7頁、
D.W.ハッチンソン(Hutchinson)等、米国特許第3,
957,858号、同第3,962,318号、同第
3,944,599号及び同第3,664,975号に
記載されている。代表例としては
【化12】 がある。
【0025】XがO又はSである共有結合基はヒドロキ
シ含有ステロイド系ホルモンとアミン又はヒドロキシア
ルキリデンビスホスホネートを各々ホスゲン又はチオホ
スゲンを使用することによって一緒に結合して生成す
る。R2 がヒドロキシであるか又はステロイド系ホルモ
ンが所望の標的ヒドロキシ基のほかに別のヒドロキシ基
を含有する場合には、これをホスゲン又はチオホスゲン
と反応させる前に通常のヒドロキシ保護基例えばベンジ
ルによって保護した後に常法例えばパラジウム/炭素に
よる接触水素添加によって除去することができる。
【0026】共有結合基はカルバメート
【化13】 チオカルバメート
【化14】 N−置換カルバメート
【化15】 N−置換チオカルバメート
【化16】 カルボネート
【化17】 又はチオカルボネート
【化18】 であることができる。
【0027】結合基及び本発明の化合物の製造方法は次
の流れ図によって容易にわかるであろう。流れ図にある
通り、17−βエストラジオール1をNaHの存在下例
えば無水DMF中ベンジルハロゲン化物で処理して3−
ベンジルエーテル保護17−βエストラジオール2を生
成させる。次いでベンジルエーテル2をホスゲンと例え
ばトルエン中で接触させてクロロホーメート3を生成さ
せる。R3 がC1 〜C4 直鎖/分枝鎖アルキル、好まし
くはメチルであることができる中間体VIを3と反応させ
てテトラエステルを生成させる。ここではテトライソプ
ロピルエステル6を例示する。テトライソプロピルメチ
レンジホスホネート4をアクリロニトリルと例えばジメ
トキシエタン中NaHの存在下無水条件下室温で次に8
0℃で5時間反応させてシアノプロピル−1,1−ジホ
スホネート5を生成させる。化合物5を例えばHOAc
中H2 下PtO2 触媒の存在下で接触的に還元して4−
アミノブチル−1,1−ジホスホネート6を生成させ
る。4−アミノブチル1,1−ジホスホネート6をプロ
トン受容体例えばピリジンの存在下例えばCH2 Cl2
中室温に於てクロロホーメート3と反応させてカルバメ
ート7を生成させる。7の3−ベンジル保護基を例えば
EtOH中H2 (例えば50psig)下5%pd/c触媒を用
いて室温で接触水素添加により除去してエストラジオー
ル誘導体8を得る。次いで化合物8を例えばCH2 Cl
2 中例えば室温でN2 下例えば24時間例えばトリメチ
ルシリルブロミドで脱エステル化して遊離酸9を生成さ
せる。遊離二酸9を例えば水中でNaHCO3 と反応さ
せて好ましい医薬投薬形、二ナトリウム塩に変換し、次
いで結晶化により単離することができる。同様の方法で
アンドロステロンの3−ヒドロキシ基及びノルエチンド
ロン及びナンドロロンの17−ヒドロキシ基を3として
の対応するクロロホーメートに変換し、次いでアミノア
ルキリデンビスホスホネート6と反応させて7の対応す
るエステルを生成させ、次いで加水分解して各々II、II
I 及びIVである9の対応するビスホスホン酸を生成させ
ることができる。メルクインデックスからの上で列挙し
た他のヒドロキシ含有ステロイドは同様の方法で処理す
ることができる。
【0028】本明細書に開示される本化合物の全てを生
成させるために出発物質及び処理条件の選択に於て変更
があることは当業者に明白であろう。
【0029】
【化19】
【0030】光学異性を示す本発明のあらゆる化合物の
鏡像異性体全ても本発明の範囲内に包含される。更にナ
トリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム等の塩の
ような本明細書に記載される化合物の製薬的に使用し得
る塩も全て本発明の範囲内であり、骨吸収について有益
な効果を有する。本明細書で用いられる”ハロゲン”は
塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【0031】式I−IVの化合物の合成は一般に上記経路
によって行なわれる。式Iに属する他の化合物が下記の
合成に於て適切な反応剤及び試薬に置き換えることによ
って合成することができることは上記合成経路を参考に
する当業者に容易に明らかであろう。本発明の化合物の
予防又は治療投与量の程度は治療される症状の種類又は
程度及び個々の化合物及びその投与経路により異なる。
一般に骨吸収疾患用の日用量範囲は哺乳類の体重1Kg当
たり約0.01〜10mgの範囲にある。
【0032】哺乳類、特にヒトに化合物の有効投薬量を
投与するために適当ないかなる投与経路も使用すること
ができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
舌下、静脈内等を用いることができる。投薬形としては
錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセ
ル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等がある。
【0033】本発明の医薬組成物は有効成分として本発
明の化合物又はその製薬的に使用し得る塩を包含し、製
薬的に使用し得る担体及び任意に他の治療成分も含有す
ることができる。”製薬的に使用し得る塩”とは無機及
び有機酸及び塩基を含む製薬的に使用し得る無毒性の酸
又は塩基から製造した塩類を意味する。組成物としては
経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所又は非経口(皮
下、筋肉内及び静脈内を含む)投与に適当な組成物があ
るが、いずれの投与に於ても最適な経路は治療される症
状の種類及び程度及び有効成分の性質に依存する。これ
らは便利には単位投薬形として供与されるのが便利であ
り、製薬上よく知られたいかなる方法によっても調製す
ることができる。
【0034】吸入投与の場合、本発明の化合物は圧力容
器又は噴霧器からエアロゾル噴霧として又は粉末組成物
を適当な器具によって吸入させることができるカートリ
ッジとして処方することができる粉末として放出させる
のが便利である。吸入用の好ましい放出系は定量吸入
(MDI)エアロゾルでありフルオロカーボン推進薬中
懸濁液又は溶液として処方することができる。
【0035】本発明化合物の適当な局所製薬としては経
皮手段、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション
剤、撒布剤等がある。
【0036】実際の使用に際しては、本発明の化合物は
通常の医薬配合手法に従って医薬担体と密接に混和した
有効成分として混合することができる。担体は例えば経
口又は非経口(静脈内を含む)投与に望ましい製剤形に
応じて様々な形をとることができる。経口投薬形用の組
成物を調製するには例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び
液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコ
ール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤
等、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固形
製剤の場合にはデンプン、砂糖、微晶性セルロース、希
釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体の通常
の医薬媒体のいずれも使用することができる。投与の容
易さから錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位
形であり、この場合、固形医薬担体を使用することは明
らかである。所望であれば錠剤を標準手法によって糖衣
又は腸溶剤皮をかけてよい。
【0037】上で示した一般的投薬形のほかに本発明の
化合物はまた制御放出手段及び/又は放出器具によって
投与することもできる。
【0038】経口投与に適した本発明の医薬組成物は所
定量の有効成分を粉末、顆粒又は溶液又は水系又は非水
系懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として含
むカプセル剤、オブラート包又は錠剤のような分離した
単位として供与することができる。このような組成物は
いかなる調剤方法によって調製されてもよいが、いずれ
の方法も1種以上の必要成分を構成する担体と有効成分
を混合させる工程が含まれる。一般に組成物は有効成分
を液体担体、微細固形担体又は双方と均一且つ密接に混
合し、次いで必要であれば生成物を所望の形とすること
により調製することができる。例えば錠剤は任意に1種
以上の補助成分と圧縮又は成形することによって調製す
ることができる。圧縮錠剤は任意に結合剤、滑沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は
顆粒のような自由流動性の有効成分を適当な機械で圧縮
することによって調製することができる。成形錠剤は不
活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な
機械で成形することによって製造することができる。
【0039】下記は本発明化合物に対する代表的な医薬
投薬形の具体例である。 注射用懸濁液(I.M.) mg/ml 実施例Iの化合物 2.0 メチルセルロース 5.0 ツイーン80 0.5 ベンジルアルコール 9.0 塩化ベンザルコニウム 1.0 注射用水 全量1ml 錠 剤 mg/ 錠剤 実施例Iの化合物 25.0 微晶性セルロース 415.0 プロビドン 14.0 ゲル化前デンプン 43.5 ステアリン酸マグネシウム 2.5 500 カプセル mg/ カプセル 実施例Iの化合物 25.0 ラクトース粉末 573.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 600
【0040】以下の実施例は本発明を具体的に説明する
ものであり、本発明の範囲又は精神を限定するものとし
て解釈されるべきではない。
【0041】
【実施例1】3−ヒドロキシ−17β−(4,4−ジホ
スホノブチルアミノカルボニルオキシ)エストラ−1,
3,5(10)−トリエンの合成 工程A 3−ベンジルオキシ−17β−ヒドロキシエストラ−
1,3,5(10)−トリエン DMF(10ml)中3,17β−ジヒドロキシエストラ
−1,3,5(10)−トリエン(4.73g、17.
4ミリモル)の溶液をDMF(10ml)中60%NaH
(1.1g、27.5ミリモル)の攪拌冷却混合液に徐
々に加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、混
合液をNaHの全部が反応するまで室温で1時間攪拌し
た。臭化ベンジル(2.9ml、27.8ミリモル)を気
流で加え、この溶液を室温で20時間攪拌した。減圧下
で濃縮した後残留物をEtOAcと10%クエン酸に分
配した。水層をEtOAcで再び抽出し、有機抽出液を
合わせてNaHCO3 飽和溶液で洗浄し、乾燥(Na2
SO4 )、濾過、濃縮した。残留物をEt2 O−ヘキサ
ンで摩砕して標記生成物5.38g(85%)を得た。
mp=97〜100°。
【0042】工程B 3−ベンジルオキシ−17β−クロロカルボニルオキシ
エストラ−1,3,5(10)−トリエン 3−ベンジルオキシ−17β−ヒドロキシエストラ−
1,3,5(10)−トリエン(1.0g、2.76ミ
リモル)をトルエン中ホスゲンの12.5%溶液40ml
に加え、この溶液を室温で20時間攪拌した。減圧下で
濃縮して標記クロロホーメートを得た。
【0043】工程Cテトライソプロピル3−シアノブチル−1,1−ジホス
ホネート 窒素下テトライソプロピルメチレンジホスホネート(1
8.3g、50.3ミリモル)をジメトキシエタン(1
00ml)中60%NaH(2.44g、61ミリモル)
の攪拌懸濁液に20分かけて加え、この混合物を室温で
20分間攪拌した。アクリロニトリル4.0ml、61ミ
リモルを加えた後、この溶液を80°で5時間加熱した
後、室温で20時間攪拌した。氷酢酸(4.0ml、70
ミリモル)を加え、この混合物を室温で30分間攪拌し
た後、減圧下で濃縮した。ゴム状残留物のいくつかのE
2 O抽出液を合わせ濃縮した。シリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィー処理し1%MeOH/99%
CHCl3 で溶離して標記の純粋な生成物5.15g
(26%)を得た。
【0044】工程Dテトライソプロピル4−アミノブチル−1,1−ジホス
ホネート 濃HCl(2.15ml)とPtO2 触媒(0.40g)
を含むHOAc(100ml)中テトライソプロピル3−
シアノプロピル−1,1−ジホスホネート(5.15
g、13ミリモル)の溶液をパー装置(Parrapparatus)
に於て開始圧50psigで20時間水素化した。ケイソウ
土で濾過し、濃縮した後、残留物をNaHCO3 飽和溶
液とCH2 Cl2 に分配した。有機抽出液を乾燥(Na
2 SO4 )、濾過、濃縮して標記アミン3.72g(7
1%)を得た。
【0045】工程E 3−ベンジルオキシ−17β−(4,4−ジホスホノブ
チルアミノカルボニルオキシ)−エストラ−1,3,5
(10)−トリエンテトライソプロピルエステル ピリジン(0.32ml、3.9ミリモル)をCH2 Cl
2 (20ml)中3−ベンジルオキシ−17β−クロロカ
ルボニルオキシエストラ−1,3,5(10)−トリエ
ン(1.1g、2.6ミリモル)及びテトライソプロピ
ル4−アミノブチル−1,1−ジホスホネート(1.5
7g、3.9ミリモル)の溶液に加え、この混合物を室
温で3日間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し標
記生成物1.68g(82%)を2%MeOH−98%
CHCl3 で溶離した。
【0046】工程F 3−ヒドロキシ−17β−(4,4−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ)−エストラ−1,3,5(1
0)−トリエンテトライソプロピルエステル EtOH(50ml)中工程Eのベンジルエーテル(0.
53g、0.67ミリモル)の溶液を5%pd/c触媒(2
10mg)の存在下パー装置に於て50psigで2時間水素
化した。ケイソウ土で濾過し、濃縮した後、残留物をシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、
標記生成物0.42g(89%)を3.5%MeOH−
96.5%CHCl3 で溶離した。
【0047】工程G 3−ヒドロキシ−17β−(4,4−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ)−エストラ−1,3,5(1
0)−トリエン トリメチルシリルブロミド(0.40ml、3.03ミリ
モル)をCH2 Cl2(6.0ml)中工程Fのテトライ
ソプロピルエステル(0.42g、0.60ミリモル)
の溶液に加え、この混合物をN2下室温で24時間攪拌
した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を蒸留水(2
0ml)に溶解した。濾過後濾液を凍結乾燥して標記ジス
ルホン酸330mg(97%)を二水和物として得た。 C2335NO92 −2H2 Oに対する元素分析 計算値:C,48.68; H,6.93; N,2.47 実測値:C,48.85; H,6.90; N,2.05 ジスルホン酸(130mg、0.23ミリモル)をH2
(5ml)中NaHCO3 (40.3mg、0.48ミリモ
ル)と室温で1時間中和した後、減圧下で3mlに濃縮し
て二ナトリウム塩を製造した。EtOH(3ml)を加
え、この混合物を冷却した。遠心分離した後、溶媒をピ
ペットで取り残留固形物を無水EtOHで3回摩砕し
た。高真空下で乾燥して二ナトリウム塩(52mg)を得
た。濾液を濃縮及び無水EtOHで摩砕して更にナトリ
ウム塩60mgを回収することができた。 C2333NNa292 ・H2 Oに対する元素分析 計算値:C,46.54; H,5.94; N,2.36 実測値:C,46.42; H,6.09; N,2.13
【0048】
【実施例2】3α−(4,4ジホスホノブチルアミノカ
ルボニルオキシ)−5α−アンドロスタン−17−オン
の合成 工程A 3α−(4,4−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ)−5α−アンドロスタン−17−オン、テトライ
ソプロピルエステル CH2 Cl2 (25ml)中3α−(クロロカルボニルオ
キシ)−5α−アンドロスタン−17−オン(353m
g、1.0ミリモル)、テトライソプロピル4−アミノ
ブチル−1,1−ジホスホネート(401mg、1.0ミ
リモル)及びピリジン(79mg、1ミリモル)の溶液を
室温で3日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を
シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理
し、カルバメート生成物をMeOH−CHCl3 溶媒混
合液で溶離する。 工程B 3α−(4,4−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ)−5α−アンドロスタン−17−オン トリメチルシリルブロミド(0.33ml、2.5ミリモ
ル)をCH2 Cl2 (15ml)中工程Aのテトライソプ
ロピルエステル(358mg、0.50ミリモル)の溶液
に加え、この混合物をN2 下室温で2日間攪拌する。減
圧下で濃縮した後、残留物を蒸留水に溶解し、濾過、凍
結乾燥して標記ジホスホン酸生成物を得る。
【0049】
【実施例3】17β−(4,4−ジホスホノブチルアミ
ノカルボニルオキシ)4−エストレン−3−オンの合成 工程A 17β−(4,4−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ)−4−エストレン−3−オン、テトライソプロ
ピルエステル CH2 Cl2 (20ml)中17β−(クロロカルボニル
オキシ)−4−エストレン−3−オン(337mg、1.
0ミリモル)、テトライソプロピル4−アミノブチル−
1,1−ジホスホネート(401mg、1.0ミリモル)
及びピリジン(79mg、1ミリモル)の溶液を室温で3
日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲ
ルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、カルバ
メート生成物をMeOH−CHCl3 溶媒混合液で溶離
する。 工程B 17β−(4,4−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ)−4−エストレン−3−オン CH2 Cl2 (15ml)中工程Aのテトライソプロピル
エステル(246mg、0.35ミリモル)及びブロモト
リメチルシラン(0.23ml、1.75ミリモル)の混
合物をN2 下室温で3日間攪拌する。減圧下で濃縮した
後、残留物を蒸留水で摩砕し、濾過、凍結乾燥して標記
ジホスホン酸生成物を得る。
【0050】
【実施例4】17α−エチニル−17β−(4,4−ジ
ホスホノブチルアミノカルボニルオキシ)−19−ノル
−4−アンドロステン−3−オンの合成 工程A 17α−エチニル−17β−(4,4−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ)−19−ノル−4−アンド
ロステン−3−オン、テトライソプロピルエステ CH2 Cl2 (25ml)中ノルエチンドロン−17β−
クロロホーメート(361mg、1ミリモル)、テトライ
ソプロピル4−アミノブチル−1,1−ジホスホネート
(401mg、1ミリモル)及びトリエチルアミン(0.
14ml、1ミリモル)の溶液を室温で2日間攪拌する。
減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルによりフラッ
シュクロマトグラフィー処理し、カルバメート生成物を
MeOH−CHCl3 溶媒混合液で溶離する。 工程B 17α−エチニル−17β−(4,4−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ)−19−ノル−4−アンド
ロステン−3−オン CH2 Cl2 (15ml)中工程Aのテトライソプロピル
エステル(290mg、0.40ミリモル)及びブロモト
リメチルシラン(0.26ml、2.0ミリモル)の混合
物をN2 下室温で3日間攪拌する。減圧下で濃縮した
後、残留物を蒸留水で摩砕し濾過、凍結乾燥して標記ジ
ホスホン酸生成物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギデオン エー.ロダン アメリカ合衆国,19010 ペンシルヴァニ ア,ブライン マウアー,ディアフィール ド レーン 827 (72)発明者 ソーステン イー.フィッシャー アメリカ合衆国,19446 ペンシルヴァニ ア,ランスデール,メドウ レーン 33 (72)発明者 ポール エス.アンダーソン アメリカ合衆国,19446 ペンシルヴァニ ア,ランスデール,バトンウッド ドライ ヴ 1233 (56)参考文献 特開 昭59−73593(JP,A) 特開 平2−36145(JP,A) 特開 昭58−208232(JP,A) 特開 昭62−26256(JP,A) 特開 平2−104593(JP,A) 特開 昭63−201197(JP,A) 特開 昭54−81255(JP,A) 特開 昭64−29314(JP,A) 特開 平1−213296(JP,A)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式 A−B−C〔式中、Aはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成
    促進活性を有するヒドロキシ基含有ステロイド系ホルモ
    ンであって、該ステロイド系ホルモンは17−βエスト
    ラジオール、ノルエタンドロン、アンドロステロン、ノ
    ルエチンドロン及びナンドロンから選択される; Cは式 【化1】 {YはNH、O、NR1 (R1 はH又はC1 −C4 アル
    キルである。)である、nは1〜4の整数である、R2
    はH又はOHである。}で表わされる基である; Bは 【化2】 (XはO又はSである。)である〕で表わされる化合物
    又は製薬的に使用し得る塩又はエステル。
  2. 【請求項2】 式: 【化3】 {式中、XはO、Sである。YはNH、O、NR1 (R
    1 はH又はC1 〜C4 アルキルである)である。nは1
    〜4である。R2 はH、OHである。}で表わされる請
    求項1記載の化合物及びその製薬的に使用し得る塩。
  3. 【請求項3】 式: 【化4】 で表わされる請求項1記載の化合物。
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