JPH0735395B2 - 新規な骨作用剤 - Google Patents

新規な骨作用剤

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JPH0735395B2
JPH0735395B2 JP4008786A JP878692A JPH0735395B2 JP H0735395 B2 JPH0735395 B2 JP H0735395B2 JP 4008786 A JP4008786 A JP 4008786A JP 878692 A JP878692 A JP 878692A JP H0735395 B2 JPH0735395 B2 JP H0735395B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規な置換アミノ又はヒドロキシ
アルキル−１，１−ビスホスホン酸化合物、その製造方
法、それを含む医薬組成物及び骨標的部位に直接骨吸収
又は骨形成活性剤を放出させる骨親和剤としてのその使
用方法に関する。
【０００２】ある種化合物が骨に対して親和性を示すこ
とは知られている。この場合に骨に対する親和性は化合
物が骨に蓄積する傾向のある石灰化骨基質に結合し結晶
性リン灰石構造に結合する能力に関係している。テトラ
サイクリン、ポリマロネート及びジホスホネートは骨に
親和性のあることが知られている代表的な化合物であ
る。
【０００３】具体的には骨親和剤、４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸及びその
製造方法を開示している米国特許第４，７０５，６５１
号（ゲンチリに譲渡）及び米国特許第４，９２２，００
７号（メルクアンドカンパニー社に譲渡）参照。以前に
はテトラサイクリンのような求骨剤を炭酸脱水酵素阻害
剤に架橋剤を介して結合して退行性骨疾患の治療又は予
防用化合物を得ることが提案されている。欧州特許第２
０１，０５７号（１９８６年１１月１２日公開）参照。
更に藤沢のＪＯ２１０４５９３Ａにはホルモン例えばカ
ルシトニン又はインシュリン様成長因子をアミノメチレ
ンビスホスホン酸に結合することが教示されている。
【０００４】しかしながら１７−βエストラジオール、
ノルエタンドロロン、アンドロステロン、ノルエチンド
ロン又はナンドロロンのようなステロイド系ホルモンを
含むヒドロキシルをアミノ又はヒドロキシアルキリデン
ビスホスホン酸に結合して骨疾患の治療に有効な薬剤を
製造することはいずれの文献にも教示も示唆もされてい
ない。
【０００５】本発明は当該技術に於て述べられたポリマ
ロネートに対して相対的に親和性の高い１，１−ビスホ
スホネートに関する発見に基づく。我々はカルバメート
又はカルボネート型結合により、各アミノ又はヒドロキ
シ基を介してアミノ又はヒドロキシルアルキル−１，１
−ビスホスホン酸にヒドロキシルを介して結合するステ
ロイド系ホルモンを含むヒドロキシルを有する化合物が
骨に親和性を有し、結合の加水分解が生じてステロイド
系ホルモンを遊離し、その時に骨に局部的な治療効果を
示すことができることを見出した。
【０００６】本発明により式 Ａ−Ｂ−Ｃ （式中、Ａはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成促進活性を
有するステロイド系ホルモンを含むヒドロキシルの残基
である。Ｃはヒト骨親和性を有するアミノ又はヒドロキ
シアルキル−１，１−ビスホスホネートの残基である。
Ｂはヒドロキシル部分を介してＡを結合し、各アミノ又
はヒドロキシル部分を介してＣを結合する共有結合であ
り、この結合はステロイド系ホルモンＡを放出する骨の
付近でヒト体内に於て加水分解することができる。）で
表わされる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエ
ステルを提供する。
【０００７】更に式：
【化５】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ
1はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）である。ｎは１
〜４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝で表わされる化
合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【０００８】また式：
【化６】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ
1はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである）である。ｎは
１〜４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【０００９】更にその上式：
【化７】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ
1はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである）である。ｎは
１〜４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【００１０】更に式：
【化８】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ
1 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである）である。ｎは
１〜４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝で表わされる
化合物及びその製薬的に使用し得る塩が提供される。
【００１１】また式Ｉの化合物を製造するのに有用な次
式
【化９】 （Ｒ3 は直鎖／分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルである）で表
わされる中間体が提供される。
【００１２】また上述の化合物及び製薬的に使用し得る
担体を包含している医薬組成物が提供される。
【００１３】更に上述の化合物の治療上有効な量をヒト
宿主に投与することを特徴とする該宿主に於ける骨疾患
の治療方法が提供される。
【００１４】本発明の化合物の範囲は式Ａ−Ｂ−Ｃによ
って上で定義されており、次の構造式
【化１０】 ｛式中ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ1
はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）である。ｎは１〜
４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝によって特徴づけ
られる化合物及びその製薬的に使用し得る塩又はエステ
ルを包含する。
【００１５】本発明の主な実施態様に於て、式Ｉ−IVの
化合物のアルキル−１，１−ビスホスホン酸部分の骨親
和性は薬物放出剤として有利に使用することができる。
薬物放出剤として１，１−ビスホスホン酸を適用するこ
とにより少量の骨吸収又は骨形成活性剤の使用ですみ、
従ってこれらの薬剤に関連した毒性及び他の望ましくな
い副作用を低下させることができる。
【００１６】本発明に於て骨吸収を調節するか又は骨形
成を促進するステロイド剤又は薬剤は骨活性ステロイド
のような骨吸収阻害剤あるいは骨形成促進剤として作用
する薬剤であることができる。
【００１７】当業界で既知のヒドロキシ含有ステロイド
系ホルモンの代表例としては次の通りメルクインデック
ス、第１１版（１９８９年）に列挙されるものを包含す
る（治療カテゴリー及び各化合物番号は各々に示され
る）。 アナボリック アンドロイソキサゾール、６６７ アンドロステンジオール、６７０ ボランジオール、１３２５ ボラステロン、１３２６ クロステボール、２４０９ エチルエストレノール、３７６１ ホルミルジエノロン、４１６１ ４−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、４７６８ メタンドリオール、５８６１ メテノロン、５８８７ メチルトリエノロン、６０４９ ナンドロロン、６２８０ ノルボレトン、６６０３ オキシメステロン、６９１８ ステンボロン、８７６３ トレンボロン、９４９９
【００１８】アンドロゲン ボルデノン、１３２７ フルオキシメステロン、４１１３ メスタノロン、５８１６ メステロロン、５８１７ メタンドロステノロン、５８６２ １７−メチルテストステロン、６０４４ １７α−メチルテストステロン３−シクロペンチルエノ
ールエーテル、６０４５ ノルエタンドロロン、６６１３ ノルメタンドロン、６６２９ オキサンドロロン、６８７５ オキシメステロン、６９１８ オキシメトロン、６９２０ プラステロン、７７１０ スタノロン、８７５３ スタノゾロール、８７５４ テストステロン、９１０９ チオメステロン、９３８５
【００１９】エストロゲン エキレニン、３５８１ エキリン、３５８２ エストラジオール、３６５３ エストラジオールベンゾエート、３６５５ エストリオール、３６５９ エチニルエストラジオール、３６８９ メストラノール、５８１９ モキセストロール、６２０３ ミタトリエンジオール、６２５４ キネストラジオール、８０６５ キネストロール、８０６６
【００２０】グルココルチコイド ２１−アセトキシプレグネノロン、７０ アルクロメタゾン、２１３ アルゲストン、２２９ アンシノニド、３９８ ベクロメタゾン、１０２９ ベタメタゾン、１２０２ ブデソニド、１４５５ クロロプレドニゾン、２１５７ クロベタゾール、２３６１ クロコルトロン、２３６８ クロプレドノール、２３９６ コルチコステロン、２５３２ コルチゾン、２５３３ コルチバゾール、２５３６ デフラザコルト、２８５２ デソニド、２９０８ デソキシメタゾン、２９１０ デキサメタゾン、２９２２ ジフロラゾン、３１２６ ジフルコルトロン、３１２９ ジフルプレドネート、３１３４ エノキソロン、３５４３ フルアザコルト、４０４８ フルクロロニド、４０５３ フルメタゾン、４０６６ フルニソリド、４０７１ フルオシノロンアセトニド、４０７６ フルオシノニド、４０７７ フルオコルチンブチル、４０７８ フルオコルトロン、４０７９ フルオロメトロン、４１０４ フルペロロンアセテート、４１１５ フルプレドニデンアセテート、４１１８ フルプレドニゾロン、４１１９ フルランドレノリド、４１２２ ホルモコルタール、４１５６ ハルシノニド、４５０４ ハロメタゾン、４５１０ ハロプレドンアセテート、４５１２ ヒドロコルタメート、４７０９ ヒドロコルチゾン、４７１０ ヒドロコルチゾンアセテート、４７１１ ヒドロコルチゾンホスフェート、４７１２ ヒドロコルチゾン２１−コハク酸ナトリウム、４７１３ ヒドロコルチゾンテブテート、４７１４ マジプレドン、５６４４ メドリゾン、５６７９ メプレドニゾン、５７５０ メチルプレドニゾロン、６０２８ モメタゾンフロエート、６１５１ パラメタゾン、６９７７ プレドニカルベート、７７１７ プレドニゾロン、７７１９ プレドニゾロン２１−ジエチルアミノアセテート、７７
２０ プレドニゾロンリン酸ナトリウム、７７２１ プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、７７２２ プレドニゾロン２１−ｍ−スルホ安息香酸ナトリウム、
７７２３ プレドニゾロン２１−ステアロイルグリコレート、７７
２４ プレドニゾロンテブテート、７７２５ プレドニゾロン２１−トリメチルアセテート、７７２６ プレドニゾン、７７２７ プレドニバル、７７２８ プレドニリデン、７７２９ プレドニリデン２１−ジエチルアミノアセテート、７７
３０ チキソコルトール、９４０８ トリアンシノロン、９５１１ トリアンシノロンアセトニド、９５１２ トリアンシノロンベネトニド、９５１３ トリアンシノロンヘキサセトニド、９５１４
【００２１】プロゲストゲン アリルエストレノール、２８９ アナゲストン、６５８ デソゲストレル、２９０６ ジメチステロン、３２０８ エチステロン、３６９６ エチノジオール、３８１６ フルロゲストンアセテート、４１２５ ゲストデン、４３０８ １７−ヒドロキシ−１６−メチレン−Δ6 −プロゲステ
ロン、４７６３ １７α−ヒドロキシプロゲステロン、４７７３ リネストレノール、５５０１ メドロキシプロゲステロン、５６７７ メレンゲストロール、５６９７ ノルエチンドロン、６６１４ ノルエチノドレル、６６１５ ノルゲステロン、６６１９ ノルゲストレル、６６２１ ノルゲストリエノン、６６２２ ノルビニステロン、６６３７ ペンタゲストロン、７０６８
【００２２】好ましい具体例は１７−β−エストラジオ
ールのようなエストロゲン及びエストロゲン活性を有す
る合成ステロイド系化合物、ノルエチンドロンのような
プロゲスチン、アンドロステロン又はノルエタンドロロ
ンのようなアンドロゲン又はナンドロロンのようなアナ
ボリック剤である。
【００２３】本発明に於て取り扱われるアルキル−１，
１−ビスホスホン酸部分は式
【化１１】 （ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 であり、ｎは１〜４好ましくは
３〜４でありＲ2 はＨ、ＯＨ又は保護ヒドロキシであ
り、ヒドロキシル保護基は製薬的に使用し得る例えば酢
酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、パム酸塩等であり、Ｒ
1 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）を有する。Ｒ2
はＨ又はＯＨであることが好ましい。
【００２４】構造式Ｉ（Ｒ2 はＨでありＸはＯである）
のアミノアルキルビスホスホネートの製造は本明細書の
実施例で示される。基本的にはヒドロキシ含有ステロイ
ド系ホルモンのクロロカルボネートを製造しここで述べ
たアミノアルキルビスホスホネートと反応させる。Ｒ2
がＯＨである類似の製造は米国特許第４，６２１，０７
７号、同第４，７０５，６５１号、同第４，９２２，０
０７号及び同第４，４０７，７６１号に記載される。官
能基ＹがＣ1 〜Ｃ4 直鎖又は分枝鎖アルキル、例えばエ
チルであるＲ1 で置換されたアミンである類似の製造方
法は当業界で既知である。一般にアミン官能基はステロ
イド系ホルモンのクロロカルボネートと反応させる前に
例えば還元的アルキル化によってモノアルキル化するこ
とができる。官能基Ｙがエーテル酸素−Ｏ−である場合
にはこれらの化合物はヒドロキシアルキリデンビスホス
ホン酸をステロイド系ホルモンのクロロカルボネートと
反応させて製造することができる。Ｒ2 がＯＨである場
合はこれを反応中保護し、後に常法で除去する。Ｒ2 ＝
Ｈ又はＯＨである類似のヒドロキシアルキリデンジホス
ホネートの製造もまたＪＡＣＳ第７８巻、４４５１〜２
頁（１９５６年）、シンセシス（２）、１３５〜７頁、
Ｄ．Ｗ．ハッチンソン(Hutchinson)等、米国特許第３，
９５７，８５８号、同第３，９６２，３１８号、同第
３，９４４，５９９号及び同第３，６６４，９７５号に
記載されている。代表例としては
【化１２】 がある。
【００２５】ＸがＯ又はＳである共有結合基はヒドロキ
シ含有ステロイド系ホルモンとアミン又はヒドロキシア
ルキリデンビスホスホネートを各々ホスゲン又はチオホ
スゲンを使用することによって一緒に結合して生成す
る。Ｒ2 がヒドロキシであるか又はステロイド系ホルモ
ンが所望の標的ヒドロキシ基のほかに別のヒドロキシ基
を含有する場合には、これをホスゲン又はチオホスゲン
と反応させる前に通常のヒドロキシ保護基例えばベンジ
ルによって保護した後に常法例えばパラジウム／炭素に
よる接触水素添加によって除去することができる。
【００２６】共有結合基はカルバメート
【化１３】 チオカルバメート
【化１４】 Ｎ−置換カルバメート
【化１５】 Ｎ−置換チオカルバメート
【化１６】 カルボネート
【化１７】 又はチオカルボネート
【化１８】 であることができる。
【００２７】結合基及び本発明の化合物の製造方法は次
の流れ図によって容易にわかるであろう。流れ図にある
通り、１７−βエストラジオール１をＮａＨの存在下例
えば無水ＤＭＦ中ベンジルハロゲン化物で処理して３−
ベンジルエーテル保護１７−βエストラジオール２を生
成させる。次いでベンジルエーテル２をホスゲンと例え
ばトルエン中で接触させてクロロホーメート３を生成さ
せる。Ｒ3 がＣ1 〜Ｃ4 直鎖／分枝鎖アルキル、好まし
くはメチルであることができる中間体VIを３と反応させ
てテトラエステルを生成させる。ここではテトライソプ
ロピルエステル６を例示する。テトライソプロピルメチ
レンジホスホネート４をアクリロニトリルと例えばジメ
トキシエタン中ＮａＨの存在下無水条件下室温で次に８
０℃で５時間反応させてシアノプロピル−１，１−ジホ
スホネート５を生成させる。化合物５を例えばＨＯＡｃ
中Ｈ2 下ＰｔＯ2 触媒の存在下で接触的に還元して４−
アミノブチル−１，１−ジホスホネート６を生成させ
る。４−アミノブチル１，１−ジホスホネート６をプロ
トン受容体例えばピリジンの存在下例えばＣＨ2 Ｃｌ2
中室温に於てクロロホーメート３と反応させてカルバメ
ート７を生成させる。７の３−ベンジル保護基を例えば
ＥｔＯＨ中Ｈ2 （例えば５０psig）下５％pd/c触媒を用
いて室温で接触水素添加により除去してエストラジオー
ル誘導体８を得る。次いで化合物８を例えばＣＨ2 Ｃｌ
2 中例えば室温でＮ2 下例えば２４時間例えばトリメチ
ルシリルブロミドで脱エステル化して遊離酸９を生成さ
せる。遊離二酸９を例えば水中でＮａＨＣＯ3 と反応さ
せて好ましい医薬投薬形、二ナトリウム塩に変換し、次
いで結晶化により単離することができる。同様の方法で
アンドロステロンの３−ヒドロキシ基及びノルエチンド
ロン及びナンドロロンの１７−ヒドロキシ基を３として
の対応するクロロホーメートに変換し、次いでアミノア
ルキリデンビスホスホネート６と反応させて７の対応す
るエステルを生成させ、次いで加水分解して各々II、II
I 及びIVである９の対応するビスホスホン酸を生成させ
ることができる。メルクインデックスからの上で列挙し
た他のヒドロキシ含有ステロイドは同様の方法で処理す
ることができる。
【００２８】本明細書に開示される本化合物の全てを生
成させるために出発物質及び処理条件の選択に於て変更
があることは当業者に明白であろう。
【００２９】
【化１９】
【００３０】光学異性を示す本発明のあらゆる化合物の
鏡像異性体全ても本発明の範囲内に包含される。更にナ
トリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム等の塩の
ような本明細書に記載される化合物の製薬的に使用し得
る塩も全て本発明の範囲内であり、骨吸収について有益
な効果を有する。本明細書で用いられる”ハロゲン”は
塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００３１】式Ｉ−IVの化合物の合成は一般に上記経路
によって行なわれる。式Ｉに属する他の化合物が下記の
合成に於て適切な反応剤及び試薬に置き換えることによ
って合成することができることは上記合成経路を参考に
する当業者に容易に明らかであろう。本発明の化合物の
予防又は治療投与量の程度は治療される症状の種類又は
程度及び個々の化合物及びその投与経路により異なる。
一般に骨吸収疾患用の日用量範囲は哺乳類の体重１Kg当
たり約０．０１〜１０mgの範囲にある。
【００３２】哺乳類、特にヒトに化合物の有効投薬量を
投与するために適当ないかなる投与経路も使用すること
ができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
舌下、静脈内等を用いることができる。投薬形としては
錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセ
ル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等がある。
【００３３】本発明の医薬組成物は有効成分として本発
明の化合物又はその製薬的に使用し得る塩を包含し、製
薬的に使用し得る担体及び任意に他の治療成分も含有す
ることができる。”製薬的に使用し得る塩”とは無機及
び有機酸及び塩基を含む製薬的に使用し得る無毒性の酸
又は塩基から製造した塩類を意味する。組成物としては
経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所又は非経口（皮
下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適当な組成物があ
るが、いずれの投与に於ても最適な経路は治療される症
状の種類及び程度及び有効成分の性質に依存する。これ
らは便利には単位投薬形として供与されるのが便利であ
り、製薬上よく知られたいかなる方法によっても調製す
ることができる。
【００３４】吸入投与の場合、本発明の化合物は圧力容
器又は噴霧器からエアロゾル噴霧として又は粉末組成物
を適当な器具によって吸入させることができるカートリ
ッジとして処方することができる粉末として放出させる
のが便利である。吸入用の好ましい放出系は定量吸入
（ＭＤＩ）エアロゾルでありフルオロカーボン推進薬中
懸濁液又は溶液として処方することができる。
【００３５】本発明化合物の適当な局所製薬としては経
皮手段、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション
剤、撒布剤等がある。
【００３６】実際の使用に際しては、本発明の化合物は
通常の医薬配合手法に従って医薬担体と密接に混和した
有効成分として混合することができる。担体は例えば経
口又は非経口（静脈内を含む）投与に望ましい製剤形に
応じて様々な形をとることができる。経口投薬形用の組
成物を調製するには例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び
液剤のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコ
ール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤
等、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固形
製剤の場合にはデンプン、砂糖、微晶性セルロース、希
釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体の通常
の医薬媒体のいずれも使用することができる。投与の容
易さから錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投薬単位
形であり、この場合、固形医薬担体を使用することは明
らかである。所望であれば錠剤を標準手法によって糖衣
又は腸溶剤皮をかけてよい。
【００３７】上で示した一般的投薬形のほかに本発明の
化合物はまた制御放出手段及び／又は放出器具によって
投与することもできる。
【００３８】経口投与に適した本発明の医薬組成物は所
定量の有効成分を粉末、顆粒又は溶液又は水系又は非水
系懸濁液、水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として含
むカプセル剤、オブラート包又は錠剤のような分離した
単位として供与することができる。このような組成物は
いかなる調剤方法によって調製されてもよいが、いずれ
の方法も１種以上の必要成分を構成する担体と有効成分
を混合させる工程が含まれる。一般に組成物は有効成分
を液体担体、微細固形担体又は双方と均一且つ密接に混
合し、次いで必要であれば生成物を所望の形とすること
により調製することができる。例えば錠剤は任意に１種
以上の補助成分と圧縮又は成形することによって調製す
ることができる。圧縮錠剤は任意に結合剤、滑沢剤、不
活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は
顆粒のような自由流動性の有効成分を適当な機械で圧縮
することによって調製することができる。成形錠剤は不
活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な
機械で成形することによって製造することができる。
【００３９】下記は本発明化合物に対する代表的な医薬
投薬形の具体例である。 注射用懸濁液（Ｉ．Ｍ．） mg/ml 実施例Ｉの化合物 ２．０ メチルセルロース ５．０ ツイーン８０ ０．５ ベンジルアルコール ９．０ 塩化ベンザルコニウム １．０ 注射用水 全量１ml 錠 剤 mg/ 錠剤 実施例Ｉの化合物 ２５．０ 微晶性セルロース ４１５．０ プロビドン １４．０ ゲル化前デンプン ４３．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ５００ カプセル mg/ カプセル 実施例Ｉの化合物 ２５．０ ラクトース粉末 ５７３．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ ６００
【００４０】以下の実施例は本発明を具体的に説明する
ものであり、本発明の範囲又は精神を限定するものとし
て解釈されるべきではない。
【００４１】
【実施例１】３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホ
スホノブチルアミノカルボニルオキシ）エストラ−１，
３，５（１０）−トリエンの合成 工程Ａ ３−ベンジルオキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン ＤＭＦ（１０ml）中３，１７β−ジヒドロキシエストラ
−１，３，５（１０）−トリエン（４．７３ｇ、１７．
４ミリモル）の溶液をＤＭＦ（１０ml）中６０％ＮａＨ
（１．１ｇ、２７．５ミリモル）の攪拌冷却混合液に徐
々に加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、混
合液をＮａＨの全部が反応するまで室温で１時間攪拌し
た。臭化ベンジル（２．９ml、２７．８ミリモル）を気
流で加え、この溶液を室温で２０時間攪拌した。減圧下
で濃縮した後残留物をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸に分
配した。水層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、有機抽出液を
合わせてＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）、濾過、濃縮した。残留物をＥｔ2 Ｏ−ヘキサ
ンで摩砕して標記生成物５．３８ｇ（８５％）を得た。
ｍｐ＝９７〜１００°。
【００４２】工程Ｂ ３−ベンジルオキシ−１７β−クロロカルボニルオキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン ３−ベンジルオキシ−１７β−ヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン（１．０ｇ、２．７６ミ
リモル）をトルエン中ホスゲンの１２．５％溶液４０ml
に加え、この溶液を室温で２０時間攪拌した。減圧下で
濃縮して標記クロロホーメートを得た。
【００４３】工程Ｃテトライソプロピル３−シアノブチル−１，１−ジホス
ホネート 窒素下テトライソプロピルメチレンジホスホネート（１
８．３ｇ、５０．３ミリモル）をジメトキシエタン（１
００ml）中６０％ＮａＨ（２．４４ｇ、６１ミリモル）
の攪拌懸濁液に２０分かけて加え、この混合物を室温で
２０分間攪拌した。アクリロニトリル４．０ml、６１ミ
リモルを加えた後、この溶液を８０°で５時間加熱した
後、室温で２０時間攪拌した。氷酢酸（４．０ml、７０
ミリモル）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌し
た後、減圧下で濃縮した。ゴム状残留物のいくつかのＥ
ｔ2 Ｏ抽出液を合わせ濃縮した。シリカゲルによるフラ
ッシュクロマトグラフィー処理し１％ＭｅＯＨ／９９％
ＣＨＣｌ3 で溶離して標記の純粋な生成物５．１５ｇ
（２６％）を得た。
【００４４】工程Ｄテトライソプロピル４−アミノブチル−１，１−ジホス
ホネート 濃ＨＣｌ（２．１５ml）とＰｔＯ2 触媒（０．４０ｇ）
を含むＨＯＡｃ（１００ml）中テトライソプロピル３−
シアノプロピル−１，１−ジホスホネート（５．１５
ｇ、１３ミリモル）の溶液をパー装置(Parrapparatus)
に於て開始圧５０psigで２０時間水素化した。ケイソウ
土で濾過し、濃縮した後、残留物をＮａＨＣＯ3 飽和溶
液とＣＨ2 Ｃｌ2 に分配した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）、濾過、濃縮して標記アミン３．７２ｇ（７
１％）を得た。
【００４５】工程Ｅ ３−ベンジルオキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブ
チルアミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５
（１０）−トリエンテトライソプロピルエステル ピリジン（０．３２ml、３．９ミリモル）をＣＨ2 Ｃｌ
2 （２０ml）中３−ベンジルオキシ−１７β−クロロカ
ルボニルオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン（１．１ｇ、２．６ミリモル）及びテトライソプロピ
ル４−アミノブチル−１，１−ジホスホネート（１．５
７ｇ、３．９ミリモル）の溶液に加え、この混合物を室
温で３日間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物をシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し標
記生成物１．６８ｇ（８２％）を２％ＭｅＯＨ−９８％
ＣＨＣｌ3 で溶離した。
【００４６】工程Ｆ ３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエンテトライソプロピルエステル ＥｔＯＨ（５０ml）中工程Ｅのベンジルエーテル（０．
５３ｇ、０．６７ミリモル）の溶液を５％pd/c触媒（２
１０mg）の存在下パー装置に於て５０psigで２時間水素
化した。ケイソウ土で濾過し、濃縮した後、残留物をシ
リカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、
標記生成物０．４２ｇ（８９％）を３．５％ＭｅＯＨ−
９６．５％ＣＨＣｌ3 で溶離した。
【００４７】工程Ｇ ３−ヒドロキシ−１７β−（４，４−ジホスホノブチル
アミノカルボニルオキシ）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン トリメチルシリルブロミド（０．４０ml、３．０３ミリ
モル）をＣＨ2 Ｃｌ2（６．０ml）中工程Ｆのテトライ
ソプロピルエステル（０．４２ｇ、０．６０ミリモル）
の溶液に加え、この混合物をＮ2下室温で２４時間攪拌
した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を蒸留水（２
０ml）に溶解した。濾過後濾液を凍結乾燥して標記ジス
ルホン酸３３０mg（９７％）を二水和物として得た。 Ｃ23Ｈ35ＮＯ9 Ｐ2 −２Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ，４８．６８； Ｈ，６．９３； Ｎ，２．４７ 実測値：Ｃ，４８．８５； Ｈ，６．９０； Ｎ，２．０５ ジスルホン酸（１３０mg、０．２３ミリモル）をＨ2 Ｏ
（５ml）中ＮａＨＣＯ3 （４０．３mg、０．４８ミリモ
ル）と室温で１時間中和した後、減圧下で３mlに濃縮し
て二ナトリウム塩を製造した。ＥｔＯＨ（３ml）を加
え、この混合物を冷却した。遠心分離した後、溶媒をピ
ペットで取り残留固形物を無水ＥｔＯＨで３回摩砕し
た。高真空下で乾燥して二ナトリウム塩（５２mg）を得
た。濾液を濃縮及び無水ＥｔＯＨで摩砕して更にナトリ
ウム塩６０mgを回収することができた。 Ｃ23Ｈ33ＮＮａ2 Ｏ9 Ｐ2 ・Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値：Ｃ，４６．５４； Ｈ，５．９４； Ｎ，２．３６ 実測値：Ｃ，４６．４２； Ｈ，６．０９； Ｎ，２．１３
【００４８】
【実施例２】３α−（４，４ジホスホノブチルアミノカ
ルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン
の合成 工程Ａ ３α−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン、テトライ
ソプロピルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）中３α−（クロロカルボニルオ
キシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン（３５３m
g、１．０ミリモル）、テトライソプロピル４−アミノ
ブチル−１，１−ジホスホネート（４０１mg、１．０ミ
リモル）及びピリジン（７９mg、１ミリモル）の溶液を
室温で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を
シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理
し、カルバメート生成物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 溶媒混
合液で溶離する。 工程Ｂ ３α−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニルオ
キシ）−５α−アンドロスタン−１７−オン トリメチルシリルブロミド（０．３３ml、２．５ミリモ
ル）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ml）中工程Ａのテトライソプ
ロピルエステル（３５８mg、０．５０ミリモル）の溶液
に加え、この混合物をＮ2 下室温で２日間攪拌する。減
圧下で濃縮した後、残留物を蒸留水に溶解し、濾過、凍
結乾燥して標記ジホスホン酸生成物を得る。
【００４９】
【実施例３】１７β−（４，４−ジホスホノブチルアミ
ノカルボニルオキシ）４−エストレン−３−オンの合成 工程Ａ １７β−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ）−４−エストレン−３−オン、テトライソプロ
ピルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ml）中１７β−（クロロカルボニル
オキシ）−４−エストレン−３−オン（３３７mg、１．
０ミリモル）、テトライソプロピル４−アミノブチル−
１，１−ジホスホネート（４０１mg、１．０ミリモル）
及びピリジン（７９mg、１ミリモル）の溶液を室温で３
日間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲ
ルによりフラッシュクロマトグラフィー処理し、カルバ
メート生成物をＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 溶媒混合液で溶離
する。 工程Ｂ １７β−（４，４−ジホスホノブチルアミノカルボニル
オキシ）−４−エストレン−３−オン ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ml）中工程Ａのテトライソプロピル
エステル（２４６mg、０．３５ミリモル）及びブロモト
リメチルシラン（０．２３ml、１．７５ミリモル）の混
合物をＮ2 下室温で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した
後、残留物を蒸留水で摩砕し、濾過、凍結乾燥して標記
ジホスホン酸生成物を得る。
【００５０】
【実施例４】１７α−エチニル−１７β−（４，４−ジ
ホスホノブチルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル
−４−アンドロステン−３−オンの合成 工程Ａ １７α−エチニル−１７β−（４，４−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル−４−アンド
ロステン−３−オン、テトライソプロピルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ml）中ノルエチンドロン−１７β−
クロロホーメート（３６１mg、１ミリモル）、テトライ
ソプロピル４−アミノブチル−１，１−ジホスホネート
（４０１mg、１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．
１４ml、１ミリモル）の溶液を室温で２日間攪拌する。
減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルによりフラッ
シュクロマトグラフィー処理し、カルバメート生成物を
ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 溶媒混合液で溶離する。 工程Ｂ １７α−エチニル−１７β−（４，４−ジホスホノブチ
ルアミノカルボニルオキシ）−１９−ノル−４−アンド
ロステン−３−オン ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ml）中工程Ａのテトライソプロピル
エステル（２９０mg、０．４０ミリモル）及びブロモト
リメチルシラン（０．２６ml、２．０ミリモル）の混合
物をＮ2 下室温で３日間攪拌する。減圧下で濃縮した
後、残留物を蒸留水で摩砕し濾過、凍結乾燥して標記ジ
ホスホン酸生成物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギデオン エー．ロダン アメリカ合衆国，19010 ペンシルヴァニ ア，ブライン マウアー，ディアフィール ド レーン 827 (72)発明者 ソーステン イー．フィッシャー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，メドウ レーン 33 (72)発明者 ポール エス．アンダーソン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，バトンウッド ドライ ヴ 1233 (56)参考文献 特開 昭59−73593（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−36145（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−208232（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−26256（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−104593（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−201197（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−81255（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−29314（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−213296（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 Ａ−Ｂ−Ｃ〔式中、Ａはヒト骨吸収拮抗活性又は骨形成
    促進活性を有するヒドロキシ基含有ステロイド系ホルモ
    ンであって、該ステロイド系ホルモンは１７−βエスト
    ラジオール、ノルエタンドロン、アンドロステロン、ノ
    ルエチンドロン及びナンドロンから選択される； Ｃは式 【化１】 ｛ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ1 はＨ又はＣ1 −Ｃ4 アル
    キルである。）である、ｎは１〜４の整数である、Ｒ2
    はＨ又はＯＨである。｝で表わされる基である； Ｂは 【化２】 （ＸはＯ又はＳである。）である〕で表わされる化合物
    又は製薬的に使用し得る塩又はエステル。
  2. 【請求項２】 式： 【化３】 ｛式中、ＸはＯ、Ｓである。ＹはＮＨ、Ｏ、ＮＲ1 （Ｒ
    1 はＨ又はＣ1 〜Ｃ4 アルキルである）である。ｎは１
    〜４である。Ｒ2 はＨ、ＯＨである。｝で表わされる請
    求項１記載の化合物及びその製薬的に使用し得る塩。
  3. 【請求項３】 式： 【化４】 で表わされる請求項１記載の化合物。
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