NO301120B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 11<beta>-fenyl-14<beta>H-steroider - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lip-fenyl-14|3H-steroider av generell formel I

hvori

Z betegner et oxygenatom, eller at L og M enten sammen betegner en andre binding eller L betegner et hydrogenatom og M betegner en a-stående hydroxygruppe, og hvor enten A og

B sammen betegner en andre binding og D betegner et hydrogenatom, hvorved R<1> enten a) betegner thiazolyl, thienyl eller furanyl, eller

b) betegner pyridyl eller pyrimidinyl,

c) eller A betegner et hydrogenatom og B og D sammen betegner en methylenbrogruppe mellom C-10-atomet av steroidskjelettet og orthocarbonatomet av lip-fenylringen, hvorved da Z ytterligere betegner 2 hydrogenatomer, og R<1> enten har de i kravet under a), b) eller c) angitte betydninger, eller d) betegner (Ci-C^J-alkyl eller (C2-C10)-alkenyl, eller e) betegner

hvori R' og R'' betegner

hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller

f) betegner OR''' hvori R''' = H, Cj-Cg-alkyl, eller g) betegner en rettkjedet, mettet hydrocarbonrest med

opptil 10 carbonatomer som kan være substituert med én eller

flere oxogrupper,

R2 betegner en methylrest,

R3/R4 betegner -(CH2)0-ChCY/-OH, -CH=CH-(CH2 )kCH2OH/-OH,

-(CH2)0CH2R7/-OH, så vel som

og

Y betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer i alkyIresten,

0 betegner tallene 0, 1, 2 eller 3,

R7 betegner en hydroxygruppe, og

k betegner tallene 0, 1 eller 2.

Som et særlig karakteristisk trekk utviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i motsetning til de naturlig forekommende steroider, et |3-stående hydrogenatom ved 14-carbonatomet. Slike 14(3-H-steroider er allerede kort og i begrenset omfang kjent fra Europapatentsøknad 0 277 676. Disse kjente forbindelser med A 4 ' a-3-keto-steroxdgrunn-skjelett utviser i 11-stilling en p-substituert (hetero)aryl-ring. Som p-substituenter er beskrevet: utvalgte, mettede eller umettede, rettkjedede eller forgrenede hydrocarbonrester med 1-10 carbonatomer, hvorved hydrocarbonresten i tillegg kan bære en hydroxyimino-, oxo- og/eller hydroxygruppe,

eller en aminogruppe -NXY hvori X og Y = H eller C^-C4-alkyl, hvorved når X og Y = alkyl, kan disse også sammen med N danne en heterocyklisk 3- til 7-ring.

Det ifølge EP-A 0 277 676 på ll(3-fenylringen erhold-bare substitusjonsmønster er relativt begrenset. Etterstreb-else etter ytterligere 14(3-H-steroider som utviser substituenter på ll(3-fenylringen utover rammen for EP-A 0 277 676, er derfor ytterst påkrevet for å oppnå forbindelser som med hensyn til f.eks. deres antigestagene virkning er overlegne de ifølge EP-A 0 277 676.

De nye forbindelser av generell formel I såvel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter med syrer, er verdifulle farmaka. Således utøver de en sterk affinitet til gestagenreseptoren og utviser antigestagene egenskaper.

Den antiglucocorticoide aktivitet er bare svakt ut-preget eller overhodet ikke foreliggende (i sammenligning med det fra EP-A 0 057 115 kjente 11|3- (4-dimethylamino-fenyl) -17|3-hydroxy-17a- (propyn-l-yl) -4 , 9 (10) -østradien-3-on (RU 486)) .

I gestagenreseptor-bindingstesten undersøkes affini-teten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen til gestagenreseptoren. Målt blir derved fortrengningen av agonister av antagonistene.

Det anvendes cytosol fra kaninuterushomogenat som

som reseptormolekyl inneholder et protein. Dette binder med høyere affinitet og mindre kapasitet progesteron. Når disse reseptorer tilsettes <3>H-progesteron i nærvær av den umarkerte substans som skal prøves, avhenger det av konsentrasjonen og bindingsaffiniteten til den forbindelse som skal undersøkes, hvor sterkt <3>H-progesteron fortrenges fra reseptoren. Etter separering av det reseptorbundne progesteron fra ikke-bundet, kan bindingen i prosent bestemmes og denne verdi nedtegnes mot logaritmen av den molare konsentrasjon av prøvesubstansen. Man erholder karakteristiske, doseavhengige fortrengningskurver og kan nå bestemme den konsentrasjon av prøvesubstans som er nødvendig for fullstendig å fortrenge referansesubstansen fra reseptoren. Konkurransefaktoren K som mål for bindings-styrken er definert som forholdet mellom konsentrasjonen av prøvesubstans og konsentrasjonen av referansesubstans (progesteron) , hvor de to forbindelser utviser en like stor for-trengning av H-progesteron fra progesteron-reseptorkomplekset.

A = 113-(4-acetylfenyl)-17<x-h<y>droxy-17-(prop-l-<y>n<y>l)-143-østra-4,9-dien-3-on, (EP 277 676)

B = 113-(4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17-(prop-2-ynyl)-143-østra-4,9-dien-3-on, (EP 277 676)

C = 17-hydroxy-173-(3-hydroxypropyl)-113,19-(4-methoxy-o-fenylen)-143-androst-4-en-3-on,

D = 17-hydroxy-173-(3-hydroxypropyl)-113,19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-143-androst-4-en-3-on,

E = 17-hydroxy-173-(3-hydroxypropyl)-113,19-(4-vinyl-o-fenylen)-143~androst-4-en-3-on,

F = 113-(4-dimethylaminofenyl)-17a-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl) -143~østra-4,9-dien-3-on (sammenligningsforbind-else, EP-A 0 277 676).

Virkestoffer av denne art med antigestagen aktivitet kan i første rekke anvendes for behandling av hormonavhengige tumorer som i sitt vev utviser progesteronreseptorer. Fore-trukne indikasjoner er behandling av brystcarcinomer.

De kan også anvendes ved behandling av hormonelle uregelmessigheter.

Den antiproliferative styrke av progesteronantagon-istene på brystkjertelen ble bestemt ved en bioutprøvning. For dette formål ble ovarieektomiserte rotter behandlet i

3 dager med 10 ug østron og 3 mg progesteron og en ytterligere gruppe samtidig med de etterfølgende progesteron-

antagonister (1 mg/dyr/dag):

G: IIP- (4-acetylfenyl) -17|3-hydroxy-17a- (1-propynyl) -4 , 9- østradien-3-on,

H: lip-[4-(3-pyridyl)fenyl]-17a-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-14(3-østra-4,9-dien-3-on,

I: IIP-(4-dimethylaminofenyl)-4,5-dihydro-spiro-[14P-østra-4,9-dien-17a,2'(31H)-furan]-3-on (EP-A-0 277 676).

Det totale inguinale bryst ble utpreparert for gjennomføring av "whole mount"-teknikken (Lyons og Johnson, 1952). Av 6 dyr ble antallet av tubulo-alveolære kjertel-endestykker bestemt ved hjelp av en 40-gangers forstørrelse.

Den antiproliferative styrke uttrykkes i prosent av hemningen av det tubulo-alveolære endestykke tilsvarende følgende formel:

G: 100% hemning

H: 92% hemning

I: 13% hemning

Forbindelsene og deres salter kan bearbeides etter i og for seg kjente metoder innen det galeniske fag til farma-søytiske preparater for enteral, perkutan, parenteral eller lokal administrering. De kan bearbeides i form av tabletter, drageer, gelatinkapsler, granulater, stikkpiller, implantater, injiserbare, sterile, vandige eller oljeaktige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner, salver, kremer og geler.

Virkestoffene kan derved blandes med vanlige hjelpe-stoffer ifølge det galeniske fag, slik som f.eks. gummi-arabikum, talkum, stivelse, mannitol, methylcellulose, lactose, tensider slik som Tweens<®> og Myrj<®>, magnesiumstearat, vandige eller ikke-vandige bærere, paraffinderivater, fukte-, dispergerings-, emulgerings-, konserveringsmidler og aroma-stoffer til smakskorrektur (f.eks. etheriske oljer).

Som addisjonssalter av produktene med syrer skal i særdeleshet nevnes hydrokloridet og methansulfonatet.

En doseenhet inneholder ca. 1-100 mg virkestoff.

Doseringen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ligger hos mennesker på ca. 1-1000 mg pr. dag.

Med hensyn til substituentene A, B, D er to forskjellige tilfeller ifølge oppfinnelsen mulige:

1) A og B danner sammen en andre binding mellom carbonatom 9 og 10, og D betegner et hydrogenatom. Dette fører til a4 9 ZA ' -3-keto-ll(3-fenyl-14(3-H-steroider av generell formel I'

R^" betegner her som tidligere angitt, en fem- eller seks-leddet heteroarylrest av formel Ia hhv. Ib eller en cycloalkyl-, cycloalkenyl- eller arylrest Ic.

2) A betegner et hydrogenatom og B og D danner sammen en methylenbrogruppe fra C-10-atomet til O-carbonatomet av HP-fenylringen. Dette fører til -3-keto-19 , ll(3-o-fenylen-14(3-H-steroider av generell formel I"

I tillegg til de allerede under formel I' for R<1> angitte substituenter betegner R"1" også de i formel I under d) til

h) beskrevne substituenter.

v.

Sluttelig betegner såvel i formel I<1> som også i formel

I" L og M en andre binding mellom C-3- og C-4-atomet, eller

L betegner et H-atom og M betegner en a-stående hydroxygruppe.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II

hvori A, B, D og R<2> har de i formel I angitte betydninger,

K betegner en i form av ketal eller thioketal blokkert ketogruppe,

R<1>' betegner enten de ved R<1> under a) til g) angitte betydninger, eller

betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1 til 10 carbonatomer som inneholder grupper-

ingen

i den beskyttede form av

hvori K har den ovenfor

angitte betydning, eller hvor K betegner et hydrogenatom og en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, så vel som R<3>' og R<4>' har den samme betydning som R<3> og R<4> i formel I, hvorved foreliggende hydroxy- og/eller acyl- og/eller terminale alkyngrupper eventuelt er beskyttet,

underkastes innvirkningen av et dehydratiseringsmiddel som også er i stand til å frigi 3-oxogruppen og i R<1>' foreliggende, beskyttede ketogrupper, eventuelt under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen, det således erholdte produkt eventuelt be-fris for ytterligere beskyttelsesgrupper, og, om ønsket, omsettes med hydroxylamin-hydroklorid til produktet av generell formel I hvori Z betegner hydroxyiminogrupperingen N-OH.

Frigivelsen av 3-ketofunksjonen under samtidig vannavspaltning og dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen skjer ved behandling med syre eller med en sur ionebytter. Den sure behandling skjer på i og for seg kjent måte ved at det tilsvarende 5a-hydroxy-3-ketal oppløses i et med vann blandbart løsningsmiddel slik som vandig methanol, ethanol eller aceton og underkastes virkningen av en løsning av en katalytisk mengde av mineral- eller sulfonsyre, slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre, slik som eddiksyre, inntil foreliggende beskyttelsesgrupper er fjernet og eventuelt at vann er avspaltet. Omsetningen som finner sted ved temperaturer på fra 0 til 100°C, kan også utføres med en sur ionebytter. Reaksjonsforløpet kan følges ved analytiske metoder, eksempelvis ved tynnskiktskromatografi på uttatte prøver.

Generelt bevirkes fjerningen av beskyttelsesgruppene og vannavspaltningen i et reaksjonstrinn hvori det tilsvarende 5cc-hydroxy-3-ketal hhv. 5-en-3-ketal omsettes i et sterkt surt medium i en bestemt tid. Likeså godt er det imidlertid ifølge oppfinnelsen mulig å gjennomføre fjerning av beskyttelsesgruppene og vannavspaltningen i to fra hverandre separerte reaks jonstrinn, idet det tilsvarende 5ct-hydroxy-3-ketal ved en kort behandling i fast, surt medium først om-dannes til den tilsvarende 5a-hydroxy-3-ketoforbindelse som eventuelt isoleres. 5ot-hydroxy-3-ketoforbindelsen overføres deretter under videre innvirkning av syre til 3-keto-4-en-forbindelsen under vannavspaltning.

For fremstilling av utgangsproduktet av generell formel II er forskjellige synteseveier mulig. For å oppnå forbindelser såvel av generell formel II' som også II" (blant forbindelsene av formel II' og II" skal forstås slike som sluttelig fører til sluttforbindelsene av formel I' hhv. de overbroede forbindelser av formel I") er den i etterfølgende reaksjonsskjema I angitte syntese egnet.

Med den angitte, bredt anvendbare fremgangsmåte lykkes i særdeleshet også fremstilling av utgangsforbindelser av formel II hvori R 1' og/eller R 3 ' og/eller R 4 ' kan være substituenter som utviser én eller flere C-C-flerbindinger da disse innføres først etter hydrogenering av VII—>VIII.

Fremstilling av utgangsforbindelsen III er beskrevet i EP-A-0 127 864; R 2 og K har den i formel II angitte betydning.

Grignard-addisjon (Tetrahedron Letters 1979, 2051) av arylhalogenider

og 2-halogen-arylmethylhalogenider, hvorved addisjonsproduktene i sistnevnte tilfelle underkastes en ytterligere reduktiv cykliseringsreaksjon (Birch-reduksjon med Li/NH^ eller reduksjon méd Bu^SnH), fører til forbindelser av generell IV (eksempel 1: Fremstilling av utgangsforbindelse).

Oxydasjon av C-17-hydroxygruppen til 17-ketogruppen (eksempelvis Oppenauer-oxydasjon) fører til forbindelser av generell formel V

Mellomforbindelsene av formel VI med en umettet D-ring er eksempelvis tilgjengelige ved modifisert Saegusa-oxydasjon [Tetrahedron 4_2 (1986) 2971] av den tilsvarende enolforbind-else av 17-ketonet. Eksempelvis kan trimethylsilylenoletheren fremstilles ved overføring av 17-ketonet med lithiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran til det tilsvarende enolat og opptagelse med trimethylklorsilan (Synthesis 1983, 1).

Ved basisk behandling av VI, eksempelvis ved omrøring med basisk aluminiumoxyd eller med kiselgel/triethylamin i et inert løsningsmiddel, omleires dette i det tilsvarende steroid med (3-stående 14H av formel VII. A<15->dobbeltbindingen fjernes igjen ved hydrogenering ved palladium/aktivt carbon-kontakt (10% Pd) .

3 ' 4 1

Innføring av substituentene R og R skjer etter vanlige metoder ved C-17-sidekjedeoppbygning ved nukleofil addisjon til 17-ketonet III og etterfølgende reaksjoner ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report,

The Chemical Society, London, Vokl. 1-12).

Innføring av substituenten -C^C-Y som R 3 1 hvorved Y har den ovenfor angitte betydning, skjer ved hjelp av en forbindelse av generell formel MC=C-Y' hvori Y' er en med en beskyttelsesgruppe, slik som f.eks. trimethylsilyl eller tert.-butyldimethylsilyl, beskyttet rest Y, eller i det tilfelle hvor Y betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, er Y<1> i seg selv resten Y.

Den metallorganiske forbindelse kan også dannes in situ og omsettes med 17-ketonet. Således kan f.eks. 17-ketonet i et egnet løsningsmiddel omsettes med acetylen og et alkalimetall, i særdeleshet kalium, natrium eller lithium, i nærvær av en alkohol eller i nærvær av ammoniakk. Alkali-metallet kan også anvendes i form av f.eks. methyl- eller butyllithium. Som løsningsmiddel er i særdeleshet dialkyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen og toluen egnet.

Innføring av 3-hydroxypropyn, -propen hhv. -propan

i 17-stilling skjer ved omsetning av 17-ketonet med dianionet av propargylalkohol (3-hydroxypropyn), f.eks. det in situ dannede dikaliumsalt av propargylalkohol, til 17a-(3-hydroxyprop-l-ynyl)-17|3-hydroxyderivatet, eller med metalliserte derivater av 3-hydroxypropyn, eksempelvis med l-lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-l-yn-l-id, til 17-[3-(tetra-hydropyran-2<1->yloxy)-prop-l-ynyl]-173-hydroxyderivatet som deretter kan hydrogeneres til 17-(3-hydroxypropyl- hhv. hydroxypropenyl) -17|3-hydroxyforbindelsene. Dette skjer eksempelvis ved hydrogenering ved romtemperatur og normaltrykk i løsningsmidler slik som methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) eller eddikester under tilsetning av edelmetallkatalysatorer slik som platina eller palladium.

Innføring av homologe hydroxyalkyn-, hydroxyalken-

og hydroxyalkangrupper skjer på tilsvarende måte med homologer av propargylalkohol.

Forbindelsene med Z-konfigurert dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved hydrogenering av den acetyleniske trippelbinding med en deaktivert edelmetall-l^atalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. 134; og H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, s. 19). Som deaktiverte edelmetallkatalysatorer kommer eksempelvis 10% palladium på bariumsulfat i nærvær av et amin, eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsetning av bly(II)-acetat, i betraktning. Hydrogeneringen avbrytes etter opptak av en ekvivalent hydrogen.

Forbindelsen med E-konfigurert dobbeltbinding i hydroxypropenylgruppen dannes ved reduksjon av den acetyleniske trippelbinding på i og for seg kjent måte. I litteraturen er en rekke metoder for omvandling av alkyner til trans-olefiner beskrevet, eksempelvis reduksjonen med natrium i flytende ammoniakk (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flytende ammoniakk (J. Chem. Soc. 1955, 3558), med lithium i lavmolekylære aminer (J. A. Chem. Soc. 77

(1955) 3378), med boraner (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1972) 6560), med diisobutylaluminiumhydrid og methyllithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) og i særdeleshet med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89

(1967) 4245). En ytterligere mulighet er reduksjonen av trippelbindingen med krom(II)sulfat i nærvær av vann eller dimethylformamid i svakt surt miljø (J. Am. Chem. Soc. 86

(1964) 4358) såvel som generell reduksjon under innvirkning av overgangsmetallforbindelser under veksling av oxydasjons-trinnene.

Innføring av hydroxyalken kan også skje direkte ved addisjon av en tilsvarende metallisert hydroxyalkenylfor-bindelse slik som f.eks. l-lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1(E)-en (J. Org. Chem. 40, 2265) eller 1-lithium-3-(tetrahydropyran-2<1->yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981, 9 99). Homologer kan likeledes innføres på denne måte.

Innføring av 3-hydroxypropan såvel som -butan i 17-stilling kan likeledes skje direkte ved omsetning av 17-ketonet med metalliserte derivater av 3-halogen-propanoler hhv. -butanoler - hvorved hydroxygruppen i metalliseringstrinnet foreligger som alkoholat (Tetrahedron Letters 1978, 3013) eller som beskyttet funksjon (J. Org. Chem. 2T7, 1947) - til 17-(3-hydroxypropyl)-17(3-hydroxyforbinden hhv. til den ved den terminale hydroxygruppe, beskyttede forbindelse. Som beskyttelsesgrupper kommer eksempelvis ethoxyethyl-, tetra-hydropyranyl- og methoxymethyl-grupper i betraktning.

Oppbygning av 17-cyanmethylsidekjeden skjer på i og for seg kjent måte fra 17-ketonet eksempelvis over 17-spiroepoxydet og spaltning av spiroepoxydet med HCN ifølge Z. Chem. 18 (1978) 259-260.

Også innføringen av 17-hydroxyacetylsidekjeden skjer etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis etter de i J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 hhv. US patent 4.600.538 beskrevne metoder.

Hvis det ønskes sluttprodukter av formel I med R 3 /R4

i betydningen

oxyderes 17-(3-hydroxypropyl)-forbindelsen på i og for seg kjent måte, eksempelvis med Jones-reagens, mangandioxyd, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, kromsyre-pyridin eller Fetizon-reagenset sølvcarbonat/celitt (Compt. rend.

267 [1968] 900). Cyklisering av 17-(3hydroxypropyl)- hhv. 17-(3-hydroxypropenyl)-forbindelsen etter kjente metoder gir den tilsvarende mettede eller umettede, cykliske ether.

For innføring av grupperingen

overføres 17-ketonet med tosylmethylisocyanid (Chem. Ind. 1972, 213) i 17-nitrilforbindelsen (Tetrahedron 31 (1975), 2151) som direkte kan omvandles med methyllithium eller methyl-magnesiumbromid til 17-acetylforbindelsen som etter enoliser-ing med K-tert.-butylat i tetrahydrofuran og omsetning med methyljodid gir den ønskede 17oc-methyl-17[3-acylgruppering. Denne sekvensvise methyladdisjon på nitrilet og etterfølgende alkylering kan også utføres i omvendt rekkefølge.

Foreliggende frie hydroxy- hhv. hydroxy-, mercapto-og/eller aminogrupper kan på i og for seg kjent måte alkyleres eller acyleres.

Sulfider og/eller dialkylaminer kan overføres med egnede oxydasjonsmidler (f.eks. hydrogenperoxyd hhv. per-syrer) i de ønskede sulfoxyder (n = 1), N-oxyder (n = 1)

[se f.eks. Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, s. 12], hhv. sul-foner (n = 2).

Forbindelser med en dialkylaminsubstxtuent i R kan ved omsetning med bromcyan i aprotiske løsningsmidler slik som f.eks. dioxan, benzen eller toluen ved forhøyet temperatur (aminspaltning ifølge Braun) analogt med den i eksempelvis Org. Reactions 1_, 198 (1953) , K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11, 773 (1963) og Houben-Weyl, 5/4, 151 (19 60) angitte prosedyre, overføres i godt utbytte til de tilsvarende (N-cyan-N-alkylaminoaryl)-derivater.

Disse reduseres alt etter den sluttelige, ønskede betydning av R"'" i sluttproduktet på i og for seg kjent måte til de tilsvarende dialkylaminforbindelser (f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid i toluen til N-formyl-N-alkylaminofenyl-mellomproduktene og deretter med lithiumaluminiumhydrid) hhv. N-H-N-alkylforbindelsene (f.eks. med lithiumaluminiumhydrid eller med lithium i flytende ammoniakk). De sistnevnte acyleres deretter om ønsket på litteraturkjent måte og reduseres deretter eventuelt på kjent måte med f.eks. lithiumaluminiumhydrid til nye dialkylaminderivater (se DE 36 23 038).

Eksempel på en representant av forbindelsene av generell formel IX er fremstilling av 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) -11(3,19- (4-methoxy-o-fenylen) -17-[ 3- (tetra-hydropyran-2-yloxy) -propyl]-14|3-androstan-5a, 17a-diol beskrevet i eksempel ld).

Ved frigivelse av den beskyttede hydroxygruppe og omsetning med perfluoralkylsulfonsyreanhydrid [alkyl med 1

til 4 carbonatomer; P. J. Stang, M. Hanack og L.R. Subra-manian, Synthesis 85 (1982)] erholder man over forbindelsene av generell formel X "nøkkelforbindelsene" av generell formel XI (sammenlign likeledes eksempel 1).

I forbindelsene av generell formel XI kan som beskrevet i EP-A 0 283 428 for de analoge (overbroede) 14a-H-steroider, trifluoralkylsulfonsyreavgangsgruppen utbyttes for å oppnå forbindelser av generell formel II hvori R 1 > har en annen betydning ifølge foreliggende oppfinnelse enn R.

Ved omsetning av trifluoralkylsulfonatforbindelsene

av formel XI til forbindelsene av formel II går man enten slik frem at man i en overgangsmetallkatalysert reaksjon (fortrinnsvis Pd°) fortrenger perfluoralkylsulfonatavgangs-gruppen under hovedsakelig nærmest samtidig substitusjon med

den ønskede substituent R 11 eller dennes fortrinn, eksempelvis ved omsetning med tributylviny1-, tributylallyl- eller tributyl-l-ethoxyvinyl-tinn eller med et annet trialkyl-tinnderivat inneholdende den ønskede substituent (J.E. McMurry og S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 2_4, nr. 27, s. 2723-2726, 1983; X. Lu og J. Zhu, Communications, s. 726-727, 1987; Q.-Y. Chen og Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters _27, nr. 10,

s. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera og G. Ortar, Tetrahedron Letters, 2_7, nr. 33, s. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren og J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, s. 5478-5486), eller det fremstilles fra perfluoralkyl-sulf onatf orbindelsen intermediært en tilsvarende triorganyl-stannyl-, fortrinnsvis tri-n-alkylstannylforbindelse [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), s. 504-519]. Denne omsettes deretter i en Eintopf-reaksjon overgangsmetallkatalysert med et halogen-, fortrinnsvis brom- eller jod-substituert, carbocyklisk eller heterocyklisk aromat [Y. Yamamoto, Y. Azuma, H. Mitoh, Communications, s. 564-565, 1986; T.J. Bailey, Tetrahedron Letters, _27, nr. 37,

s. 4407-4410, 1986] som eventuelt kan bære ytterligere substituenter, til en forbindelse av generell formel II; og fenylresten utviser da den ønskede hhv. en forløper for den ønskede substitusjon. De intermediært opptredende, eksempelvis med hexabutylditinn fremstillbare tri-n-alkylstannyl-forbindelser (alkyl = butyl) kan, om ønsket, isoleres.

Forbindelsene av generell formel II<1> hvori R selv-sagt ikke kan betegne en cycloalkenylrest, oppnås også over den i reaksjonsskjema II angitte reaksjonssekvens. Da en cycloalkenylrest ikke ubeskadiget kan underkastes hydrogeneringen av XVI >XVII, er tilsvarende 11(3-(4-cycloalkenyl)-fenylsteroider ifølge oppfinnelsen ikke fremstillbare på denne måte.

For å illustrere den i reaksjonsskjema II angitte variant angir eksempel 2 fremstilling av 17a-hydroxy-17-(1-propynyl)-113-[4-(2-thiazolyl)-fenyl]-14p-østra-4,9-dien-3-on.

Som ytterligere eksempel på omleiring av et 14cc-H-steroid i det tilsvarende 14(3-H-steroid viser eksempel 3 fremstilling av 11(3— (4-acetylfenyl) -17a-hydroxy-17-(1-propynyl)-14(3-østra-4,9-dien-3-on og fra eksempel 4 fremgår fremstilling av 11(3-(4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17-(2-propynyl)-14|3-østra-4,9-dien-3-on hvori 2-propynylfunks jonen innføres som C-17-sidekjede.

For å oppnå de overbroede utgangsforbindelser av formel II" er det - i motsetning til reaksjonsskjema I - når den for resten R stående substituent er hydrogeneringsstabil (når denne altså ikke utviser noen C-C-flerbinding), likeledes mulig fra en forbindelse av formel IV" å fremstille den frie OH-forbindelse ved avspaltning av 0-methylgruppen [Tetrahedron Lett. 1327, (1970)], omsette denne med trifluormethansulfonsyreanhydrid til den tilsvarende tri-fluormethansulfonatforbindelse og deretter på ønsket måte som allerede tidligere angitt, å funksjonalisere 4-stillingen av o-fenylenringen og deretter overføre 17-0H-funksjonen, eksempelvis ved Oppenauer-oxydasjon til 17-ketofunksjonen. En således erholdt forbindelse av generell formel V" (sammenlign EP-A-0 283 428)

hvori R 11 a står for alle under R 1' angitte substituenter,

III III 1'

med unntak av OR , NR R og de i R inneholdende, ikke-hydrogeneringsstabile substituenter [hydrogeneringsbeting-elser: f^-normaltrykk, Pd/C (10% Pd)], overføres som allerede angitt, ved innføring av A1<5> -dobbeltbindingen, basisk omleiring av 14a-H- i 14(3-H-forbindelsene og oppbygning av C-17-sidekjeden, i en forbindelse av generell formel II" a

De etter avspaltning av beskyttelsesgruppene og de-hydratisering erholdte forbindelser av 9-nerell formel I hvori X betegner et oxygenatom, kan, om ønsket, ved omsetning med hydroxylamin-hydroklorid i nærvær av tertiære aminer ved temperaturer mellom -20 og +40°C overføres til oximet (formel I hvor X betegner hydroxyiminogrupperingen N~0H, hvorved hydroxygruppen kan være syn- eller anti-stående). Egnede, tertiære baser er eksempelvis trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-nonen-5 (DBN) og 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), hvor pyridin er foretrukket.

For fjerning av 3-oxogruppen til et sluttprodukt av generell formel I hvori X betegner 2 hydrogenatomer, kan man eksempelvis gå frem etter den i DOS 28 05 490 angitte prosedyre ved thioketalisering og etterfølgende reduktiv spaltning.

Ifølge oppfinnelsen er det imidlertid også mulig å funksjonalisere forbindelsene av generell formel I ytterligere til forbindelser som i forhold til de av formel utviser en modifisert B- og/eller A-ring.

Det skal nevnes forbindelser som ved C6-atomet av steroidskjelettet bærer et kloratom og/eller en C^-C4~ alkylrest og/eller ved C7-atomet bærer en C^-C^-alkylrest, forbindelser som ved C6-atomet bærer to C^-C^-alkylrester og eventuelt ved C7-atomet ytterligere bærer en C^-C^-alkylrest, eller forbindelser som mellom C6- og C7-atomet utviser en andre binding og eventuelt ved C6-atomet bærer et kloratom eller en C^-C^-alkylrest.

Begge H-atomer ved C6-atomet i en forbindelse av generell formel I kan erstattes med en methylen- eller ethylengruppe, hvorved C7-atomet i tillegg kan utvise de ovenfor angitte substitusjoner.

Når L og M i generell formel I sammen kan stå for en andre binding mellom C3 og C4, kan i tillegg A-ringen av steroidskjelettet være modifisert. Følgelig utviser C2-atomet som substituenter et hydrogenatom og en nitrilrest, eller en C^-C^-alkylrest, en nitrilrest og en C^-C4~alkylrest, to nitrilrester, to C^-C^-alkylrester eller en methylen-eller ethylengruppe og/eller Cl-atomet utviser en C2~C4~ alkylrest.

Også forbindelser med en andre binding mellom Cl- og C2-atomet eller med en methylenbro mellom Cl- og C2-atomet, hvorved i begge tilfeller det ved C2-atomet i tillegg eventuelt befinner seg ytterligere en nitrilrest eller en C1-C4~alkylrest, kan fremstilles fra forbindelser av generell formel I eventuelt før eller etter modifisering av fi-ringen og er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Sluttelig er det også mulig å innføre i 2- og 3-stilling en rest av formel

Innføring av 1,2 og/eller 6,7-dobbeltbindinger ved siden av 3,4-dobbeltbindingen skjer etter kjente metoder, f.eks. med dehydrogeneringsmidler slik som selendioxyd, klor-anil, thalliumtriacetat eller diklordicyanobenzokinon (DDQ), hhv. ved allyl- eller dienoletherbromering og etterfølgende bromhydrogenavspaltning [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, s. 265-374, 1; Tetrahedron 4_2, (1986) 2971].

Allylbromeringen foretas eksempelvis med N-bromsuccin-imid, N-bromacetamid, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin eller dibromtetraklorethan i nærvær av en radikaldanner slik som dibenzoylperoxyd i et løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kommer aprotiske løsningsmidler slik som dioxan og klorerte hydrocarboner slik som f.eks. tetraklorcarbon, kloroform eller tetraklorethylen i betraktning. Omsetningen skjer mellom 0°C og løsningens koketemperatur.

Dienoletherbromeringen utføres f.eks. analogt med prosedyren i Steroids I, 233.

a6 Bromhydrogenavspaltningen under dannelse av dobbeltbindingen skjer ved oppvarming av 6-bromforbindelsen med basiske midler, fortrinnsvis med lithiumbromid og lithium-carbonat eller med lithiumbromid og calciumcarbonat i et aprotisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid ved temperaturer på 50 til.120°C. En ytterligere mulighet for HBr-avspaltning består i at 6-bromforbindelsen oppvarmes i colli-din eller lutidin.

Ved å gå ut fra en mettet ring A kan dobbeltbindingene i 1,2- og 4,5-stilling samtidig innføres, f.eks. ved bromer-ing til 2,4-dibrom-3-keton og dehydrobromering av dibromidet med f.eks. lithium- eller calciumcarbonat og lithiumbromid i dimethylformamid.

Innføring av en 6-methylengruppe kan f.eks. gå ut fra et 3-amino-3(4),5(6)-dien-derivat ved omsetning med formalin i alkoholisk løsning (Heiv. Chim. Acta. 56 (1973) 2396) til 6a-hydroxymethylgruppen og etterfølgende sur vannavspaltning eksempelvis med saltsyre i dioxan/vann, eller ut fra et 3-alkoxy-3(4),5(6)-dien-derivat, analogt med den i US-patent-patentskrift 4.544.555 beskrevne metode, eller direkte ut fra et 3-oxo-4(5)-en-derivat analogt med prosedyren ifølge Synthesis (1982) 34.

Methyleneringen av 6-methylen- til 6,6-ethylenfor-bindelsen skjer med dimethylsulfoxoniummethylid. Herved tilsettes 6-methylensteroidet til en suspensjon av trimethylsulfoxoniumjodid med natriumhydrid i mineralolje og dimethylsulfoxyd, eller til en løsning av trimethylsulfoxoniumjodid og natriumhydroxyd i dimethylsulfoxyd. Reaksjonen er full-ført i løpet av 15 til 60 minutter ved 20 til 40°C [J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 866; europeisk patentsøknad 0150157],

Innføring av en 2-methylengruppe skjer analogt med metoden ifølge A.J. Manson og D. Woud [J. Org. Chem. 32

(1967) 3434] eller de der siterte metoder.

Methyleneringen av 2-methylen- til 2,2-ethylenfor-bindelsen skjer analogt med methyleneringen av 6-methylen-forbindelsen [se også Chem. Ber. 98 (1965) 1470].

Mono- hhv. dialkylerte forbindelser i 2-stilling kan f.eks. erholdes analogt med metoden ifølge L. Nedelec, Tetrahedron 30 (1974) 3263.

Alkylerte forbindelser i stilling 1 hhv. 7 erholdes ved 1,4- hhv. 1,6-addisjon på de tilsvarende enoner etter kjente metoder [J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972,

s. 75-82, 2; og J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673].

Alkylerte forbindelser i 6-stilling kan f.eks. erholdes ved åpning av de tilsvarende 5a,6a-epoxyder og etterfølgende reaksjoner (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972,

s. 82-66, 2) .

la,2a-, 6a,7a-, 63,73-methylenforbindelsene eller en kombinasjon av la,2a-methylenstrukturelementet med de to 6,7-methylen-strukturelementer kan erholdes ved addisjon av diazomethan eller dimethylylsulfoxoniummethylid til det tilsvarende enon hhv. ved Simmons-Smith-reaksjon [J. Fried,

J.A. Edwards: Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinold Company 1972, s. 100-126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969) 171A; Chem. Ber. 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1118; Zeitschr. f. Naturf. 19b (1964) 944] av de tilsvarende allyl-alkoholer.

Fremstilling av de ved 2- og 3-stilling kondenserte isoxazolringer skjer over syntesen for 2-hydroxymethylen-forbindelsene [Steroids 6_ (1962) 178; J. Amer. Chem. Soc. 83

(1961) 1478] og deres omsetning med hydroxylamin [J. Med. Chem. 6 (1963) 1].

[2,3-d]isoxazol er også gode utgangsmaterialer for syntesen av 2-cyanosteroider [J. Med. Chem. 6 (1963) 1].

Fremstilling av de ved 2- og 3-stilling kondenserte pyrazolringer skjer ved omsetning av 2-hydroxymethylen-3-oxo-addukter med R"'" -substituert hydrazin (US patentskrift 3.704.295).

Innføring av klor- hhv. methyl-substituenten i C-6

av steroidskjelettet skjer f.eks. ved de i tysk utlegnings-skrift 1 158 966 hhv. i US patentskrift 4.544.555 og US patentskrift 4.196.203 angitte metoder over de tilsvarende 6,7-epoxyd hhv. 6-methylenderivater, såvel som oxydasjon av 6-klor-3,5-dienolether med diklordicyanobenzokinon (DDQ) under sure betingelser [belgisk patentskrift 621.197 (1962)].

Eksempel 1

17-( 3- hydroxypropyl)- 17a- hydroxy- liP, 19-( 4- methoxy- o- fenylen)-14( 3- androst- 4- en- 3- on (9)

a) 3 ,3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll(3,19- (4-methoxY-o-f englen)_-14-andros ten- 12l°2_lli

9,50 g lip,19-(4-methoxy-o-fenylen)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on (1) (fremstilling av denne utgangsforbindelse er beskrevet i tilslutning til eksempel 1) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 57,4 mmol lithiumdiisopropylamid i 220 ml absolutt tetrahydrofuran, oppløst i 80 ml absolutt tetrahydrofuran, under beskyttelsesgass ved 0°C. Til reaksjonsblandingen ble det deretter dråpevis tilsatt 13,8 ml klortrimethylsilan. Etter 30 minutters omrøring ble reaksjonsløsningen helt over i is-

kald, mettet natriumhydrogencarbonatløsning, den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble vasket med vann og mettet ammoniumkloridløsning. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske fase inndampet i vakuum.

Det ble isolert 10,8 g 3 , 3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-11(3,19- (4-methoxy-o-fenylen) -17-trimethylsilyloxy-16-androsten-5a-ol (2) som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble suspendert i 127 ml absolutt acetonitril og ble tilsatt 6,4 g palladium(II)acetat. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, filterresiduet ble ettervasket med eddikester, filtratet ble inndampet i vakuum og residuet filtrert over kiselgel (korn-størrelse 0,2 - 0,5 mm). Etter inndampning av filtratet ble det erholdt 7,1 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-ll(3,19- (4-methoxy-o-fenylen) -15-androsten-17-on (3)

som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble oppløst i 2 liter av en blanding av hexan/eddikester (1:9), ble tilsatt 100 ml triethylamin og ble deretter omrørt i 12 timer i nærvær av 500 g kiselgel. Etter filtrering ble løsningen inndampet og residuet kromatografert på 800 g kiselgel med en blanding av hexan/eddikester/triethylamin (80:19:1). Som første fraksjon ble det erholdt 3,47 g av den ovenfor angitte forbindelse 4.

[a]p<2> = +40,8° (C: 0,5, CHC13).

Som 2. fraksjon ble det eluert 2,41 g av en blanding (1:1 ifølge DC) av 3 og den ovenfor angitte forbindelse 4.

b) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll(3 ,19-

Under beskyttelsesgass ble 6,22 ml diisopropylamin

anbrakt i 200 ml absolutt tetrahydrofuran ved -10°C og ble tilsatt 30,5 ml av en 1,6 M n-butyllithiumløsning (hexan). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -5°C, hvorpå 3,11 g

av den under a) fremstilte forbindelse 4 oppløst i 60 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Réaksjons-blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -5°C og ble deretter dråpevis tilsatt 11,2 ml trimethylklorsilan. Etter 15 min-

utter ble blandingen avkjølt til -70°C og ble dråpevis tilsatt 5,4 ml fluorhydrogen-pyridinkompleks. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 2 timer ved -60°C og ble deretter helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, vasket (NaCl-løsning), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,1 g 3,3-{2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-11(3,19-(4-methoxy-o-fenylen)-14p<->androst-15-en-17-on (5) som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble løst i 200 ml ethanol og hydrogenert med 369 mg palladium/carbon (10% Pd). Filtrering over celitt og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi med hexan/eddikester på kiselgel 2,18 g av den ovenfor angitte forbindelse 6.

[oe]2<2> = +55° (C: 0,51, CHC13)

c) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -11(3,19- (4-methoxy-o-fenylen) -17-[3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propynyl]-14(3-androstan-5ai17a-diol__(7)_ _

Fra 6,18 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i

215 ml absolutt tetrahydrofuran og 27,5 ml av en 1,6 M løsning av n-butyllithium (hexan) ble det ved -10°C fremstilt den lithiumorganiske forbindelse som ved -10°C dråpevis ble tilsatt en løsning av 2,18 g av den under b) erholdte forbindelse 6 i 45 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen ble deretter omrørt først i 1 time ved 0°C og deretter over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Råproduktet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoxyd med hexan/eddikester. Som hovedfrak-sjon ble det erholdt 2,65 g av den ovenfor angitte forbindelse 7 som hvitt skum.

d) 3,3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -11|3,19- (4-methoxy-o-fenylen) -17-[ 3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -propyl]-14(3-androstan-5ai17ct-diol__(8)_

Som beskrevet under b), ble det fra 2,65 g av den under c) fremstilte forbindelse 7 i 150 ml ethanol og 265 mg palladium/carbon (10% Pd) etter hydrogenering erholdt 2,53 g av den ovenfor angitte forbindelse 8.

e) 2,53 g av den under d) fremstilte forbindelse 8 ble løst i 125 ml aceton og tilsatt 6 ml 4n saltsyre. Etter

4 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert over kiselgel. Det ble erholdt 1,16 g av tittelforbindelsen 9. [a]<22> = 82,6° (C: 0,5, CHC13>. f) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) -17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-113,19-(4-trifluormethylsulfonyloxy-O-<f>^SY^flDizii^-and^OSta^^S^^a^d^Ol^ 2 g av den ifølge eksempel ld) fremstilte methoxyfor-bindelse 8 ble oppløst i 31 ml absolutt dimethylformamid og ble under beskyttelsesgass tilsatt 658 mg natriummethanthiolat. Reaksjonblandingen ble oppvarmet i 3 timer under tilbakeløps-kjøling, ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 200 ml isvann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil råproduktet utfeltes som fast substans. Dette ble deretter avsuget og tørket i vakuum. Det ble erholdt 1,90 g urent 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-113,19-(4-hydroxy-o-fenylen)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propy1]-143-androstan-5a,17a-diol (10). Dette råprodukt ble oppløst i 45 ml absolutt methylenklorid og ble tilsatt 2,04 g 4-dimethylaminopyridin. Under beskyttelsesgass ble løsningen avkjølt til -70°C og ble langsomt dråpevis tilsatt 0,7 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid oppløst i 6 ml absolutt methylenklorid. Etter 1 times omrøring ved -60°C ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De for-ende, organiske faser ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det erholdt 1,73 g av den ovenfor angitte forbindelse 11 som gulaktig skum. IR (KBr): 1210 og 1420 cm"<1> triflat.

Fremstilling av utgangsforbindelse ( 1)

113/19-(4-methoxy-o-fenylen)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan- 17- on

a) 19-(4-methoxy-2-klorfenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9 jll)_=androsten=5ai173-diol

5,4 g magnesiumspon ble ved romtemperatur under beskyttelsesgass anbrakt i 45 ml absolutt diethylether og ble deretter først tilsatt 0,55 ml 2-klor-5-methoxybenzylklorid og deretter forsiktig 0,4 ml 1,2-dibromethan. Etter start av reaksjonen ble deretter restmengden (19,4 ml) av 2-klorbenzyl-kloridet oppløst i 135 ml absolutt diethylether, dråpevis tilsatt i løpet av 40 minutter uten at den indre temperatur på reaksjonsblandingen overskred 30°C. Etter dannelse av Grignard-reagenset ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C,

og 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-østren-173-ol (15 g) oppløst i 80 ml absolutt tetrahydrofuran, ble langsomt dråpevis tilsatt. Etter 1 times omrøring ved isbadtemperatur ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur over natten og deretter helt over i fortynnet ammoniumkloridløsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket nøytrale med natriumkloridløsning, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd (nøytralt, trinn III) . Det ble erholdt 15,5 g av den ovenfor angitte forbindelse.

b) 113/19-(4-methoxy-o-fenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylen-åi22Yll^2^E2§£§Sl§2i.i23i^i2i

Ved -65°C ble 600 ml vannfri ammoniakk under fuktig-hetsutelukkelse innkondensert i reaksjonskolben og ble til-

satt 970 mg friskt oppsnittet lithiumspon. Umiddelbart etter dannelse av en karakteristisk blåfarging ble en løsning av 15 g av det under a) erholdte produkt i 450 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt slik at en vekselvirkning mellom avfarging av reaksjonsløsningen og blåfarging fant sted. Etter fornyet tilsetning ble overskudd av lithium spaltet ved dråpevis tilsetning av ethanol, den overveiende

del av ammoniakken ble fjernet ved avdampning, og reaksjonsblandingen ble helt over i vann. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble deretter vasket med natriumkloridløsning, ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble isolert 13,9 g råprodukt. Kromatografi på aluminiumoxyd (nøytralt, trinn III) ga 11,6 g av den ovenfor angitte forbindelse.

[cx]2<2> = +21,1° (CHC13 ; c = 0,52)

Smp.: = 223-224°C (diisopropylether)

c) lip,19-(4-methoxy-o-fenylen)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl-tEi5}§£i}viSB^i25YiZr;n<^E2§t5DlxZl22_

Til en blanding av 43,2 ml pyridin og 384 ml methylenklorid ble porsjonsvis tilsatt 14,2 g kromtrioxyd. Deretter ble 11 g av det ifølge b) erholdte steroid oppløst i 75 ml methylenklorid, dråpevis langsomt tilsatt ved samme temperatur, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved isbadtemperatur. Etter endt omrøring fikk de faste reaksjons-bestanddeler avsettes, den overstående fase ble dekantert fra, og bunnfallet ble vasket flere ganger kraftig med methylenklorid. De forenede, organiske faser ble befridd for rester av de organiske bestanddeler ved vasking med vandig 0,5 m kaliumhydroxydløsning, blandingen ble vasket nøytral méd vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble isolert 9 g urent IIP , 19-(4-methoxy-o-f enylen) -5<x-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on hvis ren-het var tilstrekkelig for de ytterligere reaksjoner. 500 mg ble for analytiske formål renset ved kromatografi på aluminiumoxyd (nøytralt, trinn III). Det ble isolert 443 mg av det ønskede produkt som hvitt skum.

[a]<22> = +33° (CHC13; c = 0,55)

Smp.: = 235-238°C

Eksempel 2

17ct- hydroxy- 17- ( 1- propynyl) - ll( 3-[ 4- ( 2- thiazolyl) - fenyl]- 143-østra- 4, 9- dien- 3- on (28)

a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-113-[4-(2-thiazolyl)-f22Yiil2l^stren=5ai173=diol_^21)_

13,4 g magnesiumspon ble under beskyttelsesgass anbrakt i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og ble ved 50°C tilsatt 3,5 ml dibromethan. Etter endt omsetning ble en løs-ning av 97,8 g l-klor-4-(2-thiazolyl)-benzen [fremstilling ifølge litteraturen: Tetrahedron Letters 21_, 4407 (1986) ]

i 250 ml absolutt tetrahydrofuran langsomt dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved 70°C. Etter fullstendig omsetning ble Grignard-løsningen avkjølt til 0°C og ble tilsatt 1,43 g kopper-(I)-klorid. Etter 30 minutter ble en løs-ning av 37,4 g 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-østren-17-ol (EP-A .0 127 864) i 300 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved 0°C og 15 minutter ved romtemperatur og ble deretter helt over i isvann. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, de organiske faser ble forenet og vasket med mettet koksaltløsning. Etter tørking over natriumsulfat og inndampning i vakuum ble det erholdte residuum kromatografert på aluminiumoxyd med en blanding av eddikester/hexan. Det ble erholdt 40,1 g av den ovenfor angitte forbindelse 21. b) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-113~[4-(2-thiaE2iYiil£§SYiil2z^Sil§DlIZl22_I22).

40,1 g av den under 2a) fremstilte forbindelse 21 ble oppløst i 650 ml toluen, ble tilsatt 20,1 g aluminiumisopropylat og 140 ml cyclohexanon og ble oppvarmet i 2 timer på vannavskiller under tilbakeløpskjøling. Blandingen fikk av-kjøles, ble dråpevis tilsatt ca. 400 ml mettet natriumhydro-gencarbonatløsning og filtrert over celitt. Filtratet ble vasket (NaCl-løsning), tørket og inndampet i vakuum. Det således erholdte residuum ble kromatografert på aluminiumoxyd med en blanding av eddikester/hexan. Det ble erholdt 25,9 g av den ovenfor angitte forbindelse 22.

c) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll|3- [ 4- (2-£i}i§52lYiil^§2Yill2ii5l^§£E5^i§DliZl22_i24)_

Analogt med eksempel la) ble det fra 25,9 g av den under 2b) fremstilte forbindelse 22, 145 mmol lithiumdiisopropylamid og 34,8 ml klortrimethylsilan erholdt 29,3 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-lip-[4-(2-thiazolyl)-fenyl]-17-trimethylsilyloxy-9,16-østradien-5ot-ol (23) som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble suspendert i 250 ml absolutt acetonitril og ble tilsatt 15,0 g palladium(II)-acetat. Opparbeidelsen fant sted som beskrevet i eksempel la). Det ble isolert 21,1 g av den ovenfor angitte forbindelse 24 som råprodukt.

d) 3 , 3 - (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5ct-hydroxy-ll|3-[ 4- ( 2-£hiazol^l]_ =feny_llil4[3 ::østra =9 i15 Idien ::17 =on__(25)_

21,1 g av den i eksempel 2c) fremstilte forbindelse

24 oppløst i 2,0 1 eddikester, ble tilsatt 140 ml triethylamin og omrørt i 24 timer i nærvær av 950 g kiselgel. Etter filtrering ble løsningen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på 2 kg kiselgel med en blanding av hexan/ eddikester/triethylamin (80:19:1). Det ble erholdt 13,1 g av den ovenfor angitte forbindelse 25.

e) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5ot-hydroxy-ll(3-[ 4- ( 2-thiazolvl]_-fenYll-14[3=østr=9^

En løsning av 13,1 g av den under 2d) fremstilte forbindelse i 450 ml ethanol ble hydrogenert med 1,3 g palladium/carbon (10% Pd). Filtrering over celitt og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi med hexan/eddikester på aluminiumoxyd 9,3 g av den ovenfor angitte forbindelse 26.

f) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -17|3- (1-propynyl) -11|3-Lili2lthiazolvl!ifenYll=14^

200 ml absolutt tetrahydrofuran ble mettet ved

30 minutters innføring av methylacetylen ved 0°C. Deretter ble ved 0°C til 5°C dråpevis tilsatt 28,5 ml av en 1,6 M løs-ning av n-butyllithium i hexan, blandingen ble etter tilsetningen omrørt i 15 minutter, hvorpå en løsning av 1,23 g av den i eksempel 2e) fremstilte forbindelse i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble etter ytterligere tilsetning omrørt i 1 time, helt over i isvann, og den vandige fase ble ekstrahert med eddikester.

De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd med en blanding av eddikester/hexan. Det ble erholdt 823 mg av den ovenfor angitte forbindelse 27.

g) 823 mg av den i eksempel 2f) fremstilte forbindelse ble oppløst i 13 ml 70% vandig eddiksyre og ble omrørt i 1 time ved 50°C under beskyttelsesgass. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, nøytralisert ved tilsetning av mettet natriumhydrogencarbonatløsning og ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med en blanding av hexan/eddikester på kiselgel. Det ble isolert 310 mg av tittelforbindelsen 28 som hvitt skum.

^H-NMR (CDC13 + Py.d5) 0,91 (s; 3H, H-CH3), 1,89 (s; 3H,

H-CH3), 4,5 (m; 1H, 11-H), 5,69

(s; 1H, 4-H), 7,30; 7,80

(d, J = 3Hz; 2H, -S-CH=CH-N-)

7,50; 7,75 (AA'BB<1->system, J = 9Hz;

HH, arH).

Eksempel 3

IIP- ( 4- acetylfenyl) - 17oc- hydroxy- 17- ( 1- propynyl) - 14p- østra-4, 9- dien- 3- on

750 mg lip-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-fenyl} -3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17p-(1-propynyl)-14P-østr-9-en-5a,17a-diol ble oppløst i 12 ml 70% vandig eddiksyre og ble omrørt i 1 time ved 50°C under beskyttelsesgass. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, nøytralisert ved tilsetning av mettet natrium-

hydrogencarbonatløsning og ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med en blanding av hexan/eddikester på kiselgel. Det ble erholdt 300 mg av tittelforbindelsen som hvitt skum.

[a]22 = 242° (CHC13; c = 0,500).

Fremstilling av utgangsmateriale fant sted på følgende måte: a) Under beskyttelsesgass ble 10 ml diisopropylamin anbrakt i 290 ml absolutt tetrahydrofuran ved -10°C og ble tilsatt 50 ml av en 1,6 m n-butyllithiumløsning (hexan). Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved 0°C, ble igjen avkjølt til -10°C og 13,6 g lip-[4-[ 1, l-v( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl] -f enyl] -5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9-østren-17-on (fremstilling ifølge Europapatentsøknad 86101548.5, publikasjonsnr. 190759, eksempel 6) oppløst i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, ble dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i 15 minutter og ble deretter dråpevis tilsatt 17,2 ml trimethylklorsilan. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i iskald, mettet natriumhydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket flere ganger med mettet ammoniumkloridløsning og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra 50 ml acetonitril. Det ble erholdt 13,2 g 17-trimethylsilyloxy-ll(3-{;4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-fenyl}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9,16-østradien-5a-ol. b) I 150 ml absolutt acetonitril ble det innført 4,27 g palladium(II)-acetat og ble tilsatt 12,12 g av den under a) fremstilte forbindelse. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, ble deretter filtrert over kiselgel, og filterresiduet ble vasket godt med methylenklorid. Den organiske fase ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel. Det ble isolert 10 g 11(3-(4-[1,1- (2, 2-dimethyltrimethylendioxy) -ethyl ]-f enyl] -5<x-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9,15-østradien-17-on som hvitt skum. c) 17,3 g lip-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl] -fenyl} -3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5cc-hydroxy-østra-9,15-dien-17-on oppløst i 1,73 1 eddikester ble det tilsatt 120 ml triethylamin og ble omrørt i 24 timer i nærvær av 800 g kiselgel. Etter filtrering ble løsningen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på 1,73 kg kiselgel med en blanding av hexan/eddikester/triethylamin (49:49:2). Det ble erholdt 10,4 g lip- |_4-[ 1,1- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) - ethyl] -fenyl}-3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5cc-hydroxy-14p-østra-9,15-dien-17-on. d) En løsning av 3,0 g av den under 3c) fremstilte forbindelse i 150 ml ethanol ble hydrogenert med 300 mg palladium/carbon (10% Pd). Filtrering over celitt og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi med hexan/eddikester på aluminiumoxyd 2,34 g lip-(.4-[ 1,1-(2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -ethyl]-fenyl}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-lip-østr-9-en-17-on. Smp.:.145-148°C. e) 200 ml absolutt tetrahydrofuran ble mettet ved 30 minutters innføring av methylacetylen ved 0°C. Deretter ble det

dråpevis tilsatt ved 0°C til 5°C 28,5 ml av en 1,6 M løsning av n-butyllithium i hexan, blandingen ble omrørt etter tilsetningen i 15 minutter, hvorpå en løsning av 1,3 2 g av den under 3d) fremstilte forbindelse i 20 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble etter endt tilsetning omrørt i 60 minutter, helt over i isvann, og den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd (nøy-tralt, trinn III) med en blanding av eddikester/hexan. Det ble erholdt 800 mg lip-(4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-fenyl}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17p-(1-propynyl)-14P-østr-9-en-5a,17a-diol.

<X>H-NMR (CD2C12) 6: 0,57 (s; 3H, H-CH3), 0,81 (s; 3H, H-CH3),

0,90 (s; 3H, H-CH3), 0,99 (s; 3H, 18-H), 1,22 (s; 3H, H-CH3), 1,48 (s; 3H, H-CH3), 1,91 (s; 3H, H-CH3).

Eksempel 4

11( 3- ( 4- acetylfenyl) - 17a- hydroxy- 17- ( 2- propynyl) - 14( 3- østra-4, 9- dien- 3- on

470 mg 11(3- (4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17-(3-trimethylsilyl-2-propynyl)-143-østra-4,9-dien-3-on i 24 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 2,35 ml av en 1 M løsning av tetra-butylammoniumfluorid i tetrahydrofuran og ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av hexan/eddikester på kiselgel. Det ble isolert 280 mg av tittelforbindelsen som skum.

[a]22 = 166° (CHC13; c = 0,500).

Fremstilling av utgangsmateriale fant sted på følgende måte;

a) Til en løsning av 2,33 g 1-(trimethylsilyl)-1-propyn i 100 ml absolutt tetrahydrofuran ble det ved -5°C dråpevis

tilsatt 13,6 ml av en 1,6 M løsning av n-butyllithium i hexan. Blandingen ble etter tilsetningen omrørt i 1 time ved denne temperatur, ble avkjølt til -78°C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,20 g av den under 3d) fremstilte forbindelse i 13 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble helt over i isvann, og den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble kromatografert med en blanding av hexan/eddikester på kiselgel. Det ble erholdt 940 mg ll(3-{4-[ 1,1-(2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -ethyl]-fenyl}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) -17- (3-trimethylsilyl-2-propynyl) -14(3-østr-9-en-5a, 17a-diol som skum.

b) Som beskrevet i eksempel 3, ble det fra 940 mg av den under 4a) fremstilte forbindelse og 13 ml 70% vandig

eddiksyre erholdt 486 mg 11|3- (4-acetylfenyl)-17a-hydroxy-17-(3-trimethylsilyl-2-propynylj-14P-østra-4,9-dien-3-on.

[a]22 = 150° (CHC13;

Generell prosedyre 1 for fremstilling av forbindelsene av generell formel I" ved sur spaltning av forbindelsene av generell formel II ( tabell 3)

En løsning av x g steroid i y ml aceton ble tilsatt z ml 4N saltsyre og ble omrørt i a minutter ved t °C. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natrium-hydrogencarbonatløsning og ekstrahert med methylenklorid.

De forenede, organiske faser ble vasket med mettet koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Ved kromatografi på kiselgel med en blanding av ethyl-acetat/hexan ble det fra råproduktet erholdt b g ønsket forbindelse av generell formel I".

Generell prosedyre 2 for fremstilling av forbindelsene av generell formel I' ved sur spaltning av forbindelsene av generell formel II ( tabell 4)

En løsning av x g steroid i y ml 70% eddiksyre ble omrørt i z minutter ved t °C. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i isvann, nøytralisert ved tilsetning av vandig ammoniakkløsning og ekstrahert med methylenklorid. Analogt med den ovenfor angitte opparbeidelse ble det erholdt a g av den ønskede forbindelse av generell formel I'.

Eksempel 5

17ot- hydroxy- 17- ( 3- hydroxypropyl) - 113, 19-[ 4- vinyl- o- fenylen]-143- androst- 4- en- 3- on ( 32) ( tabell 3 )

a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-113,19-(4-tri-n-butylstannyl-o-^§2YlS2ililQl§2§£2§tå;Dl52iIZ5fi^i2i_129i 4,62 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl-113,19-(4-trifluormethyl-sulfonyloxy-o-fenylen) -143-androstan-5cc, 17cx-diol (forbindelse 11, eksempel lf) ble under beskyttelsesgass anbrakt i 160 ml absolutt dioxan, ble tilsatt 9,7 ml hexabutylditinn, 290 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) og 810 mg lithiumklorid og ble deretter oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter filtrering over celitt ble løsningen inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd med en blanding av eddikester/hexan. Det ble erholdt 5,7 g av den ovenfor angitte forbindelse.

b) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-lip,19-(4-jod-o-fenylen)-14P-

3,2 g av den under a) fremstilte forbindelse ble løst i 80 ml methylenklorid og ble ved 0°C under argon porsjonsvis tilsatt 905 mg jodkrystaller. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen vasket med mettet natriumthiosulfat-og mettet koksaltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, inndampning i vakuum og søylekromatografisk rensing over aluminiumoxyd ble det erholdt 1,9 g av den ovenfor angitte forbindelse.

c) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-IIP,19-(4-vinyl-o-fenylen)-14P-ÉS^^stan-Sa^^a-diol (31)_ _

Variant 1

1,9 g av den under b) fremstilte forbindelse ble under beskyttelsesgass anbrakt i 80 ml absolutt toluen, ble tilsatt 1,03 g tributylvinyltinn og 298 mg tetrakis-(tri-fenylfosfin)-palladium(0) og ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning i vakuum og rensing på kiselgel ble det erholdt 480 mg av den ovenfor angitte forbindelse.

Variant 2

0,99 g '3, 3-(2, 2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-113,19-(4-trifluormethyl-sulfonyloxy-o-fenylen)-14P-androstan-5a,17a-diol (11) ble under beskyttelsesgass anbrakt i 20 ml absolutt dimethylformamid, ble tilsatt 0,54 g tributylvinyltinn, 158 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) og 113 mg lithiumklorid og ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløps-kjøling. Etter inndampning i vakuum og rensing på silicagel ble det erholdt 640 mg av den ovenfor angitte forbindelse.

d) Etter den generelle prosedyre 1 ble tittelforbindelse 32 erholdt (tabell 3). Eksempel 6 17a- hydroxy- 17- ( 3- hydroxypropyl) - 11| 3, 19- ( 4- ethyl- o- fenylen) - 14( 3- androst- 4- en- 3- on ( 34) ( tabell 3) a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -propyl]-lip, 19- (4-ethyl-o-fenylen) -14(3-andro-stan-5ai17a-diol (33)_ 640 mg av den under eksempel 5c) fremstilte forbindelse i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble etter tilsetning av 140 mg palladium/CaCO^ (5% Pd) hydrogenert under normaltrykk. Etter filtrering over celitt og søylekromato-grafisk rensing på silicagel ble det erholdt 550 mg av den ovenfor angitte forbindelse 33. b) Etter den generelle prosedyre 1 ble tittelforbindelsen 34 erholdt (tabell 3). Eksempel 7 17ot- hydroxy- 17- ( 3- hydroxypropyl) - 11[ 3, 19-[ 4- ( 3- pyridyl) - o-fenylen]- 14[ 3- androst- 4- en- 3- on ( 36) ( tabell 3) a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy) -propy 1]-11|3,19-[ 4- (3-pyridyl) -o-fenylen]-I12laS^^2Sta2l5^iiZ^Z^i2i_155i 1,65 g av den i eksempel 5a) fremstilte forbindelse ble under beskyttelsesgass anbrakt i 45 ml absolutt toluen, ble tilsatt 2,9 g 3-brompyridin og 212 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium(0) og ble oppvarmet i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning i vakuum og rensing på kiselgel ble det erholdt 800 mg av den ovenfor angitte forbindelse. b) Etter den generelle prosedyre 1 ble tittelforbindelse 36 erholdt. Eksempel 8 17cx- hydroxy- 17- ( 3- hydroxypropyl) - lip, 19- [ 4- ( 3- thienyl) - o-fenylen]- 14P- androst— 4- en- 3- on ( 38) ( tabell 3 ) a) 3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-lip,19-[4-(3-furyl)-o-fenylen]-iiSl§2^£2stan=5ai17a=diol__(37)_ 1,74 g av den i eksempel 5a) fremstilte forbindelse ble under beskyttelsesgass anbrakt i 40 ml absolutt toluen, ble tilsatt 3,15 g 3-bromthiofen og 224 mg tetrakis-(tri-fenylfosfin)-palladium(0) og ble oppvarmet i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning i vakuum og rensing på silicagel ble 720 mg av den ovenfor angitte forbindelse erholdt. b) Etter den generelle prosedyre 1 ble tittelforbindelsen 38 erholdt.

Eksempel 9

17ct- hydroxy- 17- ( 3- hydroxypropyl) - IIP, 19- ( 4- dimethylamino- o-fenylen)- 14P- androst— 4- en- 3- on ( 51) ( tabell 3)

a) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5ar-hydroxy-IIP, 19-

18,6 g lip,19-(4-dimethylamino-o-fenylen)-5a-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on (42) (fremstilling av denne utgangsforbindelse er beskrevet i tilslutning til eksempel 9) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 109,4 mmol lithiumdiisopropylamid i 450 ml absolutt tetrahydrofuran, oppløst i 150 ml tetrahydrofuran under beskyttelsesgass ved 0°C. Deretter ble det til reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 26,4 ml klortrimethylsilan. Etter 30 minutters omrøring ble reaksjonsløsningen helt over i iskald, mettet natriumhydrogencarbonatløsning, den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, og den organiske fase ble vasket med vann og mettet ammoniumklorid-løsning. Etter tørking over natriumsulfat ble den organiske fase inndampet i vakuum. Det ble erholdt 20,1 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-lip,19-(4-dimethylamino-o-fenylen) -17-trimethylsilyloxy-16-androsten-5a-ol (43) som

urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble suspendert i 250 ml absolutt acetonitril og ble tilsatt 11,6 g palladium-(II)acetat. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonblandingen filtrert over celitt, filterresiduet ble ettervasket med eddikester, filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble filtrert over kiselgel (kornstørr-else 0,2-0,5 mm). Etter inndampning av filtratet ble det erholdt 7,0 g 3 , 3-(2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)-5ot-hydroxy-11(3,19- (4-dimethylamino-o-fenylen) -15-androsten-17-on (44) som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble oppløst i 1 liter av en blanding av hexan/eddikester (1:9), ble tilsatt 72 ml triethylamin og ble deretter omrørt i 72 timer i nærvær av 400 g kiselgel. Etter filtrering ble løsningen inndampet, og residuet ble kromatografert på 800 g kiselgel med en blanding av hexan/eddikester/triethylamin (80:19:1). Som første fraksjon ble det erholdt 5,36 g av den ovenfor angitte forbindelse 45. Som 2. fraksjon ble det eluert 0,93 g av en blanding (3:1 ifølge DC) av 44 og den ovenfor angitte forbindelse 45.

b) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll(3 ,19-(4-dimethYlamino-o-fenYlen)_-14P-androstan-17-on__(4 7)__

Under beskyttelsesgass ble 6,01 ml diisopropylamin anbrakt i 180 ml absolutt tetrahydrofuran ved -10°C og ble tilsatt 29,5 ml av en 1,6 M n-butyllithiumløsning (hexan). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -5°C, og deretter ble det dråpevis tilsatt 3,1 g av den under a) fremstilte forbindelse 45 oppløst i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved -5°C og ble deretter dråpevis tilsatt 10 ml trimethylklorsilan. Etter 15 minutter ble blandingen avkjølt til -70°C og ble dråpevis tilsatt 5,2 ml fluorhydrogen-pyridinkompleks. Deretter ble reaksjonblandingen omrørt i 10 timer ved -30°C og ble deretter helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester, ble vasket (NaCl-løsning), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,0 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll|3,19- (4-dimethylamino-o-fenylen) -14p-androst-15-en-17-on (46) som urent, gulaktig skum. Dette råprodukt ble løst i 120 ml tetrahydrofuran/ethanol (1:1) og ble hydrogenert med 500 mg palladium/calciumcarbonat (5% Pd). Filtrering over celitt og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi med hexan/eddikester på kiselgel 2,4 g av den ovenfor angitte forbindelse 47.

c) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-lip,19-(4-dimethylamino-o-fenylen) -17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-E£2EZ2Ylllil2laD^E22t§2l5^iiZ2fI^i2i_iå§i Fra 9,94 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i 170 ml absolutt tetrahydrofuran og 4 5,0 ml av en 1,6M løs-ning av n-butyllithium (hexan) ble det ved -10°C fremstilt

den lithiumorganiske forbindelse, og denne ble dråpevis tilsatt ved -10°C en løsning av 2,40 g av den under b) erholdte forbindelse 47 i 45 ml absolutt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt først i 1 time ved 0°C og deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med eddikester. Råproduktet ble kromatografert på nøytralt aluminiumoxyd med hexan/eddikester. Som hoved-fraksjon ble det erholdt 2,14 g av den ovenfor angitte forbindelse 48 som hvitt skum.

d) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-113,19-(4-dimethylamino-o-fenylen) -17-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-E£2EYiIliå2l<a>2É£22£<a>2l§^iiZ2fZ^i2i_112i Som beskrevet under b), ble det fra 2,14 g av den under c) fremstilte forbindelse 48 i 140 ml ethanol/tetrahydrofuran (1:1) og 430 mg palladium/calciumcarbonat (5%

Pd) etter hydrogenering erholdt 1,79 g av den ovenfor angitte forbindelse 49. e) 17-(3-hydroxypropyl)-17a,5a-dihydroxy-113,19-(4-dimethylamino-o-fenYlen)_-143-androst-4-1,77 g av den under d) fremstilte forbindelse 49 ble løst i 90 ml aceton og ble tilsatt 4,4 ml 4N saltsyre.

Etter 16 timers omrøring ved 0°C ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning, og den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid. De for-ende, organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert over kiselgel. Det ble erholdt 0,98 g av den ovenfor angitte forbindelse 50.

<1>H-NMR (CDC13) S: 0,55 (3H, s, 18-H) ; 2,93 (6H, s, NMe2) / 3,68 (2H, m, CH20H); 6,4-7,3 (3H, 3m, protoner på aromater). f) 0,98 g av den under e) fremstilte forbindelse 50 ble løst i 50 ml aceton og ble tilsatt 2,5 ml 4N saltsyre.

Etter 4 timers omrøring ved 25°C ble reaksjonsblandingen opp-arbeidet som beskrevet under e). Det ble erholdt 0,67 g av tittelforbindelsen 51.

Fremstilling av utgangsforbindelse ( 42)

11| 3, 19- ( 4- dimethylamino- o- fenylen) - 5a— h ydroxy- 3 , 3- ( 2 , 2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan- 17- on

a) 19-(4-dimethylamino-2-klorfenyl)-3,3-(2,2-dimethyltri-mSt^Zi§2^i2^Yil2iiiilSS^E2§£§Dl5 ailZSzdiol__(40)_

7,72 g magnesiumspon ble ved romtemperatur under beskyttelsesgass anbrakt i 50 ml absolutt diethylether og ble tilsatt 0,7 ml 1,2-dibromethan. Etter start av reaksjonen ble deretter 64,5 g 2-klor-5-dimethylamino-benzyl-klorid oppløst i 700 ml absolutt diethylether, dråpevis tilsatt i løpet av 40 minutter uten at den indre temperatur på reaksjonsblandingen overskred 30°C. Etter dannelse av Grignard-reagenset ble 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy )-9 (11) -østren-17(3-ol (23,6 g) oppløst i 200 ml absolutt tetrahydrofuran, langsomt dråpevis tilsatt. Etter 1 times omrøring ved isbadtemperatur ble blandingen omrørt over natten og ble deretter helt over i fortynnet ammoniumkloridløsning. Den vandige fase ble ekstrahert flere ganger med eddikester. De forenede, organiske faser ble vasket nøytralt med natriumkloridløsning, ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på aluminiumoxyd (nøytralt, trinn III). Det ble erholdt 33,0 g av den ovenfor angitte forbindelse.

b) 113,19-(4-dimethylamino-o-fenylen)-3,3-(2,2-dimethyltri-methvlendioxY^-androstan^Sa,173-diol (41)

Ved -65°C ble 790 ml vannfri ammoniakk under fuktig-hetsutelukkelse kondensert i reaksjonskolben og ble tilsatt 2,91 g friskt oppsnittet lithiumspon. Umiddelbart etter dannelse av den karakteristiske blåfarging ble en løsning av 33 g av det under a) erholdte produkt i 2000 ml absolutt tetrahydrofuran dråpevis tilsatt slik at et vekselsspill mellom avfarging på reaksjonsløsningen og blåfargingen fant sted. Etter endt tilsetning ble overskudd av lithium fjernet ved dråpevis tilsetning av ethanol, den overveiende del av ammoniakken ble fjernet ved avdampning, og reaksjonsblandingen ble helt over i vann. Den vandige fase ble ekstrahert med eddikester. De forenede, organiske faser ble deretter vasket med natriumkloridløsning, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble isolert 31,5 g råprodukt. Kromatografi på kiselgel ga 20,0 g av den ovenfor angitte forbindelse.

c) 113,19- (4-dimethylamino-o-fenylen) -5cx-hydroxy-3^3-(2^2-dimethYltrimethvlendioxY^

Til 25,1 g av den under b) fremstilte forbindelse i 1000 ml toluen ble det tilsatt 20,3 g aluminium-tri-iso-propanolat og 147 ml cyclohexanon. Blandingen ble oppvarmet i 1,5 time under tilbakeløpskjøling, og ca. 250 ml ble kon-tinuerlig destillert av. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet natriumhydrogencarbonatløsning, ble filtrert gjennom celitt, vasket nøytralt (natriumkloridløsning) og inndampet. Kromatografi på aluminiumoxyd med hexan/eddikester ga 18,6 g av utgangsforbindelse 42.

Eksempel 10

113, 19-( 4- dimethylamino- o- fenylen)- 4', 5'- dihydro- spiro-[ 143- androst- 4- en- 17a, 2'-( 31H)- furan]- 3- on ( 52)

404 mg av den i eksempel 9 fremstilte forbindelse 51 ble oppløst i 20 ml methylenklorid og ble tilsatt 1,2 ml triethylamin. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 500 mg p-

toluensulfonsyreklorid ble tilsatt. Etter 60 minutter ved 0°C og ytterligere 6 timers oppvarming under tilbakeløps-kjøling ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natrium-hydrogencarbonatløsning, den vandige fase ble ekstrahert med methylenklorid, de forenede, organiske faser ble vasket med mettet koksaltløsning, ble tørket (natriumsulfat) og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av råproduktet på kiselgel ble det isolert 370 mg av tittelforbindelsen.

[a]<22> = 124,0° (CHC13; c = 0,515)

Eksempel 11

IIP, 19- ( 4- dimethylamino- o- fenylen) - 17ct- hydroxy- 17a- methyl-17-( 1- propynyl)- 14P- androst- 4- en- 3- on ( 60)

Fra 90 mg magnesiumspon og 0,23 ml methyljodid i 4 ml absolutt ether ble en Grignard-løsning tilberedt. Etter tilsetning av 19 mg kopper(I)klorid ved 0°C ble blandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå en løsning av 150 mg av det i eksempel 12d) fremstilte produkt 59 i 2 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, ble helt over i mettet ammoniumkloridløsning, ekstrahert med eddikester, vasket med fortynnet ammoniakk og deretter med mettet koksaltløsning, tørket og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av råproduktet på kiselgel ble det isolert 36 mg av den ovenfor angitte tittelforbindelse. <1>H-NMR (CDC13+Py x d5) S: 0,56 (3H, s, 18-H); 0,90 (3H, d,

J = 7 Hz, 7a-Me); 1,90 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe2);

5,82 (1H, s, 4-H); 6,4-7,3 (3H, 3m, protoner på aromater)

Eksempel 12

17ot- hydroxy- 17- ( 3- hydroxyprop- ( Z) - 1- enyl) -lip-[4- ( 3- pyridyl) - fenyl]- 14p- østra- 4, 9- dien- 3- on ( 69) ( tabell 4)

a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-lip-[4-(3-pyridyl)-fSDYillål^2£E?2l5^ii2PlÉi2i_l§il

Fra 3,57 g magnesiumspon i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, 31,2 g l-brom-4-(3-pyridyl)-benzen i 100 ml absolutt tetrahydrofuran, 380 mg kopper(I)klorid og 10,0 g 5a,10a-epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-østren-17-ol i 80 ml absolutt tetrahydrofuran ble som beskrevet under eksempel 2a), 10,6 g av den ovenfor angitte forbindelse

erholdt.

b) 3 , 3- (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5cc-hydroxy-ll|3-[ 4- (3-

Fra 10,6 g av den under a) fremstilte forbindelse 61

i 180 ml toluen, 5,26 g aluminiumisopropylat og 36,6 ml cyclohexanon ble som beskrevet i eksempel 2b), 6,82 g av den ovenfor angitte forbindelse 6 2 erholdt.

c) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-lip-[4-(3-EYEi^YiillS2Yllz2iI§Z^stradien-17=on_^6 4)_

Fra 6,82 g av den under b) fremstilte forbindelse 62, 38 mmol lithiumdiisopropylamid og 9,06 ml klortrimethylsilan ble som beskrevet i eksempel 2c), uren 7,5 g 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) -ll|3-[4- (3-pyridyl) -fenyl]-17-trimethyl-silyloxy-9,16-østradien-5a-ol (63) erholdt. Den analoge omsetning med 3,9 g palladium(II)acetat ga etter opparbeidelse 5,60 g av den ovenfor angitte forbindelse 64.

d) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5a-hydroxy-lip-[4-(3-EYSi^Yiizl?BYilzIåPz^§££az2ii5z^i§2zIZz22_l§51

Fra 5,60 g av den under c) fremstilte forbindelse 64, 600 ml eddikester, 40 ml triethylamin og 250 g kiselgel ble det etter kromatografi på 550 g kiselgel som beskrevet i eksempel 2d), erholdt 3,2 g av den ovenfor angitte forbindelse 65.

e) 3 ,3 - (2 , 2-dimethyltrimethylendioxy) -5a-hydroxy-ll|3- [ 4- (3-EZEi§Yiizf§2Yilziå2z^f££z2z22ziZz2D_l§§l

En løsning av 3,3 9 g av den under d) fremstilte forbindelse 65 i 155 ml ethanol ble hydrogenert med 0,68 g palladium/calciumcarbonat (5% Pd). Filtrering over celitt og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi med hexan/eddikester på aluminiumoxyd 2,62 g av den ovenfor angitte forbindelse 66.

f) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy) -1-propyn-yl]-113-[ 4- (3-pyridyl) -fenyl]-14|3-^S£Ez2z22z5^iiZ^Z^i2i_l§Zi Fra 6,95 g 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propyn i

245 ml absolutt tetrahydrofuran, 31 ml av en 1,6M løsning av

n-butyllithium (hexan) og 2,62 g av den under e) fremstilte forbindelse 66 i 53 ml tetrahydrofuran ble som beskrevet i eksempel 9c), 2,3 g av den ovenfor angitte forbindelse 67 erholdt etter søylekromatografi. g) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-prop-(Z)-1-enyl]-lip-[4-(3-pyridyl)-fenyl]-14p-^§i£z2zf2z§«/.i2«i§i2i_i§§i 900 mg av den under f) fremstilte forbindelse 6 7 ble løst i 10 ml ethanol og ble tilsatt 0,9 ml pyridin og 90 mg palladium/bariumsulfat (10% Pd). Blandingen ble deretter hydrogenert med hydrogen ved normaltrykk. Etter opptak av en ekvivalent hydrogen ble katalysatoren fraskilt ved filtrering over celitt, filtratet ble inndampet og residuet kromatografert på aluminiumoxyd med en blanding av eddikester/hexan. Det ble isolert 700 mg av den ovenfor angitte forbindelse 68. h) Etter den generelle prosedyre 2 ble tittelforbindelsen 69 erholdt (tabell 4).

Fremstilling av arylbromid

4-( 3- pyridyl)- fenol

26,8 g 4-bromfenol ble under beskyttelsesgass anbrakt i 1000 ml dioxan, ble tilsatt 90 g 3-tributylstannylpyridin [fremstilling ifølge litteraturen: Org. Magn. Resonance, 7

(1975), 610] og 11,1 g bis-(trifenylfosfin)-palladium(II)-klorid og ble oppvarmet i 15 timer under tilbakeløpskjøling. Etter inndampning i vakuum og rensing på kiselgel ble det isolert 15,92 g av den ovenfor angitte forbindelse.

4-( 3- pyridyl)- 1-( trifluormethylsulfonyloxy)- benzen

15,92 g av den ovenfor angitte forbindelse og 55,0 g 4-dimethylaminopyridin ble under argon ved -78°C anbrakt i 900 ml methylenklorid og ble dråpevis tilsatt 19,8 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid oppløst i 300 ml absolutt methylenklorid. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumhydrogencarbonatløsning. Etter

ytterligere 30 minutter ble blandingen ekstrahert med methylenklorid, de organiske faser ble vasket med koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi på kiselgel ble det isolert 26,0 g av den ovenfor angitte forbindelse.

4-( 3- pyridyl)- 1- tri- n- butylstannyl- benzen

Fra 26,0 g av den ovenfor angitte forbindelse i

1300 ml dioxan, 127,8 ml hexabutylditinn, 10,72 g lithiumklorid og 3,84 g tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium ble som beskrevet i eksempel 5a) etter søylekromatografisk rensing på aluminiumoxyd, 21,4 g av den ovenfor angitte forbindelse erholdt.

l~ brom- 4-( 3- pyridyl)- benzen

21,4 g av den ovenfor angitte forbindelse i 220 ml tetraklorcarbon ble ved -40°C under argon dråpevis tilsatt 2,44 ml brom under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur, ble vasket med koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi på aluminiumoxyd ble det isolert 10,2 g av den ovenfor angitte forbindelse.

Eksempel 13

lip-[ 4-( 3- pyridyl)- fenyl]- 17a- hydroxy- 17-( 3- hydroxypropyl)-14| 3- østra- 4, 9- dien- 3- on ( 71) ( tabell 4)

a) 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-17-[3-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy) -propyl]-11(3-[ 4- (3-pyridyl) -fenyl]-14(3-2§tr-9-en=5ai17a=diol_^70)_

Fra 1,4 g av den i eksempel 12 f) fremstilte forbindelse 67 i 57 ml ethanol og 140 mg palladium/carbon (10% Pd) ble det etter hydrogenering (60 bar, romtemperatur) og van-lig opparbeidelse erholdt 632 mg av den ovenfor angitte forbindelse 70. b) Etter den generelle prosedyre 2 ble tittelforbindelse 71 erholdt (tabell 4 ) .

Eksempel 14

11( 3-[ 4- ( 3- pyridyl) - f enyl] - 14| 3- østra- 4 , 9- dien- ( 17a, 1' - spiro-17, 2')- tetrahydrofuran- 3- on ( 72) ( tabell 4)

Fra 175 mg av den i eksempel 13 fremstilte forbindelse 71 i 10 ml methylenklorid, 0,5 ml triethylamin og 206 mg p-toluensulfonsyreklorid ble som beskrevet i eksempel 10,

135 mg av tittelforbindelse 72 erholdt.

[a]2<2> = 201,0° (CHC13; C = 0,505)

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive lip-fenyl-14pH-steroider av generell formel I hvori Z betegner et oxygenatom, eller at L og M enten sammen betegner en andre binding eller L betegner et hydrogenatom og M betegner en a-stående hydroxygruppe, og hvor enten A og B sammen betegner en andre binding og D betegner et hydrogenatom, hvorved R<1> enten a) betegner thiazolyl, thienyl eller furanyl, eller b) betegner pyridyl eller pyrimidinyl, c) eller A betegner et hydrogenatom og B og D sammen betegner en methylenbrogruppe mellom C-10-atomet av steroidskjelettet og orthocarbonatomet av lip-fenylringen, hvorved da Z ytterligere betegner 2 hydrogenatomer, og R<1> enten har de i kravet under a), b) eller c) angitte betydninger, eller d) betegner (C1-C10)-alkyl eller (C2-C10)-alkenyl, eller e) betegner hvori R' og R'' betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 carbonatomer, eller f) betegner OR''' hvori R''' = H, C^-Cg-alkyl, eller g) betegner en rettkjedet, mettet hydrocarbonrest med opptil 10 carbonatomer som kan være substituert med én eller flere oxogrupper, R2 betegner en methylrest, R3/R4 betegner -(CH2)0-C<=>CY/-OH, -CH=CH-(CH2)kCH2OH/-OH, -(CH2)0CH2R7/-OH, så vel som og Y betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer i alkylresten,

0 betegner tallene 0, 1, 2 eller 3, R7 betegner en hydroxygruppe, og k betegner tallene 0, 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II hvori A, B, D og R2 har de i formel I angitte betydninger, K betegner en i form av ketal eller thioketal blokkert ketogruppe, R<1>' betegner enten de ved R<1> under a) til g) angitte betydninger, eller betegner en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylrest med 1 til 10 carbonatomer som inneholder grupperingen den beskyttede form av hvori K har den ovenfor angitte betydning, eller hvor K betegner et hydrogenatom og en eventuelt beskyttet hydroxygruppe, så vel som R<3>' og R<4>' har den samme betydning som R3 og R<4> i formel I, hvorved foreliggende hydroxy- og/eller acyl- og/eller terminale alkyngrupper eventuelt er beskyttet, underkastes innvirkningen av et dehydratiseringsmiddel som også er i stand til å frigi 3-oxogruppen og i R<1>' foreliggende, beskyttede ketogrupper, eventuelt under dannelse av 4(5)-dobbeltbindingen, det således erholdte produkt eventuelt be-fris for ytterligere beskyttelsesgrupper, og, om ønsket, omsettes med hydroxylamin-hydroklorid til produktet av generell formel I hvori Z betegner hydroxyiminogrupperingen N~OH.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 17-hydroxy-17 (3 - (3 -hydroxypropyl) -11 p, 19 - (4 -methoxy-o- f eny len) - 14p-androst-4-en-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 17-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-lip,19-[4-(3-pyridyl)-o-fenylen]-14p-androst-4-en-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 17-hydroxy-17 p-(3-hydroxypropyl)-11p,19-(4-viny1-o-feny1en)-14 p-androst-4-en-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 11P-[4-(3-pyridy1)feny1]-17a-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-14 p-østra-4,9-dien-3-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.