DK166729B1 - 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents
13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK166729B1 DK166729B1 DK288184A DK288184A DK166729B1 DK 166729 B1 DK166729 B1 DK 166729B1 DK 288184 A DK288184 A DK 288184A DK 288184 A DK288184 A DK 288184A DK 166729 B1 DK166729 B1 DK 166729B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- dimethylaminophenyl
- gonadien
- ethynyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
X
DK 166729 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 13a-methyl-og 13a-ethylgonaner, der er ejendommelige „ved at have den i krav 1 angivne almene formel I, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse 5 forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I har en -stærk affinitet til gestagenreceptoren uden selv af have gestagen virkning.
De er kompetitive antagonister til progesteron (anti-gestage-10 ner) og er egnede til udløsning af aborter, da de fortrænger det til opretholdelse af svangerskabet nødvendige progesteron fra receptoren. Forbindelserne er derfor værdifulde og interessante med henblik på deres anvendelse til postkoital (p.c.) fertilitetskontrol.
15
Tilsvarende forbindelser i østranrækken har allerede været beskrevet som anti-gestagent virksomme forbindelser ^'Fertility and Sterility" 40 (1983), side 253 - 257.
20 De hidtil kendte relationer mellem struktur og virkning for kompetitive progesteron-antagonister tyder på, at en 1,3-di-aksial anordning af ll/3-aryl resten og 130-alkylgruppen er tvingende nødvendig for udfoldelse af anti-gestagen virkning. Så meget mere overraskende er den stærke og selektive antago-25 nistiske virkning af 13a-alkylgonanerne med formlen I, som har en helt anden molekylær topografi sammenlignet med østranrækken .
Til påvisning af den antigestagene virkning af forbindelserne 30 ifølge opfindelsen blev den abortive virkning undersøgt i en tidlig fase post-nidation (forsøg I) og i en fremskreden fase post-nidation (forsøg II).
Forsøgene blev udført med hunrotter med en vægt på ca. 200 g. 35 Efter parring blev svangerskabets begyndelse sikret ved påvisning af spermer i vaginale udstrøg. Dagen for spermiepåvisningen gælder som dag 1 i graviditeten (= d 1 p.c.).
2 DK 166729 B1
Behandlingen af dyrene med stoffet, der skulle undersøges, eller opløsningsmidlet skete efter nidation af blastocyster- ne fra d 5 p.c. til d 7 p.c. (forsøg I) henholdsvis d 13 5 p.c. til d 15 p.c. (forsøg II) . På d 9 p.c. henholdsvis d 17 p.c. blev dyrene dræbt, og uteri blev undersøgt for implantater og resorptionssteder. Af alle uteri blev der optaget fotos. Manglende implantater blev bedømt som abort.
10
Som anti-gestagener blev undersøgt: A. 11(3- (4-dimethylaminophenyl) -173-hydroxy-17a-propinyl- 4,9-østradien-3-on (sammenligningsstof).
15 B. 11(3- (4-dimethylaminophenyl) -17|3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-propyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on (ifølge opfindelsen).
C. 11(3- (4-dimethylaminophenyl) -17a-hydroxy-173- (3-hydroxy-propyl)-13a-methy1-4,9-gonadien-3-on (ifølge opfindelsen).
20 D. lip-(4-dimethylannnophenyl)-17a-hydroxy-170-(3-hydroxy- 1(Z)-propenyl)-13a-methy1-4,9-gonadien-3-on (ifølge opfindelsen ) .
Forsøgsstofferne blev opløst i en blanding af benzylbenzoat 25 og ricinusolie (forhold 1:4). Bærerrumfanget pr. enkeltdosis var 0,2 ml. Behandlingen skete subkutant (s.c.).
TABEL 1 (forsøg I).
30
Abortiv virkning i en tidlig fase af svangerskabet hos rotter.
Behandling fra d 5 p.c. til d 7 p.c., autopsi d 9 p.c.
35 3 DK 166729 B1
Dosis, Abortrate
Forbindelse mg/dyr/dag s.c. n abort/n samlet % A. 30,0 4/4 100 10,0 ' - ' 3/0 4/4 100 10 IrO 2/4 50 0,3 0/4 0 0,1 0/4 0 B. 10,0 4/4 100 3.0 4/4 100 15 1,0 4/4 100 0,3 0/4 0 0,1 0/4 0 C. 10,0 4/4 100 20 3,0 ^ 4/4 100 1.0 4/4 100 0,3 0/4 0 0,1 ‘ 0/4 0 D. 1,0 4/4 100 25 0,3 1/4 25
Opløsningsmiddel som kontrol: 0,2 ml benzylbenzoat + ricinusolie (1:4) - 0/4 0
3Q
n = 4 rotter/gruppe.
TABEL 2 (forsøg II).
35
Abortiv virkning i en fremskreden fase af svangerskabet hos rotter.
Behandling med 3,0 mg/d. s.c., anti-gestagen (AG) fra d 13 p.c. til d 15 p.c., autopsi d 17 p.c.
5 4 DK 166729 B1 % komplette aborter = tomme nidationssteder.
100 90 _ □ AG ' 10 gQ ( ) antal rotter 70 _ 60 15 52,3% 50 _ (6) 40 _ 35,4% 20 30 · - (6) 20 _ 0% 3,5% 25 10 - (10) (6) o J _ dZ3 i_ _
Kontrol AB C
30 35 DK 166729 B1 5
Forbindelserne B og C ifølge opfindelsen virker på tidligt gravid rotte i doseringer = 1,0 mg/d helt abortivt (abortrate 4/4). I modsætning hertil udviser sammenligningsstoffet A først maksimal abortudløsende (anti-gestagen) virkning ved 5 doser = 3,0 mg/d (tabel 1).
I en-fremskreden fase af svangerskabet (d 13 - 15 -p.c.) er procentsatsen af fuldstændige aborter ved 3 dages s.c. indgift af 3,0 mg/d for B 35,4%, for C 52,3% og for sammenlignings-10 stoffet A 3,5% (tabel 2) .
13a-alkylgonanerne med den almene formel I kan finde anvendelse i form af farmaceutiske præparater. Fremstillingen af præparaterne sker på i og for sig kendte måder inden for galenik-15 ken ved blanding med organiske eller uorganiske indifferente bærermaterialer, som er egnede til interal, perkutan eller parenteral applikation.
Doseringen af de virksomme stoffer ifølge opfindelsen er til 20 mennesker ved ca. 10 - 1000 mg pr. dag
Alkylgrupperne i R1 og R11 i den almene formel I skal indeholde 1 - 4 carbonatomer, idet methyl- og ethylgruppen foretrækkes .
25
^ rI
Ved N skal også forstås de tilsvarende tertiære N-oxider, ^R11 30 såsom f.eks. dimethylamino-N-oxid.
35 DK 166729 B1 6
De hidtil ukendte 13a-a1ky1gonaner med den almene formel I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opf.i ndel sen, der er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del omhandlede.
5 Ved bestråling med ultraviolet lys bliver 133-alkylsteroiderne med den almene formel II i godt udbytte omdannet til 13-episteroiderne (13a-alkylsteroider) med den-almene formel III.
Det gode udbytte af omdannelsesprodukt er overraskende. Gan-10 ske vist har det længe været kendt, at 17-oxosteroider af normalrækken ved UV-bestråling kan omdannes til 13-episteroi-derne (A^Butanandt m.fl., Ber.Deutsch.Chem.Ges. 74, 1308 (1941)). Man får imidlertid altid blandinger af udgangsmateriale og epimeriseret forbindelse; bestrålingstiden va-15 rer flere timer, og udbytterne var overordentligt lave.
Derfor var en søgen efter en alternativ kemisk fremgangsmåde til 13-epirækken stadig aktuel, således som det vises af et yngre arbejde af Barton m.fl., J.C.S.Pérkin I, 2163 (1977). Dette alternativ er dog ikke egnet til fremstilling af for-20 bindeiser med formlen I, da forbindelserne tilhørende 13-epirækken har et andet grundskelet end forbindelserne ifølge opfindelsen og ikke er egnede til indføring af en Ιΐβ-aryIgruppe i mangel af et reaktivt centrum på dette sted. Det har vist sig, at bestrålingen af forbindelser med formlen II under be-25 stemte betingelser antager et væsentligt gunstigere forløb end i rækken af 11-usubstituerede 17-oxosteroider. Således er den gennemsnitlige bestrålingstid kun 10 - 30 minutter, og udbytterne af 13-episteroid ligger mellem 60 og 80%. Bestrålings-produkterne kan eventuelt omsættes videre uden kromatografisk 30 rensning. En væsentlig forudsætning for et godt resultat er det rigtige valg af opløsningsmiddel, koncentrationen af det stof, der skal bestråles, og nøjagtig overholdelse af bestrålingens varighed. Oisse parametre skal konstateres specielt for hvert nyt stof.
35 7 DK 166729 B1
Bestrålingen udføres med det fulde lys fra en Hg-højtryks-lampe i et kvartsglas-apparatur. Temperaturen af reaktions-
5 Q
opløsningerne indstilles på ca. 25 C ; koncentrationen af opløsningerne er 0,1 - 1,0 vægt%. Som opløsningsmiddel anvendes fortrinsvis tetrahydrofuran og dxoxan, men der kan dog også anvendes upolære aprote opløsningsmidler, såsom hexan, cyklohexan, benzen, toluen og blandinger heraf. Be- 10 strålingens varighed er ca. 10 - 50 minutter.
De på denne måde fremkomne 13-episteroider III bliver ved de sædvanlige fremgangsmåder ved nukleofil addition til 17-ketonen og følgereaktioner omdannet til slutforbindelsen 15 af den almene formel I. Den nukleofile addition til III forløber i almindelighed under dannelse af begge mulige isomere former ved C-17, som dog let kan adskilles ved kromatografi eller fraktioneret krystallisation. I alle tilfælde er begge isomere farmakologisk virksomme, omend der kan være 20 forskelle i styrken af virkningen.
Den nukleofile addition af acetylen (ethyn) eller propyn sker ved hjælp af et middel, som afgiver resten -C=CH eller -C=C-CH_. Sådanne midler er f.eks. alkalimetalacetylider, 25 3 såsom f.eks. kalium- og lithiumacetylid eller -methylacetylid.
Den metalorganiske forbindelse kan også dannes in situ og bringes til reaktion med 17-ketonen med formlen III. Således kan man f.eks. lade acetylen og et alkalimetal, især kalium, 30 natrium eller lithium, i nærværelse af en alkohol eller i nærværelse af ammoniak, indvirke på 17-ketonen i et egnet opløsningsmiddel. Alkalimetallet kan også indvirke i form af f.eks. methyl- eller butyllithium. Som opløsningsmiddel egner sig især dialkylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen 35 og toluen.
17-ethynyl-i7~hydroxy-forbindelserne kan i alkoholisk opløsning under kviksølvsalt-katalyse hydratiseres til 17-acetyl- 8 DK 166729 B1 17-hydroxy-forbindelserne (Chem.Ber. 111 (1978) 3086 - 3093).
Indføringen af 3-hydroxypropan henholdsvis 3-hydroxypropen i 17-stilling sker ved omsætning af 17-ketonen med metallerede 5 derivater af propargylal kohol, f.eks. med 1-1 i thium-3-tetrahy-dropyran-21-y1oxy-propyn-1, til 17-(3-hydroxy-l-propynyl)-17-hydroxy-forbindelserne , som derpå hydrogeneres· ti 1 17-(3-hydro- xypropyl- henholdsvis 3-hydroxypropeny1)-17-hydroxy-forbindel -serne. Hydrogeneringen må udføres under betingelser, som ude-lukkende giver angreb på C-C-tredobbeltbi ndi ngen uden at mætte den tetrasubstituerede 9(10)-dobbeltbinding. Dette lykkes f.eks. ved hydrogenering ved stuetemperatur og normaltryk i opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, propanol, tetra- hydrofuran (THF) eller eddikeester, under tilsætning af ædel- 1 5 metal-katalysatorer, såsom platin eller palladium.
Forbindelsen med den Z -konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy-propenylgruppen opstår ved hydrogenering af den acetyleniske tre-^ dobbeltbinding med en desaktiveret ædelmetalkatalysator (J.
Fried, J.A.Edwards: "Organic Reactions in Steroid Chemistry",
Van Nostrand Reinhold Company 1972, side 134, og H.O.House: "Modern Synthetic Reactions" 1972, side 19). Som desaktiveret ædelmetal-katalysator kan der f.eks. være tale om 10% palladi-^ iim på bariumsulfat i nærværelse af en amin eller 5% palladium på calciumcarbonat under tilsætning af bly (II)-acetat. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelse af et ækvivalent hydrogen.
Forbindelsen med den E-konfigurerede dobbeltbinding i hydroxy- propenylgruppen opstår ved reduktion af den acetyleniske tre-30 dobbeltbinding på i og for sig kendt måde. I litteraturen er beskrevet en hel række metoder til omdannelse af alkiner til trans-olefiner, f.eks. reduktion med natrium i flydende ammoniak (J.Am.Chem.Soc. 63 (1941) 216), med natriumamid i flydende ammoniak (J.Chem.Soc.(1955) 3558), med litium i lav-35 molekylære aminer (J.Am.Chem.Soc. 77 (1955) 3378), med boraner 9 DK 166729 B1 (J.Am.Chem.Soc. 93 (1971) 3395 og 94 (1971) 6560), med diiso-butylaluminiumhydrid og methyllithium (J.Am.Chem.Soc. 89 5 (1967) 5085) og især med lithiumaluminiumhydrid/alkoholat (J.Am.Chem.Soc. 89 (1967) 4245). En yderligere mulighed ér reduktionen af tredobbeltbindingen med'chrom(II)-sulfat i nærværelse af vand eller dimethylformamid i svagt surt miljø (J.Am.Chem.Soc. 86 (1964) 4358) samt alment reduktionen ved 10 indvirkning af overgangsmetalforbindelser under skift af oxidationstrinet.
Hvis der ønskes slutprodukter med formlen I, hvor R3 og R4 sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttede, betyder 15 gruppen Λ
Jl7 - 20 7^ oxideres 17-(3-hydroxypropyl)-17-hydroxy-forbindelserne på i og for sig kendt måde. Betingelserne ved oxidationen afhænger af karakteren af substituenten R1 i formel I. Hvis R1 2g f.eks. er en dialkylaminogruppe, er chromsyrereagenser ueg nede til oxidationen, da disse primært angriber ved dialkyl-aminogruppen. I disse tilfælde må der anvendes oxidationsmidler, såsom sølvcarbonat/Celite (Fetizon-reagens, M.Feti-zon & M.Golfier, compte rendu 267 (1968) 900) eller platin/ 30 oxygen (HiMuxfeldt m.fl., Angewandte Chemie, international ud gave 1 (1962)157). Hvis R^ derimod er en alkoxygruppe, kan der også anvendes oxidationsmidler, såsom Jones-reagens, chromsyre-pyridin, pyridiniumdichromat eller pyridiniumchlor-chromat.
35
Opkycpingen af 17-cyanmethylsidekæden sker på i og for sig kendt måde ud fra 17-ketonen med den almene formel III, f. eks. via 17-spiroepoxidet og spaltning af spiroepoxidet med HCN ifølge Z.Chem. 18 (1978) 259 - 260.
10 DK 166729 B1
Også indføringen af 17-hydroxyacetylsidekæden sker på i og for sig kendte måder, f.eks. på den måde, der er beskrevet 5 i J.Org.Chem.47 (19821 2993 - 2995.
Frie hydroxygrupper i 17-stilling kan på i' og for sig kendt måde forestres eller forethres.
10 Efter omsætning (nukleofil addition) af 17-ketonen bliver forbindelserne med formlen III med henblik på vandfraspalt-ning under dannelse af 4(5)-dobbeltbindingen og med henblik på samtidig ketalspaltning og fjernelse af eventuelt tilstedeværende andre beskyttelsesgrupper, der kan fraspaltes 15 med syre, behandlet med syre eller en sur ionbytter.
Den sure behandling sker på i og for sig kendt måde, idet man opløser forbindelsen af formlen III, der indeholder en 3-ketalgruppe og en 5a-hydroxygruppe og en eventuelt O-be- 20 skyttet 17-(3-hydroxypropyl)-gruppe, i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom vandig methanol, ethanol eller acetone, og lader katalytiske mængder mineral- eller sulfonsyre, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, perchlorsyre eller p-toluensulfonsyre, eller en organisk syre·såsom eddikesyre 25 indvirke på opløsningen, indtil vand er fraspaltet, og beskyttelsesgrupper er fjernet. Omsætningen, der forløber ved temperaturer fra 0 til 100°C, kan også foretages med en sur ionbytter. Forløbet af omsætningen kan følges ved analytiske metoder, f.eks. ved tyndtlagskromatografi på udtagne prøver. 30
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1.
35 a) En opløsning af 2,0 g ll/3-(4-dimethylaminophenyl )-3,3- (2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy) -5a-hydroxy-9 (10) -Østren-17-on (smeltepunkt 143 - 145°C) i 300 ml absolut tetrahydrofuran (THF) bestråles i 16 minutter ved 25°C med en Hg-højtryks- 11 DK 166729 B1 lampe (Philips HPK 125, dyplampe, kvartsglas-reaktor). Derpå afdestillerer man opløsningsmidlet i vakuum og kromato-5 graferer remanensen over aluminiumoxid (Merck, neutral, trin III) med hexan/eddikeester. Man får l,46^~g 11β-(4-dimethylaminophenyl )-3,3-(2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) -5a-hydroxy-13a-methyl-9(10)-gonen-17-on som en farveløs olie.
b) Absolut THF (248 ml) bliver ved 5°C mættet med acetylen ved 30 minutters tilledning. Derefter tildrypper man langsomt 51 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan og omrører i 15 minutter under afkøling med isvand. En opløsning af 2,7 g 118-(4-dimethylaminophenyl)-3,3(2,2-dimethyl- 1 κ propan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on i 40 ml absolut THF tildryppes så i løbet af 15 minutter til suspensionen af lithiumacetylidet, og der omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur. Med henblik på oparbejdning hælder man i isvand og ekstraherer med eddikeester. Det såle- 2 0 des fremkomne råprodukt (2,85 g) anvendes i følgende trin uden yderligere rensning.
c) 2,8 g af det under b) fremkomne råprodukt suspenderes i 29 ml 70% vandig eddikesyre og omrøres i 3 timer ved 50°C.
25
Efter afkøling fortynder man med ca. 100 ml vand og indstiller en pH-værdi på 10,5 ved tilsætning af koncentreret vandig NH^-opløsning. Efter ekstraktion med eddikeester får man en olieagtig blanding af isomere, som adskilles ved søjlekromatografi på kiselgel med hexan/eddikeester. Man får i 30 elutionsrækkefølge: 1) 530 mg 118-(4-dimethylaminophenyl)-17a-eth;ynyl-178- hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 120 - 123°C (eddikeester/diisopropylether) og 35 2) 1,33 g 118-(4-dimethylaminophenyl)-178-ethynyl-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 201 - 204°C (eddikeester).
12 DK 166729 B1
Analogt med b) og c) får man med methylacetylen i stedet for acetylen: 1) 11/5- (4-di met hyl am i nophenyl) -17/3-hydroxy-13a-methy 1 -17a-5 2 5 propynyl-4,9-gonadien-3-on som en olie ([a]* =+264,6° fC+JCl3 , C = 0,51) ) og - .
2) 11/3- (4-di met hyl am i nophenyl) -17a-hydroxy-13a-methyl -17/3- 10 propynyl-4,9-gonadien-3-on med smp. = 167-l68eC .
d) En suspension af 1,02 g kviksølvoxid (rød, HgO) i 20 ml vand bliver efter tilsætning af 0,87 ml koncentreret svovlsyre omrørt i 30 minutter ved 60°C. 9 ml af denne kviksølv- 25 saltopløsning sættes til en opløsning af 3,25 g 113-(4-di-methylaminophenyl)-173-ethynyl-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on i 32 ml iseddike. Derpå omrører man i 2 timer ved 60°C. Med henblik på oparbejdning hælder man den afkølede reaktionsopløsning i isvand, indstiller en pH-værdi på 2o 10,5 ved tilsætning af koncentreret vandig NHg-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Det således fremkomne olieagti-ge råprodukt krystalliseres af methylenchlorid/diisopropyl-ether. Man får 2,37 g 113-(4-dimethylaminopheriyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion med smelte-25 punktet 224 - 225°C.
e) En suspension af 2,3 g 113-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion i 58 ml toluen bliver efter tilsætning af 11,6 ml eddikesyre-30 anhydrid og 5,8 g 4-dimethylaminopyridin omrørt i 20 timer ved 25°C. Derefter hælder man i mættet NaHCO^-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Råproduktet kromatograferes på 200 g kiselgel med hexan/ethylacetat. Efter krystallisation af hovedfraktionen af hexan/ethylacetat får man 1,71 g 35 17a-acetoxy-113- (4-dimethylaminophenyl) -13a-methyl-18,19- dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion med smeltepunktet 194 - 195°C.
Lyiv ιυυ/ώντ u i 13 5 EKSEMPEL 2.
a) En opløsning af 1,8 g 113-(4-diethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-9-østren-17-on (smeltepunkt 223 - 226°C) i 300 ml THF bestråles i 26 minutter under de i eksempel 1 a) beskrevne betingelser. Efter 10 kromatografi af råproduktet får man 1,58 g 118-(4-diethyl-aminophenyl) -3,3- (2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy) -5a-hydroxyi-13a-methyl-9-gonen-17-on som en farveløs olie.
b) Af 3,94 g 3-tetrahydropyran-2'-yloxy-l-propin i 85 ml X 5 absolut THF og 23,1 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan fremstiller røn ved 0°C den lithiumorganiske forbindelse. Derefter tildrypper man en opløsning af 3,53 g af det under 2 a) beskrevne produkt i 71 ml absolut THF og omrører i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen hældes derpå i isvand og ekstraheres med' eddikeester. Råproduktet (3,85 g) 113-(4-diethylaminophenyl)-3,3-(2,2-di-methylpropan-1,3-dioxy)-13 a-methyl-17 a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propinyl]-9-gonen-5a,173-diol, og 113-(4-diethylamino-25 phenyl) -3,3- (2 f 2-dimethylpropan-l,3-dioxy) -13«-methyl-17P- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -1-propinyl] -9-gonen-5a, 17a-diol, anvendes til hydrogenering uden videre rensning.
c) 3,85 g af det under 2 b) opnåede råprodukt bliver i 95 ml ethanol under tilsætning af 400 mg 10% palladium-carbon hy-30 drogeneret ved stuetemperatur under normaltryk. Efter optagelse af 191 ml hydrogen filtrerer man fra katalysatoren og inddamper .
d) Det under 2 c) fremstillede hydrogeneringsprodukt (3,85 g) 3 5 o omrøres i 30 ml 70% eddikesyre i 2 timer ved 60 C. Efter afkøling oparbejder man som under 1 c) og kromatograferer den fremkomne isomerblanding. I elutionsrækkefølge får man: DK 166729 B1 14 1) 410 mg 11(3- (4-diethylaminophenyl) -17a- (3-hydroxypropyl) - 173-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on som en gul--5 lig olie (UV (methanol): = 19080/6309 = 19110) og 2) 1,39 g 113-(4-diethylaminophenyl)-178-(3-hydroxypropyl)-17α-hydroxy-13α-methyl-4 ,9-gonadien-3-on som et fast 10 skum.
Analogt med b) - d) får man ved anvendelse af 113-(4-di-methylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen-17-on som udgangsmateriale: 15 1) II3-(4-dimethylaminophenyl) -173-hydroxy-17a- (3-hydroxy-propyl)-13a-raethyl-4,9-gonadien-3-on som en olie og 2) 113-(4-dimethylaminopheny1)-17 a-hydroxy-17 3-(3-hydroxy-propyl) -13a-itethyl -4,9-gonadien-3-on som en olie.
20 EKSEMPEL 3.
a) En opløsning af 1,75 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)- 25 5a-hydroxy-113-(4-methoxyphenyl)-9-østren-17-on i 290 ml dio- xan bestråles i 19 minutter under de i eksempel 1 a) beskrevne betingelser. Efter kromatografi får man 1,45 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy)-5a-hydroxy-113-(4-methoxyphenyl)-13a- methyl-9-gonen-17-on som en farveløs olie.
30 b) Til en suspension af lithiumacetylid, fremstillet af en mættet opløsning af acetylen i 450 ml THF og 130 ml af en 15% opløsning af n-butyllithium i hexan, drypper man en opløsning af 8,2 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-113- 35 (4-methoxyphenyl)-13a-methyl-9-gonen-17-on i 130 ml THF. Der på omrører man i 3 timer ved stuetemperatur, hælder så reaktionsopløsningen i ca. 31 isvand og ekstraherer med ethyl-acetat. Råproduktet kromatograferes på aluminiumoxid med 15 5 hexan/ethylacetat. I elutionsrækkefølge får man: 1) 1,8 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-17a-ethynyl-118-(4-methoxyphenyl)-13a-methyl-9-gonen-5a,17β-diol som en farveløs olie og 2) 5,1 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy) -178-ethynyl- 20 118-(4-methoxyphenyl) -13a-methyl-9-gonen-5a, 17a-diol som et fast skum.
c) En opløsning af 3,28 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-173-ethinyl-118-(4-methoxyphenyl)-13a-methyl-9-gonen-25 5a,17a-diol i 33 ml 70% vandig eddikesyre omrøres i 30 mi nutter ved 60°C. Efter afkøling hælder man i isvand,ekstra-herer med methylenchlorid, vasker MeCl2 -ekstrakten med mættet NaHCOg-opløsning og inddamper. Krystallisation af råproduktet af ethylacetat giver 2,0 g 178-ethynyl-17a-hydroxy~118~ 20 (4-methoxyphenyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smelte punktet 186 - 187°C.
EKSEMPEL 4.
25 20 minutters bestråling af 1,84 g 118-(4-dimethylaminophenyl)- 3.3- (2,2-dimethylpropan-l, 3-dioxy) -5a-hydroxy-18-methyl-9-østren-17-on i 280 ml THF under betingelserne i eksempel 1 a) fører til 1,36 g 118-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl- 30 propan-1,3-dioxy)-13a-ethyl-5a-hydroxy-9-gonen-17-on som et skum.
6,1 g II3- (4-dimethylaminophenyl) -3,3-(2,2-dimethylpropan- 1.3- dioxy)-13a-ethyl-5a-hydroxy-9-gonen-17-on bliver under 35 betingelserne i eksempel 1 b) omsat med lithiumacetylid, og det således fremkomne råprodukt spaltes med eddikesyre under betingelserne i eksempel 1 c). Efter kromatografi og krystallisation af ethylacetat/diisopropylether får man 3,2 g 118-(4-dimethylaminophenyl)-178-ethynyl-13a-ethyl-17a-hydroxy- 16 DK 166729 B1 4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 197 - 198°C.
5 [a]p5 + 450,4° (CHC13, c = 0,505).
Ved hydratisering katalyseret med kviksø.lvsalt, analogt med eksempel 1 d) og påfølgende acetylering analogt med eksempel 1 e) får man af 1,3 g 113-(4-dimethylaminophenyl)-173-ethinyl-10 13a-ethyl-17a-hydroxy-4,9-gonadien-3-on efter kromatografisk rensning 720 mg 17a-acetoxy-113-(4-dimethylaminophenyl)-13a-ethyl-18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-dion som et fast skum.
[a]q5 + 290,8° (CHC13, c = 0,515).
15 EKSEMPEL 5.
\ a) Ved omsætning af 7,3 g 113-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5a-hydroxy-13a-methyl-9-gonen- 20 17-on med 10,7 g 3-tetrahydropyran-21-yloxy-1-propyn under betingelserne i eksempel 2 b) får man efter kromatografi af råproduktet pt aluminiumoxid med hexan/ethylacetat 4,83 g 113-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy )— 13a-methyl-173-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-propynyl]-9-25 gonen-5a,17a-diol som et gulligt skum.
b) En opløsning af 2,2 g af det under a) fremkomne addukt i 67 ml ethanol og 0,56 ml triethylamin bliver efter tilsætning af 210 mg palladium på bariumsulfat (10%) hydreret ved 30 stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af 83,5 ml hydrogen filtreres fra katalysatoren og inddampes. Det således fremkomne hydreringsråprodukt spaltes med 14 ml 70% eddikesyre under betingelserne i eksempel 1 c). Efter krystallisation af ethylacetat/diisopropylether får man 1,1 g 113-(4-3 5 dimethylaminophenyl)-17 a-hydroxy-173-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)- 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 133 - 135°C.
5 17 EKSEMPEL 6.
Fremstilling af 113-(4-dimethylaminophenyl)-173-ethynyl-163-ethyl-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on.' a) En suspension af 29,3 g 3,3-(2 ^-dimethylpropan-l^-dioxy) -5(10),9(11)-østradien-17-on og 28f6 g bis-dimethyl-amino-tert.-butoxymethan omrøres under argon i 60 minutter ved 160°C. Efter afkøling udriver man råproduktet med ca.
50 ml ethylacetat, filtrerer og krystalliserer filterremanen-sen af ethylacetat. På denne måde får man 27,6 g 16-di-methylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10), 9(11)-østradien-17-on med smeltepunktet 208 - 211°C.
b) En opløsning af 14,4 g 16-diraethylaminomethylen-3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-5(10),9(11)-østradien-17-on i 220 ml toluen tilsættes dråbevis under afkøling med isvand 85 ml af en 5% opløsning af methyllithium i diethylether.
Efter tilsætningen omrører man i 15 minutter ved +5 - +10°C, dekomponerer overskydende reagens ved forsigtig tilsætning af ca. 20 ml vand, hælder derpå reaktionsopløsniongen i ca. 3 1
c O
isvand og ekstraherer med methylenchlorid. Råproduktet kroma-tograferes på neutralt aluminiumoxid med hexan/ethylacetat. Efter krystallisation af hovedfraktionen af ethylacetat får man 13,0 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on med smeltepunktet 121 - 123°C.
v U
c) Til en opløsning af 9,4 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)-16(E)-ethyliden-5(10),9(11)-østradien-17-on i 43 ml methylenchlorid, 0,34 ml hexachloracetone og 0,01 ml pyridin drypper man under afkøling med isvand 4,3 ml 30% hydrogen- 35 q peroxid og omrører derefter i 16 timer ved 25 C. Med henblik på oparbejdning fortynder man reaktionsopløsningen med ca. 100 ml methylenchlorid, vasker i rækkefølge med 5% Na2S202~opløsning og vand, tørrer methylenchloridfasen over ^230^ og inddamper. Den således fremkomne 5,10-epoxid- 18 DK 166729 B1 blanding kromatograferes på neutral A^O^/ trin III, med hexan/ethylacetat. Man får 4,7 g 3,3-(2,2-dimethyl-propan-l,3-dioxy)-5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on med smeltepunktet 139 - 141°C (ethylacetat/ diisopropylether).
d) En opløsning af 8,2 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)- 10 5a,10a-epoxy-16(E)-ethyliden-9(11)-østren-17-on i 400 ml ethanol hydreres efter tilsætning af 930 mg palladium-carbon (10%) ved stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af 510 ml hydrogen filtreres fra katalysatoren og inddampes i vakuum. Man får 7,7 g 3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy)- 15 5a,10a-epoxy-16f3-ethyl-9(11)-østren-17-on som en farveløs olie.
e) Af 1,4 g magnium, 0,05 ml methyljodid og 17,9 g 4-brom-Ν,Ν-dimethylanilin i 150 ml absolut THF fremstilles den 20 magniumorganiske forbindelse. Efter tilsætning af 344 g CuCl omrører man i 15 minutter ved 0°C og tilsætter så dråbevis en opløsning af 7,7 g af det under d) fremstillede produkt i 70 ml absolut THF. Derpå omrøres i 3 1/2 time ved stuetemperatur. Med henblik på oparbejdning hælder man reak-2 5 tionsopløsningen i en blanding af isvand og NH^-opløsning og ekstraherer med ethylacetat. Efter kromatografi af råproduktet på aluminiumoxid med hexan/ethylacetat og krystallisation af hovedfraktionen af diisopropylether/ethylacetat får man 6,5 g ll|3-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpro-pan-1,3-dioxy) -16f3-ethyl-5a-hydroxy-9 (10) -østren-17-on med smeltepunktet 180 - 181°C.
f) En opløsning af 4,0 g af det under e) fremstillede pro-dukt i 600 ml dioxan bestråles under betingelserne fra eksempel 1 a). Efter krystallisation af bestrålingsråproduktet af diisopropylether får man 1,74 g 11β-(4-dimethylamino-phenyl) -3,3-(2,2-dimethylpropan-l,3-dioxy) -16|3-ethyl-5a- o 19 5 hydroxy-13cc-methyl-9(10)-gonen-17-on med smeltepunktet 192 -194°C.
g) Under betingelserne i eksempel 1 b) omsættes 1,4 g af det under f) fremstillede produkt med lithiumacetylid. Efter krystallisation af råproduktet af ethylacetat/diisopropylether får man 960 mg 11β-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyl- 10 propan-l,3-dioxy)-178-ethinyl-168-ethyl-13a-methyl-9(10)- gonen-5a,17a~diol med smeltepunktet 132 - 134°C.
h) Under betingelserne i eksempel 1 c) omsætter man 760 mg af det under g)fremstillede produkt med 8 ml 70S eddikesyre.
*5 Krystallisation af råproduktet af hexan/diethylether giver 460 mg 11β-(4-dimethylaminophenyl)-178-ethinyl-163-ethyl-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 195 - 197°C.
20 EKSEMPEL 7.
Fremstilling af 17p-cyanmethyl-113-(4-dimethylaminophenyl)- 17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on.
25 a) En suspension af 5,0 g 11β-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethylpropan-1,3-dioxy) -5a-hydroxy-13a-methyl-9 (10) -gonen-17-on og 4,74 g trimethylsulfoniumjodid i 60 ml dimethyl formamid tilsættes under afkøling med isvand portions-30 vis 2,63 g kalium-tert.-butylat. Man omrører i 4 timer ved 25°C, hælder derpå i isvand og ekstraherer med ethylacetat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet krystalliserer man det først olieagtige råprodukt af ethylacetat/diisopropylether og får på denne måde 4,2 g 11(3-(4-dimethylaminophenyl)-3,3-35 (2,2-dimethylpropan-l, 3 -dioxy) -5a-hydroxy-13a-methyl-9 (10)- gonen-17a-spiro-l',2'-oxyran med smeltepunktet 234 - 236°C.
Claims (4)
10 Efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med hexan/ace-tone og krystallisation af hovedfraktionen af ethanol får man 1,4 g 173-cyanmethyl-113-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on med smeltepunktet 135 - 137°C. 15 Patentkrav. 20 1. 13a-methy1- og 13a-ethylgonaner med den almene formel I 2 3 Y/-\ I R . R 4 Th i_i (« o hvor R1 er -N-R1, hvor R1 og R11 betyder hydrogen eller \RH 35 alkyl med 1-4 carbonatomer, eller -0r111 , hvor R111 betyder methyl, ethyl eller propyl, r2 er et hydrogenatom eller en methylgruppe, R3 er - (CH2)n-CH2OH, hvor n = 0 - 4 eller -CH=CH- (CH2)n-OH, hvor n = 1 - 4, -C=C-X, hvor X betyder hydrogen eller alkyl 5 med 1-4 carbonatomer, -(CH2)n-CH2CN, hvor n = 0 - 3, eller -C-CH, II · 3 0 R4 er hydroxy eller alkanoyloxy med 1-4 carbonatomer, eller R3 og R4 sammen med det carbonatom, til hvilket de er knyttede, betyder gruppen 0 Λ is Jn— og hvor R3 er i α-stilling og R4 er i Ø-stilling, eller R3 er i Ø-stilling og R4 er i a-stilling i forhold til steroidske-2q lettet, og r5 er et hydrogenatom eller en ø-stillet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt Hj5-(4-dimethylaminophenyl)-l7a-ethynyl-17/5-hydroxy-13o-methyl-4,9-gonadien-3-on, 113-(4-dimethyl aminophenyl )-17/3-ethynyl-17a-hydroxy-13a-me-30 thyl-4,9-gonadien-3-on, 113-(4-dimethylaminophenyl)-17 3-hydroxy-13 α-methy1-17 α-propy-nyl-4,9-gonadien-3-on, 35 ll3-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-173-propy- nyl-4,9-gonadien-3-on, 113-(dimethylaminophenyl) -17oc-hydroxy-13a-methyl-18,19-dinor- 4,9-pregnadien-3,20-dion, DK 166729 B1 17a-acetoxy-110- (4 -dimethyl aminophenyl) -13a~methyl-18,19-di-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion, llj3— {4-di ethyl aminophenyl) -17a- (3-hydroxypropyl) -170-hydroxy-5 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on, 113”(4-dimethylaminophenyl)-170-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on, 1° 110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-170-(3-hydroxypro pyl ) -13 a-methy 1-4 ,9-gonadien-3-on, 17ø-ethynyl-17a-hydroxy-110-(4-methoxyphenyl)-l3a-methyl-4,9-gonadien-3-on, 15 110-(4-dimethylaminophenyl)-170-ethynyl-13a-ethyl-17a-hydroxy- 4,9-gonadien-3-on, 17 α-acetoxy-110-(4-dimethylaminophenyl)-13 α-ethy1-18,19-dinor-20 4,9-pregnadien-3,20-dion, 110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-17ø-(3^hydroxy-l (Z)-propeny1)-13α-methy1-4,9-gonadien-3-on, 25 llø-(4-dimethylaminophenyl)-17ø-ethynyl-16ø-ethyl-17a-hydroxy- 13a-methyl-4,9-gonadien-3-on, og 170-cyanmethyl-110-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a- methyl-4,9-gonadien-3-on. 30
3. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge krav 1-2. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af 13a-methyl-eller 13a- 35 ethylgonaner med den almene formel I r1 h I (I) mCJ'· 1 2 3 4 5 10 hvor R , R , R , R og R har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at man bestråler en forbindelse med den almene formel II H J_1 (111 20 " OH hvor Ri, R2 og R$ har den ovenfor anførte betydning, og Z er 25 en ethylen- eller 2,2-dimethylpropylengruppe, roed ultraviolet lys i form af det fulde lys fra en Hg-højtrykslampe i et kvartsglas-apparatur, idet temperaturen af opløsningen af forbindelsen med formlen II holdes på ca. 25eC, og opløsningens koncentration er 0,1-1,0 vsgt%, og på i og for sig 30 kendte måder ved nukleofil addition til 17-ketonen, spaltning af 3-ketalbeskyttelsen og vandfraspaltning fra 4,5-stillingen omdanner det ved UV-bestråling fremkomne 13-episteroid med den almene formel III 35 DK 166729 B1 r1\^\ R2 H^J i (III)
10 OH hvor Ri, r2, r5 og z har den ovenfor anførte betydning, til forbindelserne med den almene formel I. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3321826 | 1983-06-15 | ||
| DE3321826A DE3321826A1 (de) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE19843413036 DE3413036A1 (de) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3413036 | 1984-04-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK288184D0 DK288184D0 (da) | 1984-06-12 |
| DK288184A DK288184A (da) | 1984-12-16 |
| DK166729B1 true DK166729B1 (da) | 1993-07-05 |
Family
ID=25811539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK288184A DK166729B1 (da) | 1983-06-15 | 1984-06-12 | 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0129499B1 (da) |
| JP (1) | JPH02167296A (da) |
| AU (1) | AU572849B2 (da) |
| CA (1) | CA1307784C (da) |
| DD (1) | DD218624A5 (da) |
| DE (1) | DE3468030D1 (da) |
| DK (1) | DK166729B1 (da) |
| ES (1) | ES8502612A1 (da) |
| FI (1) | FI78709C (da) |
| GR (1) | GR82210B (da) |
| HU (1) | HU191131B (da) |
| IE (1) | IE57620B1 (da) |
| IL (1) | IL72085A (da) |
| NO (1) | NO160521C (da) |
| NZ (1) | NZ208441A (da) |
| PT (1) | PT78732B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3446661A1 (de) * | 1984-12-18 | 1986-06-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 13(alpha)-alkyl-17(beta)-(3-acyloxypropyl)-gonane |
| DE3506785A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3630030A1 (de) * | 1986-09-01 | 1988-03-03 | Schering Ag | 13(alpha)-alkylgonan-(delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)1(pfeil hoch))(pfeil hoch)-5,10-epoxide |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| IE60780B1 (en) * | 1987-01-23 | 1994-08-10 | Akzo Nv | New 11-aryl steroid derivatives |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| BE1004905A4 (fr) * | 1987-12-30 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17beta-oh 19-nor steroides substitues en 17alpha, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US4954490A (en) * | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
| DE3822770A1 (de) * | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| DE3832303A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-04-12 | Schering Ag | 11ss-phenyl-14ssh-steroide |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| ATE230994T1 (de) * | 1989-07-07 | 2003-02-15 | Endorech Inc | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
| JP2959839B2 (ja) * | 1989-07-07 | 1999-10-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 性ステロイド活性の抑制における使用のためのアンドロゲン誘導体 |
| ATE172469T1 (de) * | 1989-08-04 | 1998-11-15 | Schering Ag | 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one |
| FR2654337B1 (fr) * | 1989-11-15 | 1994-08-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles microspheres injectables biodegradables procede de preparation et suspensions injectables les renfermant. |
| DE4008584A1 (de) * | 1990-03-15 | 1991-09-26 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese) |
| US5407928A (en) * | 1990-08-15 | 1995-04-18 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones |
| US5472854A (en) * | 1990-08-18 | 1995-12-05 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium |
| DE59108700D1 (de) * | 1990-08-18 | 1997-06-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17-oxosteroiden |
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| US5439913A (en) | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
| SK140494A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-07-11 | Endorecherche Inc | Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity |
| DE4413185A1 (de) * | 1994-04-12 | 1995-10-19 | Schering Ag | 11beta,19-überbrückte 13alpha-Alkylsteroide |
| DE4415590A1 (de) * | 1994-04-28 | 1995-11-02 | Schering Ag | Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen |
| DE4434488A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| PT900234E (pt) | 1996-05-01 | 2000-12-29 | Us Gov Health & Human Serv | Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| US10786461B2 (en) | 2014-11-17 | 2020-09-29 | Context Biopharma Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
| JP2018528944A (ja) * | 2015-09-25 | 2018-10-04 | コンテクスト バイオファーマ インコーポレイテッド | オナプリストン中間体の製造方法 |
| AU2016370499B2 (en) * | 2015-12-15 | 2022-06-30 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| WO2018102369A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2377418A1 (fr) * | 1977-01-13 | 1978-08-11 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA8231B (en) * | 1981-01-09 | 1982-11-24 | Roussel Uclaf | New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained |
| DE3347126A1 (de) * | 1983-12-22 | 1985-07-11 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| CA1304916C (en) * | 1984-10-18 | 1992-07-14 | Wilhelm Bannwarth | Apparatus for the parallel performance of a plurality of chemical reaction sequences |
-
1984
- 1984-06-08 ES ES533260A patent/ES8502612A1/es not_active Expired
- 1984-06-12 DK DK288184A patent/DK166729B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 EP EP84730062A patent/EP0129499B1/de not_active Expired
- 1984-06-13 DD DD84264102A patent/DD218624A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 GR GR75001A patent/GR82210B/el unknown
- 1984-06-13 FI FI842395A patent/FI78709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 IL IL72085A patent/IL72085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-06-13 DE DE8484730062T patent/DE3468030D1/de not_active Expired
- 1984-06-14 AU AU29361/84A patent/AU572849B2/en not_active Ceased
- 1984-06-14 PT PT78732A patent/PT78732B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 HU HU842310A patent/HU191131B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-14 NO NO842394A patent/NO160521C/no unknown
- 1984-06-14 IE IE1484/84A patent/IE57620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-15 NZ NZ208441A patent/NZ208441A/en unknown
- 1984-06-15 CA CA000456734A patent/CA1307784C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-28 JP JP1250836A patent/JPH02167296A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU572849B2 (en) | 1988-05-19 |
| DE3468030D1 (en) | 1988-01-21 |
| DD218624A5 (de) | 1985-02-13 |
| FI78709C (fi) | 1989-09-11 |
| HUT36139A (en) | 1985-08-28 |
| DK288184D0 (da) | 1984-06-12 |
| GR82210B (da) | 1984-12-13 |
| ES533260A0 (es) | 1985-02-01 |
| PT78732A (pt) | 1985-01-01 |
| JPH0369919B2 (da) | 1991-11-05 |
| DK288184A (da) | 1984-12-16 |
| CA1307784C (en) | 1992-09-22 |
| NO842394L (no) | 1984-12-17 |
| NO160521C (no) | 1989-04-26 |
| IE57620B1 (en) | 1993-02-10 |
| IE841484L (en) | 1984-12-15 |
| AU2936184A (en) | 1984-12-20 |
| IL72085A (en) | 1987-09-16 |
| ES8502612A1 (es) | 1985-02-01 |
| EP0129499B1 (de) | 1987-12-09 |
| EP0129499A3 (en) | 1985-10-09 |
| FI842395A (fi) | 1984-12-16 |
| FI78709B (fi) | 1989-05-31 |
| JPH02167296A (ja) | 1990-06-27 |
| EP0129499A2 (de) | 1984-12-27 |
| FI842395A0 (fi) | 1984-06-13 |
| IL72085A0 (en) | 1984-10-31 |
| HU191131B (en) | 1987-01-28 |
| NO160521B (no) | 1989-01-16 |
| PT78732B (de) | 1986-06-03 |
| NZ208441A (en) | 1988-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166729B1 (da) | 13alfa-methyl- og 13alfa-ethylgonaner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| EP0349481B1 (de) | 13-Alkyl-11Beta-phenylgonane | |
| JP3462515B2 (ja) | １７−スピロフラン−３′−イリデンステロイド | |
| JPH0559918B2 (da) | ||
| IE58149B1 (en) | 11 beta-phenyl-gonanes,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| KR101535686B1 (ko) | 17-아세톡시-11β-[4-(디메틸아미노)-페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온의 공업적 합성 방법 및 이 방법의 주요 중간체 | |
| DE3921059A1 (de) | 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| DK168538B1 (da) | Steroider, som i 10-stillingen er substitueret med en gruppe indeholdende en dobbelt eller tredobbelt binding, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JPH0216760B2 (da) | ||
| EP0347370A2 (de) | 10beta, 11beta-überbrückte Steroide | |
| JP2003515543A (ja) | １４，１５−ベータ−メチレン置換されたアンドロゲン | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| KR100364113B1 (ko) | 폐경기질환치료용스테로이드류 | |
| JPS6210238B2 (da) | ||
| DE3413036A1 (de) | 13(alpha)-alkylgonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| Neef et al. | Assignment of Configuration by Mitsonobu Reaction in the 13α-Methylgonane Series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |