JPH01106899A - １７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物 - Google Patents

１７位置に３、４又は６員のスピロ環を含有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成物

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JPH01106899A
JPH01106899A JP63232746A JP23274688A JPH01106899A JP H01106899 A JPH01106899 A JP H01106899A JP 63232746 A JP63232746 A JP 63232746A JP 23274688 A JP23274688 A JP 23274688A JP H01106899 A JPH01106899 A JP H01106899A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、１７位置に３．４又は６員のスピロ環を含
有する新規のステロイド、その製造方法、その製造用中
間体、その薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組
成物に関する。
［発明の説明］ 本発明の主題は、−綴代（１）： （式中、ＲＩは随意に置換された炭素環式又は複素環式
アリール又はアルアルキル基を表わし、Ｒ２はα又はβ
位置にあり、１〜１８個の炭素原子を含有する炭化水素
基を表わし、 スピロエーテルの波線は、酸素原子がα又はβ位置にあ
ることができるということを示し、Ｘは基−（ＣＨａ）
Ｉｌ− （ここで、ｎは整数１．２又は４を表わす）又は基−Ｃ
Ｈ”　ＣＨ−ＣＨｔ　−ＣＨｘ−を表わし、項八及びＢ
は、次の構造： ａ）Ａ及びＢが次の基： （式中、Ｒｏ及びＲｏは同一であっても異なっていても
よく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす）を表わすもの； ｂ）Ａ及びＢが次の基： （式中、Ｒｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
る随意に置換されたアルキル基又はアシル基を表わす） を表わすもの； ｃ）Ａ、Ｂ及びＣが次の基ニ を表わすもの； ｄ）Ａ及びＢが次の基： を表わすもの； 又は ｅ）Ａ及びＢが次の基： を表わすもの： のいずれか１種を有し、 Ｘが−ＣＨ，−を表わす場合、Ｒｏ及びＲｏはそれぞれ
水素原子であるのが好ましい） の化合物並びにその塩にある。
Ｒ１が随意に置換された炭素環式アリール又はアルアル
キル基を表わす場合、これはフェニル又はベンジル基で
あるのが好ましい。これら芳香族基は、０−ｌｍ−又は
ｐ−位を ・１種以上のアルキル基、好ましくは１〜８個の炭素原
子を含有するアルキル基； ・１種以上のアルコキシ基、好ましくは１〜８個の炭素
原子を含有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロとルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ及びビニルオ
キシ若しくはアリルオキシのようなアルケニルオキシ基
（これらの基は全て、随意に置換されていてよい）； ・１種以上のハロゲン原子、例えば弗素、塩素、臭素及
び沃素、好ましくは塩素若しくは臭素；・以下のもの： ・ヒドロキシル、 ・トリフルオルメチル基、 ・１〜６個の炭素原子を含有するアシル基、例えばアセ
チル、プロピオニル、 ・随意にエステル化されたカルボキシル、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、 ・１〜８個の炭素原子を含有するアルキルチオ、例えば
メチルチオ若しくはエチルチオ（随意にスルホキシド若
しくはスルホンの形に酸化されたもの） から選択される１種以上の基； ・アミノ基又は１〜８個の炭素原子を含有するそれ自体
随意に置換されたアルキル基で一一若しく、は二置換さ
れたアミノ基、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ及
びビス（クロルエチル）アミノ基 （これらアミノ又は−一若しくは二置換アミノ基は随意
にＮ−オキシドの形に酸化されていてよく、 これらアミノ基は、随意に酸素、窒素及び硫黄より成る
群から選択される複素原子を含有する複素環、例えばモ
ルホリノ又はピペリジニル基に組み込まれることもある
） で置換されていてよい。もちろん、これらアリール又は
アルアルキル基は、これら種々の基の組合せ、例えば２
−メチルチオエトキシ、３−フルオル及び４−ジメチル
アミノの組合せによって置換されていてよい。また、Ｒ
＋は随意に上記の種々の基で置換された複素環式アリー
ル基を表わすこともできる。チエニル、フリル、イソチ
エニル、イソフリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサシリル、イソオキサシリル、チアジアゾリル、ピリ
ジニル又はピペリジニル及び当業者に知られた複素環を
挙げることができる。
アリール核上の置換基としては、アミノ置換アルキル基
、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル
、メチル（ジメチルアミノエチル）アミノのうちの１種
；並びにアミノ置換アルキルオキシ、例えばジメチルア
ミノエチルオキシも考えられる。
また、珪素原子を含有する基、例えばトリメチルシリル
フェニル基を挙げることもできる。
前記の窒素原子又は硫黄原子を含有する基は、酸化され
ていてもよい。
一般に、置換基Ｒ＋が複素原子、好ましくは窒素又は硫
黄を含有する化合物が好ましい。
種々の基Ｒ２の中では、以下のものを挙げることができ
る： 基Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状
又は分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル又はブチル基であるのが好ましい。より好ましくは
、Ｒ２はメチル又はエチル基である。特に好ましくは、
Ｒ２はメチル基である。
基Ｒ２は、α又はβ位置にあることができる。
Ｒ２がβ位置にある化合物が好ましい。後者の場合、ス
ピロエーテル官能基の酸素は１００位置にある。
Ｒ＋がカルボキシル官能基を含有する場合、このカルボ
キシル官能基は塩形成されていてよい。
可能な塩の中では、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウムの塩
を挙げることができる。有様塩基の中では、メチルアミ
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エ
タノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシ
ルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、ブロカイン、
リシン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミ
ンを挙げることができる。
Ｒ３が酸によって塩形成され得る官能基、特にアミノ官
能基を含有する場合、酸付加塩が得られる。
もちろん、本発明は、式（ｒ）の塩形成し得る化合物の
酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸
、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、
フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸、グリオキ
シル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えば
メタン−又はエタンスルホン酸）、アリールスルホン酸
（例えばベンゼン−又はｐ−）ルエンスルボン酸）及び
アリールカルボン酸のうちの１種と共に形成された塩に
も及ぶものである。
式（Ｉ）の化合物の中では、次式（Ｉ’）：（式中、Ｒ
，は随意に置換された炭素環式又は複素環式アリール又
はアルアルキル基を表わし、Ｒ２はβ位置にあり、１〜
１８個の炭素原子を含有する炭化水素基を表わし、 スピロエーテルの酸素原子は１００位置にあり、 Ｘは基−（Ｃ・Ｈ，）ｌｌ− （ここで、ｎは整数２又は４を表わす）又は基−ＣＨ”
　ＣＨＣＨ２−ＣＨｚ−を表わす）に相当する化合物並
びにその塩が好ましい。また、式（１）の化合物の中で
は、Ｒ２が・アミン官能基： Ｒ１ ／ Ｎ ＼ （ここで、Ｒ３及びＲ４ば、 ・それぞれ１〜８個の炭素原子を含有する第１、第２若
しくは第３アルキル基を表わすか、 又は ・それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素
、窒素、硫黄及び珪素より成る群から選択される他の複
素原子を随意に含有する複素環を形成するか である） を有するアリール又はアルアルキル基 或いは ・メチルチオ又はエチルチオ官能基を有するアリール基 のいずれかであ・る化合物並びのその塩も好ましい。
後者の化合物の中では、特に、式（Ｉ）においてＲ１が
フェニル基であり且つこのフェニル基が有する置換基が
ｐ−位にある化合物及びその塩、並びに式（１）におい
てＲ３が以下の式：の１種の基である化合物及びその塩
が好ましい。
Ｒ１の中では、次式： ％式％ 式（ｒ）の好ましい化合物は、特に実施例に記載された
ものである。これらの化合物の中では、以下の化合物が
好ましい： ・　（１７Ｒ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜２°
−オキセタン）−３−オン ・　（１７Ｒ）１１β−［４−（メチルチオ）フェニル
］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−オ
キセタン）−３−オン。
また、本発明の主題は、以下のことを特徴とする前記式
（Ｉ）の化合物の製造方法にもある：ａ）次式（ＩＡ）
： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を持ち、 Ｒｏ及びＲ”は、それぞれ水素原子若しくはアルキル基
を表わすか、又は一方が水素原子を表わし且つもう一方
がアルキル基を表わすかである） の化合物を製造するために、次式（■）：Ｈ （式中、Ｋはブロックされたケトン基を表わす） の化合物に、ケトン官能基を遊離させることもできる脱
水剤を作用させて式ＣＩ　Ａ）においてＲｏ及びＲ”が
水素原子である化合物を得て、所望ならば式（ＩＡ）に
おいてＲ＋が硫黄又は窒素原子を含有する化合物を酸化
して、Ｒ１がスルホキシド若しくはスルホンに鹸化され
た硫黄原子又はＮ−オキシドに酸化された窒素原子を含
有する化合物を得て、 所望ならばこの式（ＩＡ）の生成物に強塩基を作用させ
、次いでハロゲン化アルキルを作用させて式（ＩＡ）に
おいてＲｏ及び（又は）Ｒｏが１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基である化合物を得ること； ｂ）次式（Ｉ　ｓ）　： （式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲｅは前記と同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、次式（Ｉ’Ａ）：（式中、
Ｒ１及びＲ２は前記の意味を持つ）の化合物に芳香族化
剤を作用させ、次いで所望ならば鹸化剤を作用させ、 最後に所望ならば式（ＩＢ）においてＲｅが水素原子で
ある化合物にアルキル化剤を作用させること； Ｃ）次式（ｒ　ｃ）　： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式（Ｉ’Ａ）の化合物にア
シル化剤を作用させ、次いで鹸化剤を作用させること； ｄ）次式（ｒ　ｏ）　： （式中、Ｒ３及びＲ２は前記と同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式Ｈ’Ａ）の化合物にエポ
キシ化剤を作用させること； ｅ）次式（Ｉ２）・： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式（Ｉ’Ａ）の化合物にヒ
ドロキシルアミンを反応させること；ｆ）所望ならば、
得られた式（ＩＡ）、　（１，）、（ＩＣ）、　（Ｉｏ
）及び（Ｉｔ）の化合物を塩形成させること。
上記の方法の好ましい実施方法において、ケトン官能基
を遊離させることもできる脱水剤による式（Ｉｆ）の化
合物の転化は、スルホン酸系樹脂（酸型）、例えばポリ
スチレン担体又はスチレン／ジビニルベンゼンポリマー
担体を有する市販のスルホン酸系樹脂によって実施する
のが好ましい。しかしながら、低級アルカノール中の塩
酸若しくは硫酸又は酢酸中の過塩素酸のような無機酸、
或いは水／塩化メチレン混合物中の硫酸水素カリウム又
はｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いる
こともできる。
式（Ｉ［）においてＫはジメチルケタール、ジオキシエ
チレン、２．２−ジメチル−１，３−ジオキシプロパン
のようなケタール基、対応するチオケタール、オキシム
又はメチルオキシムであることができる。
式（ＩＡ）の化合物と反応させる酸化剤又は式（Ｉｏ）
の化合物を得るために反応させるエポキシ化剤は、ｍ−
クロル過安息香酸、過酢酸又は過フタル酸のような過酸
であるのが好ましい。また、過酸化水素を単独で又はヘ
キサクロル−若しくはヘキサフルオルアセトンの存在下
で使用することもできる。
もちろん、酸化させるとのできる官能価数に応じて、１
当量以上の酸化剤を使用することができる。
しかして、例えばＲ１が含有する硫黄原子をスルホンに
酸化することが望まれる場合には、もちろん、少なくと
も２当量の酸化剤を使用しなければならない。
・式　（Ｉ　Ａ）の化合物について用いられる強塩基は
、随意に現場で調製されたナトリウム又はリチウムアミ
ドのような、アルカリ金属のアミドであることができる
； ・用いられるハロゲン化アルキルは、好ましくは、沃化
メチルのような沃化物である；・式　（■２）の化合物
を製造するために用いられる芳香族化剤は、好ましくは
、臭化アセチルのようなハロゲン化アシル若しくは無水
酢酸のような酸無水物又はそれら２種の混合物である；
・式　（ＩＩｌ）の化合物の随意のアシル化及び式（Ｉ
Ｃ）の化合物をもたらすアシル化は、慣用の方法に従っ
て実施される。好ましくは、ハロゲン化アシルが用いら
れる。
・式（Ｉ　ａ）の化合物の随意のアルキル化は、慣用の
方法に従って実施される。例えばハロゲン化アルキルが
用いられる； ・式（■２）又は　（ＩＣ）の化合物を得るために用い
られる鹸化剤は、好ましくは、水酸化ナトリウム又はカ
リウムのようなアルカリ塩基であり、この反応はメタノ
ール又はエタノールのような低級アルコール中で実施さ
れる； ・式（１’Ａ）の化合物からのオキシムの形成は、塩の
形、°好ましくはアルコール中の塩酸塩の形のヒドロキ
シルアミンを用いて、還流温度において実施される。
鹸化は、標準条件において実施される。この操作は、例
えばエタノール性水酸化ナトリウムの存在下で実施する
ことができる。また、炭酸ナトリウム若しくはカリウム
又は炭酸水素ナトリウム若しくはカリウムのようなナト
リウム塩又はカリウム塩を使用することもできる。
また、酸による鹸化を慣用の条件において実施される。
この操作は、例えばエーテル溶液中で塩酸を用いて実施
するのが好ましい。
また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）においてＸ
が基−（ＣＨ，）４−又は基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ，−である化合物の製造方
法であって、 ・次式（■）： ｐ＋ （式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を持ち、 破線は炭素間に二重結合が存在し得ることを示す） の化合物に環化剤を作用させることによって処理して、
式ＣＩＡ）においてＲｏ及びＲ”がそれぞれ水素原子で
あり且つＸが基−（ＣＨ２）、−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ，−ＣＨ２−である化合物に相当する次式（■”Ａ
）： の化合物を得て、 ・この式（■”Ａ）の化合物を、前記の方法に従って、
式（工Ａ）において基Ｒｏ若しくはＲ”の−方又は基Ｒ
゛及びＲ”の両方が１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基である対応する化合物並びに式ＣＩ２）、　（Ｉ
ｅ）、　（Ｉｏ）及び（工２）の化合物に転化させる ことを特徴とする前記製造方法にもある。
上記の方法の好ましい実施方法において、式（ＩＩＩ）
の化合物に反応させるのに好ましい環化剤は、ピリジン
の存在下における塩化トシルである。また、塩化メチル
スルホニルを使用することもできる。
式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容できる塩は、生
理学的観点から特に有用な化合物である。
この化合物のホルモン受容体についての研究によって、
黄体ホルモン又は抗黄体ホルモン活性、男性ホルモン又
は抗男性ホルモン活性が明らかになった。
式（Ｉ）の化合物は特に、著しい抗黄体ホルモン活性を
存する。
また、式（Ｉ）の化合物は、後記の試験結果によって示
されるように、抗糖質コルチコイド活性をも有する。
しかしながら、ある種の化合物はまた、その抗糖質コル
チコイド特性よりも大きい抗黄体ホルモン活性をも有す
る。
抗黄体ホルモン特性を有する式（Ｉ）の化合物並びにそ
の製薬上許容できる塩は、避妊薬として使用することが
できる。これらは、ホルモン異常に対して使用すること
ができる。
また、式（Ｉ）のある種の化合物並びにその製薬上許容
できる塩は、黄体ホルモン特性を示すこともあり、無月
経、月経困難症及び黄体不全の治療に使用することがで
きる。
従って、式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容できる
塩は、主として糖質コルチコイドの副作用を抑制するた
めの薬剤として使用することができる。また、これらは
糖質コルチコイドの分泌過多による障害、特に−船釣な
老化、より特定的には高血圧、アテローム性動脈硬化症
、骨粗髭症、糖尿病、肥満症並びに免疫低下及び不眠症
を抑制することもできる。
抗男性ホルモン特性を示す式（Ｉ）の化合物並びにその
製薬上許容できる塩は、前立腺の肥大及び癌、男性ホル
モン過多症、貧血、多毛症並びににきびの治療に使用す
ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容できる塩
は抗増殖特性をも有するので、ホルモン依存性癌、特に
乳癌及びその転移の治療に有用である。これらの特性の
ために、これらの化合物は良性腫瘍の治療にも有用であ
る。
式（Ｉ）のある種の化合物並びにその製薬上許容できる
塩は、エストロゲン及び（又は）抗エストロゲン特性を
も有する。抗エストロゲン特性のために、これらの化合
物はエストロゲン依存性癌の治療にも有用である。
また、式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容できる塩
はエストロゲン特性を有することもあるので、これら化
合物は低ホリキュリン血症に関連する障害、例えば無月
経、月経困難症、反復流産、月経前の障害の治療、並び
に閉経期の治療にも有用である。
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の製薬上許容できる
（即ち使用薬量において無毒性である）化合物並びにそ
の製薬上許容できる塩から成る薬剤にもある。
本発明の主題は、特に、前記の好ましい化合物、特に次
の名称： ・　（１７Ｒ）１１β−［４−（ジメチルア判〕）フェ
ニル］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜２゛
−オキセタン）−３−オン ・　（１７Ｒ）１１β−〔４−（メチルチオ）フェニル
］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’−オ
キセタン）−３−オン の化合物から成る薬剤にある。
通常の投与量は、治療すべき症状及び投与経路に応じて
変化する。例えば成人に経口投与する場合には、１日に
つき１０ｍｇ〜１ｇまで変化し得る。
前記の式（Ｉ）の新規の化合物並びにその塩は、少な（
とも１種の該化合物を活性成分として含有する製薬組成
物を製造するのに使用することができる。
式（Ｉ）の化合物並びにその塩は、消化器経路、非経口
又は局所経路で使用される。これらは単純な錠剤、糖衣
錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリ
ーム、ゲルの形で処方することができ、これらは、標準
的な方法に従って製造される。
活性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤
、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤と共に配合することができる。
従って、本発明の主題は、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物又はそれらの少なくとも１種の製薬上許容できる
塩を活性成分として含有する製薬組成物にもある。
また、本発明の主題は、新規の産業上の化合物として、
特に式（ｒ）の化合物の製造のための新規の産業上の化
合物としての、次式（ｎ　’）　：Ｈ （式中、Ｒ，、Ｒ，及びＫは前記の意味を持ち、Ｘｏは
−（ＣＨ，）、−（ここで、ｎｌは２又は４である）又
は−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ，−を表わす） の化合物にもある。
式（■°）の化合物は、次式（ＩＶ）：Ｈ （式中、Ｘｏは−（ＣＨａ）、、−（ここで、ｎｌは２
又は４である）又は−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ、−ＣＨ、−
を表わす） の対応する化合物を環化させることによって製造するこ
とができる。
式（ＴＶ）の化合物はそれ自体、次式（Ｖ）：Ｈ の化合物から出発して、以下のようにして製造すること
ができる。即ち、この化合物に強塩基の存在下で式Ｈ−
Ｃ＝　Ｃ−（ＣＨ＊Ｌ　ＯＨ又はＣＨ，ＣＯ２Ａｌｋ　
　（ここで、ＡｌｋはＣ３〜４のアルキルである）の誘
導体を作用させ、次いで所望ならば得られた異性体混合
物をクロマトグラフィーのような慣用の方法によって分
離する。
得られた化合物は、環りが次の構造： ｐ＋ 又は を有する。これを次いで、第１の化合物（１）について
は、式（ｒＶ）においてＸｏがそれぞれ基−ＣＨ＝　Ｃ
Ｈ−ＣＨ、−ＣＨ１−又は−（ｃ　Ｈ１）ｎｌ−（ここ
で、ｎｌは４である）である化合物を得るために、部分
的に又は全体的に水素化する。
式（２）の化合物については、式（ＩＶ）においてＸｏ
が−（ＣＨＩ）、−である化合物を得るために、還元剤
を作用させる。
式（ＩＩ）においてＸが−（ｃ　Ｈ２）、−である化合
物は、式（Ｖ）の化合物に強塩基の存在下でハロゲン化
トリメチルスルホニウムを作用させることによって製造
することができる。
この種の化合物のある種の製造方法は、ヨーロッパ特許
筒０．．１９２．５９８号に見出される。
また、式（■°）の化合物は、次の方法で製造すること
もできる： 次式（■）： の化合物に、 Ａ）式Ｈ−（ｊＣ−（ＣＨ，）、０Ｈ（１）化合物を反
応させて前記の化合物（１）と同じ環りを有する化合物
を得て、次いでこの化合物を部分的に又は全体的に水素
化反応させるか、 或いは Ｂ）式ＣＨｚ　ＣＯｔ　Ａｌｋの化合物を反応させて前
記の化合物（２）と同じ環りを有する化合物を得て、次
いでこの化合物に還元剤を作用させるか のいずれかによって次式（■）： （式中、Ｘｏ及びＲ２は前記の意味を持つ）の化合物を
得て、この式（■）の化合物に環化剤を作用させて次式
（■）： （式中、Ｒ２及びＸｏは前記の意味を持つ）の化合物を
得て、これにエポキシ化剤を作用させて次式（■）： の化合物を得て、この化合物に、（Ｒ＋）ｚｃｕＬｉ　
、第−銅若しくは第二銅の存在下におけるＲ　＋　Ｍｇ
Ｈａｌ又は　（Ｒ＋　）　ｔｃｕｃＮＬｉｔから選択さ
れる試薬を反応させる。
上記の方法の好ましい実施方法において、式（ｒｖ　）
の化合物を式（■゛）の化合物に環化させる試薬は、ピ
リジン中における塩化メタンスルホニル又は塩化トルエ
ンスルホニルである。
式Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ，）、ＯＨの化合物の式（Ｖ）の
化合物への作用は、テトラヒドロフランのような溶媒中
でカリウムｔ−ブチラード又はブチル若しくはメチルリ
チウムの存在下も実施するのが好ましい。
式ＣＨｓ　Ｃｏｔ　Ａｌｋ　　（ここで、Ａｌｋは好ま
しくはｔ−ブチルである）の化合物の作用は、テトラヒ
ドロフランのような溶媒中でリチウムジイソプロピルア
ミドの存在下で実施するのが好ましい。
化合物（１）の全水素化は、例えばメタノールとパラジ
ウム担持活性炭との混合物によって又はベンゼン若しく
はベンゼン／エタノール混合物中のクロルトリストリフ
ェニルホスフィノロジウム及び水素の通過によって実施
される０部分的な水素化は、酢酸エチルのような溶媒中
で、触媒毒としてキノリン又はトリエチルアミンのよう
なアミンを加えたパラジウム担持硫酸バリウムの存在下
で水素によって実施することができる。
化合物（２）の還元は、好ましくは、例えばテトラヒド
ロフラン中で、水素化アルミニウムリチウムによって実
施することができる。
１７．２０位置におけるエポキシドの形成は、テトラヒ
ドロフラン及びジメチルスルホキシドのような溶媒又は
混合溶媒中でカリウムｔ−ブチラードの存在下で沃化ト
リメチルスルホニウムを作用させることによって実施す
るのが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、前記の式（ＩＶ）の化合物に
、ケトン官能基を遊離させることもできる脱水剤を作用
させることによって製造することができる。この脱水剤
は、前記の試薬から選択され、特にメタノール中の塩酸
又は希酢酸である。
さらに、この反応は前記の化合物（１）から出発して化
合物（ＩＶ）を単離することなく、化合物（１）の部分
又は全体水素化反応に次いでケトン官能基の脱保護基反
応を行なうことによって実施することもできる。
式（■）の化合物を式（ＩＸ）の化合物に転化させるの
に用いられるエポキシ化剤は、ヘキサフルオルアセトン
中の過酸化水素である。所望でないβ異性体は、クロマ
トグラフィーによって分離される。
式（ＩＸ）の化合物に反応させるのに好ましい試薬は、
塩化第一銅の存在下におけるＲ　ＩＭｇ　Ｂ　ｒである
。
このような製造のいくつかの実施例を、下記の実験の項
に記載する。
本発明を例示ししかしこれを何ら限定しない後記の実施
例に加えて、下記の化合物が、本発明の構成内で得るこ
とのできる化合物を構成する。
次式（１’２）： （式中、Ｒ１、Ｒｘ及びＸは以下の表に記載の意味を持
ち、 スピロエーテルの酸素原子は１００位置にある） の化合物： ［実施例］ 二五五：　３．３−　［（１，２−エタンジイル）ビス
オキシ１−１７β−ヒドロキシ−１９−ツルー１７α−
プレグナ−５（１０）、９　（１１）−ジエン−２１−
酸（１，１−ジメチルエチル） テトラヒドロフラン１．４１２中の濃度０．５１Ｍのリ
チウムジイソプロピルアミドの５６８ｃｒｒｒの溶液を
一７３℃に冷却した。−７３℃〜−７２℃において２０
分間かけて、酢酸ｔ−ブチル３７．３ｃｒｒｆを導入し
、−７３℃において１時間撹拌を実施した。温度を一６
０℃に上げ、テトラヒドロフラン２６０ｃｒｒｒにエス
トラ−５（１０）、９（１１）−ジエン−３，１７−シ
オンの環状３．３−（１゜２−エタンジイル）アセター
ル１７．３８ｇを含有させた混合物を３０分かけて導入
し、次いで一６０℃において１時間２０分撹拌を実施し
た。
媒体の温度を０℃にし、飽和塩化アンモニウム水溶液５
２０　ｃｒｒｒを１５分かけて添加した。周囲温度にお
いて１時間撹拌しデカンテーションした後に、水相を塩
化メチレンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥させ、乾固させた。残渣をシリカを
用いてクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミンの比９５：５：０．００
１の混合物）にかけて、目的化合物２０．３　ｇが単離
された。
ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｊｓ　＋　Ｃ５ＤｓＮ１’３
．９７　ｐｐｍ：　３位のエチレンジオキシのＨ５，６
ｐｐｍ：Ｈｚ α９ｐｐｍ：Ｈ，。
・４．５５　　ｐｐｍ：　ＯＨ ｌ、４７　ｐｐｍ：　ｔ−ブチルのＨ ハウスらに従うリチウムジイソプロピルアミドの調整（
「ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）４、第４３巻、第７０４頁（１９７８年）） ジイソプロピルアミン６８ｃｒｒｒから出発して、目的
化合物が溶液状で得られた。滴定値０．５１Ｍ６ 二丘Ｂ：１７．２１−ジヒドロキシ−１９−ツルー１７
α−プレグナ−５（１０）、９　（１１）−ジエン−３
−オンの環状（１，２−エタンジイル）アセタール 前の工程で得られ゛た化合物２０．３ｇを不活性雰囲気
下においてテトラヒドロフラン４００ｃｒｒｒ中に溶解
させ、＋１８℃〜＋２２℃において水素化アルミニウム
リチウム１４．３８ｇを５分かけて添加した。この全体
を４０℃に１時間加熱した。
＋１５℃〜＋２０℃に冷却した後に、塩化メチレン６０
０ｃｒｒｒを添加し、この混合物をＯ℃〜＋５℃にし、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液１３０ｃｒ＋ｆをゆっくり
添加した。得られた沈殿を濾過し、塩化メチレンで粉状
にして洗浄した。炉液をデカンテーションし、水相を塩
化メチレンで抽出した。
有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
、乾固させた。残渣をエーテルで粉状にし、分離し、減
圧下で乾燥させて、目的化合物１２．４７ｇが得られた
。
ＮＭＲスペ　トル　ＣＤＣ１，＋　Ｃ５ＤｓＮ１　’３
．９６ｐｐｍ：エチレンジオキシのＨ５，５９ｐｐｍ：
　Ｈ＋＋ ０、８８　ｐｐｍ　：　Ｈ１ｍ ３、９７　ｐｐｍ　：　Ｈ＊＋ ３．３３　ｐｐｍ：　ＯＨのＨ 二旦ヱ：スピロ（エストラ−５（１０）、９（１１）−
ジエン−１７，２°−オキセタン）−３−オンの（１７
Ｒ）環状（１，２−エタンジイル）アセタール 前の工程で得られた化合物１２．４７ｇをピリジン２５
０ｃｒｒｒ中に溶解させた。これに塩化トシル２４、９
４　ｇを少量ずつ添加し、周囲温度において２時間撹拌
を実施した。氷及び水を添加し、酢酸エチルで抽出した
。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥さ
せ、トルエンによる飛沫同伴によって乾固させた。得ら
れたトシレート１９．８０ｇを、エタノール性５％水酸
化カリウム８９０ｃｒｒｆ中に懸濁させ、還流下で４０
分間撹拌した。減圧下でエタノールを留去させ、水及び
氷を添加し、１０分間撹拌した。沈殿を分離し、中性に
なるまで水で洗浄し、塩化メチレン中に溶解させ、水を
デカンテーションし、残部を乾燥させ、乾固させた。残
渣をシリカを用いてクロマトグラフィー（溶出液はシク
ロヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミンの比９０：
１０：０．００１の混合物）くかけて、目的化合物８．
９７ｇが単離された。融点１３６℃。
ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｊ。
３．９９ｐｐｍ：エチレンジオキシのＨ５、６４ｐｐｍ
　：　Ｈ＋＋ ０．７６　　ｐｐｍ：　Ｈ＋ａ ４．３０〜４．５０　ｐｐｍ：　Ｈａ、二里工：　５　
ａ、　１０　ａ−エポキシスピロ（エストラ−５（１０
）、９　（１１）−ジエン−１７，２°−オキセタン）
−３−オンの（１７Ｒ）環状（１，２−エタンジイル）
アセタール、その５β、１０β−エポキシ異性体 前・の工程で得られた化合物８゜９７ｇを塩化メチレン
１８０ｃｒｒｒ中に溶解させ、ヘキサクロルアセトン９
ｃｒｒｒを添加し、この混合物を一３０℃に冷却した。
−３３℃〜−３１℃において５０％過酸化水素２７ｃｒ
ｒｒを１５分かけて導入し、０℃〜＋２℃において３時
間攪拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶
液３００　ｃｒｒｆ中に注入し、過酸化物がなくなるま
で＋１５℃〜＋２０℃においてチオ硫酸ナトリウムを添
加した。デカンテーションした後に、水相を塩化メチレ
ンで抽出し、有機相を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥させ、乾固させた。残渣をシリカを
用いてクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘキサン−
酢酸エチル−トリエチルアミンの比８０：２０：０．０
０１の混合物）にかけて、５β。
１０β−エポキシ化合物１．８２ｇ及び５α、１０α−
エポキシ化合物５．３６ｇが単離された。
ＩＲスペクトル（ＣＤＣｊ３　） αエポキシ：９７３ｃｍ−’ ：８２３ｃｍ−’ βエポキシ：９８１ｃｍ−’ ：８３０ｃｍ−’ ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｌ５ αエポキシ：　０．７６　ｐｐｍ　　Ｈ＋ｓ３．９２ｐ
ｐｍ　　ケタール ６．０９　ｐｐｍ　　Ｈ口 ４．３０〜４．４６　ｐｐｍ　　Ｈｚ＋βエポキシ：　
０．７５　ｐｐｍ　　Ｈ＋ａ３．９１ｐｐｍ　　ケター
ル ５．９２　ｐｐｍ　　Ｈ＋＋ ４．３０〜４．４６　ｐｐｍ　　Ｈｚ、ｍ　：　５　Ｃ
１−ヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フ
ェニル］スピロ（エストラ−９−エン−１７，２°−オ
キセタン）−３−オンの（１７Ｒ）環状（１，２−エタ
ンジイル）アセタール前の工程で得られた５ａ、１０α
−エポキシド０．８６１ｇを不活性雰囲気下においてテ
トラヒドロフラン１Ｓｃｎｆ中に溶解させ、塩化第一銅
２４ｍｇを添加した。０℃〜＋５℃に冷却した後に、テ
トラヒドロフラン中の溶液状（０，８７Ｍ）の臭化４−
ジメチルアミノフェニルマグネシウム８．３ｃｒｒｒを
３０分かけて導入し、この温度において１時間撹拌した
。この反応混合物を＋１５℃〜＋２０℃において飽和塩
化アンモニウム水溶液４０ｃ％中に注入した。１０分間
撹拌し、デカンテーションした後に、水相を酢酸エチル
で抽出した。この有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥させ、乾固させた。残渣をシリカを用いてク
ロマトグラフィー（溶出液はシクロヘキサン−酢酸エチ
ル−トリエチルアミンの比７０：３０：Ｏ，ＯＯ１の混
合物）にかけた。目的化合物１ｇが単離された。融点１
７８℃。
ＮＭＲスベ　トル　ＣＤＣ１３ ４、ＱＱｐｐｍ：エチレンジオキシのＨ２，９１ｐｐｍ
ニジメチルアミノのＨ ４，２８〜４．４５　ｐｐｍ：　Ｈ＋＋及び）Ｉｚ＋０
．４０　　ｐｐｍ：　Ｈ１ｍ ４．３１　　ｐｐｍ：　ＯＨ 二丘上：　　（１７Ｒ）１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１
７，２°−オキセタン）−３−オン前の工程で得られた
化合物０．９４４ｇを７０％酢酸６．６　ｃ　ｒｄ中に
溶解させ、４１℃〜４３℃に加熱し、２時間１５分撹拌
した。０℃〜＋５℃に冷却した後に、アンモニアを添加
してｐＨを８以上にし、塩化メチレンで抽出した。抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾固させた。残
渣をシリカを用いてクロマトグラフィー（溶出液はシク
ロヘキサン−酢酸エチルの比８０　：　２０の混合物）
にかけて、目的化合物０．４６８ｇが単離された。
イソプロピルアルコールから再結晶した後の融点１０８
℃。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ、　） 共役ケトン：１６５４ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ：１６１２ｃｍ−’ 芳香族　　：１５６１ｃｍ−’ ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ、　　２６０ｎｍ％ｔ＝１７．４００Ｍａｘ、　
　３０２ｎｍ、ａ＝２０，５００Ｍａｘ、　　　３００
ｎｍ、　　ε＝１８．９００Ｉｎｆ１．　２　１　８〜
２４０　ｎｍＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｊ。
２．９２ｐｐｍニジメチルアミノのＨ ５，７６ｐｐｍ：　Ｈ４ ０、４８ｐｐｍ　：　Ｈ＋ｓ ４．４０　１）ｐｍ：　Ｈ＋＋及びＨ２１１１Ａ：　５
α−ヒドロキシ−１１β−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］スピロ（エストラ−９−エン−１７，２’−オキセ
タン）−３−オンの（１７Ｒ）環状（１，２−エタンジ
イル）アセタール テトラヒドロフラン中の４−（メチルチオ）フェニルマ
グネシウム５５．３ｃｄ（濃度０．８１Ｍ）及び塩化第
一銅０．１４８　ｇを不活性雰囲気下において０℃〜＋
５℃に１５分間冷却した。テトラヒドリフラン５３ｃｒ
ｒｆ中の５α、１０α−エポキシスピロ（エストラ−５
（１０）、９　（１１）−ジエン−１７，２’−オキセ
タン）−３−オンの（１７Ｒ）環状（１，２−エタンジ
イル）アセタール５．３６ｇを＋３，５℃〜＋５℃にお
いて２５分かけて導入し、この全体なＯ℃〜＋５℃にお
いて１時間半撹拌した。次いで、例１の工程Ｅにおける
ように操作を実施して、目的化合物０．２４　ｇが得ら
れた。
ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｊｓ ２．４６　　ｐｐｍ：　Ｈｓ　Ｃ−３ ３，９〜４ＡｐｐｍニエチレンジオキシのＨｏ、　３８
　　ｐｐｍ　：　Ｈ１ａ ４．３０〜４．４５　　ｐｐｍ：　Ｈ＋＋、Ｈｌｌ及び
ＯＨ７，１６ｐｐｍ：芳香族 二里Ｂ：　　（１７Ｒ）１１β−〔４−（多チルチオ）
フェニル〕スピロ−（エストラ−４，９−ジエン−１７
゜２゛−オキセタン）−３−オン 前の工程で得られた化合物２ｇをエタノール４゜ｃｒｒ
ｒ中に溶解させ、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
）Ｉ　ＲＣ８４樹脂（ローム・八−ス（Ｒｏｈｍ　Ｈａ
ａｓ）社）２ｇを添加し、この全体を不活性雰囲気下に
おいて７時間加熱還流した。周囲温度において、この樹
脂と化合物との混合物を分離し、エタノール及び塩化メ
チレンで洗浄した。炉液を乾固させて、目的化合物１．
１９４　ｇが得られた。融点１５４℃。９９．８％エタ
ノールから２回再結晶した後に、融点１６０℃の化合物
が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊｓ　） Ｃ＝Ｏ：　１６５３ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ：　１６０３ｃｍ”’ ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ、　　２６０ｎｍ、　ε＝１６．５００Ｍａｘ、
　　３００ｎｍ、　ε＝２０，１０１００Ｎスペクトル
　ＣＤＣＩｇ ５．７７　ｐｐｍ：　Ｈ４ ２，４６ｐｐｍ：　５−ＣＨｓ ０．４４　ｐｐｍ：　ＨＩｓ ４、３〜４−５　ｐｐｍ　：　Ｈｘ　ｌ：ｎ五：５α、
１７β−ジヒドロキシ−１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル１−１７α−（４−ヒドロキシ−１−ブチ
ニル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（１，２−
エタンジイル）アセタールカリウムｔ−ブチラード５ｇ
を無水テトラヒドロフラン２０ｃｒ＋ｆ中に溶解させ、
−５℃に冷却した後に、５α−ヒドロキシ−１１β−〔
４−（ジメチルアミノ）フェニル〕エストラー９−エン
−３−オンの環状（１，２−エタンジイル）アセタール
１．９ｇを５分かけて導入した。１０分間攪拌した後に
、テトラヒドロフラン２０ｃｒｒ（中に３−ブチノール
２．４ｇを含有させた溶液を１５分かけて導入し、この
全体を飽和燐酸モノナトリウム溶液２０Ｏｃｎｉ中に注
入した。次いで、水相を塩化メチレンで抽出し、乾燥さ
せ、乾固させた。残渣をシリカを用いてシクロヘキサン
−酢酸エチルの比１：１の混合物及び次いで１％アンモ
ニア含有酢酸エチルで溶出させて精製した。目的化合物
１、７７５　ｇが回収された。
ＮＭＲスペクトル　（：Ｄ（Ｊ、　＋　（：５ＤＪ１　
’２．９０ｐｐｍニジメチルアミノのＨ ３，９７ｐｐｍ：エチレンジオキシのＨｏ、５　　　ｐ
ｐｍ：Ｈ＋ａ ３．７３　　ｐｐｍ：　ＣＨｇ−０Ｈ ６，６２及び７．Ｏ４ｐｐｍ：芳香族 １里１：　１１　／３−［４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（４−ヒドロキ
シブチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン前の工
程で得られた化合物８７１ｍｇをパラジウム担持活性炭
０．４ｇの存在下でメタノール４Ｏｃｒｒｒ中で水素化
させた。濾過し且つ溶媒を除去した後、残渣を１０％酢
酸１０ｃｔｄ中に取り出し、４５℃において１時間撹拌
した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した後に、塩
化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で乾
固させた。残渣をシリカを用いてクロマトグラフィー（
溶出液は酢酸エチル）にかけて、目的化合物６４０ｍｇ
が得られた。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｊ　ｓ　） Ｃ＝Ｏ：　１６５４０ｍ−’ ＯＨ：３６１５ｃｍ−’ ４．３３　　ｐｐｍ：　Ｈ＋、 ０．５７　ｐｐｍ：　Ｈａｓ ５．７３　　ｐｐｍ：　Ｈ４ ３，６７ｐｐｍ：　ＣＨｚ−ＯＨ ６，６５及び７．Ｏ２ｐｐｍ：芳香族 二ユニ：　　（１７Ｓ）１１β−［４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル］−３°、４°、５°、６°−テトラヒド
ロスピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（２
Ｈ）ビラン）−３−オン 前の工程で得られた化合物７８８ｍｇ及び無水ピリジン
１５ｃ％を含有する溶液を０℃に冷却し、塩化トシル１
．５ｇを添加し、この全体を周囲温度において１時間撹
拌した。氷３０ｃ＋ｒｆを添加し、次いでこの混合物を
濃塩酸１４．５ｃｒｒｒで中和した。水相を塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥させ、乾固させた。残渣を溶出液とし
て塩化メチレン−アセトンの比９５：５の混合物を用い
てシリカに通すことによって精製して、目的化合物０．
２ｇが回収された。
ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣ１３ ２，９０１）Ｉ）ｆｉｌニジメチルアミノのＨ４，３３
ｐｐｍ：　　Ｈｒ＋ ０．５３　　ｐｐｍ：　Ｈａｓ ３．４６及び３．７４　ｐｐｍニーＣＨ２０５，７４ｐ
ｐｍ：　Ｈ４ ７，０２及び６．６４ｐｐｍ：芳香族 凱４：　　１７Ｓ　　１１　−４−ジ　チルアミノフェ
ニル　スピロ　エストラ−４，９−ジエン−１１β−［
４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５α−ヒドロキシ
スピロ（エストラ−９−エン−１７゜２°−オキシラン
）−３−オン２．４２ｇ及びアンバーライトＩ　ＲＣ８
４樹脂を用いて出発して、例２の工程Ｂにおけるように
操作を実施した。
冷却後、樹脂を濾過し、エタノール６０ｃｎｆで洗浄し
、乾固させた。残渣をイソプロピルエーテル３０ｃｒｒ
？中で粉状にし、４０℃において撹拌した。冷却し、分
離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥さ
せた後に、目的化合物０．８８４ｇが得られた。母液か
らさらに０．２７３ｇの生成物が回収させた。融点２２
８℃。
シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘ
キサン−酢酸エチルの比７０　：　３０の混合物）によ
って精製した後に、初めのロットから生成物０．７５０
　ｇが単離された。融点２３４℃。
［α］。＝＋２７０℃±３．５℃ （ｃ　＝　０．５％ＣＨＣｌ３）。
ＮＭＲスペクトル　ＣＤＣｌ５ ２．９２ｐｐｍニジメチルアミノのＨ ５，８ｐｐｍ：Ｈ４ ４、’３３　　ｐｐｍ：　Ｈｒ＋ ０．６　　　ｐｐｍ：Ｈａｓ ２．６３及び２．９８［）９ｍニオキシランのＨ６，６
７及び７．０１ｐｐｍ：芳香族 ｘＪＬＡ：　５ａ−ヒト’ｏキシ−１１（３−１４−（
メチルチオ）フェニル］エストラー９−エン−３，１７
−ジエンの環状３．３−（１，２−エタンジイル）アセ
タール 塩化第二銅０．６７２ｇ、塩化リチウム０．２１２ｇ、
無水テトラヒドロフラー１６５ｃｒｒｒ及び５α。
１０α−エポキシエストラ−９（１１）−エン−３゜１
７−ジオンの環状３．３−（１，２−エタンジイル）ア
セタール１６．５　ｇを一６℃に冷却し、０．７５　Ｍ
臭化４−（メチルチオ）フェニルマグネシウム溶液１０
０ｃｒｒｆを１時間１５分かけて一滴ずつ導入した。こ
の全体を不活性雰囲気下で一１０℃において１時間撹拌
した。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｃｒｒｆを添加
して、１０分間撹拌した。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、
減圧下で濃縮乾固させた。残渣を少量のヘキサンで取り
出し、分離し、ヘキサンで洗浄した。減圧下で６０℃に
おいて１時間乾燥させた後に、粗精製物２２．２　ｇが
得られた。融点２０２℃。
シリカを用いてクロマトグラフィー（溶出液はシクロヘ
キサン−酢酸エチルの比１：１（＋トリエチルアミン０
．００１）の混合物）にかけ、酢酸エチルから再結晶し
た後に、融点２０９℃の生成物が得られた。
１丘１：　１１　β−［４−（メチルチオ）フェニル］
スピロ（エストラ−９−エン−１７，２°−オキシラン
）−３−オンの（１７Ｓ）環状（１，２−エタンジイル
）アセタール ０．９Ｍカリウムｔ−ブチラード溶液１２．７ｃｒｒｒ
、テトラヒドロフラン２２ｃｒｒｆ及び無水ジメチルス
ルホキシド２７ｃｒｒｒを５℃に冷却した。沃化トリメ
チルスルホニウム２．２０　ｇを数分かけて添加し、５
℃において３０分間撹拌した。次いで上記の得られた化
合物２．４５ｇを、５℃において無水テトラヒドロフラ
ン３０ｃ％中に７分かけて注入し、この全体を０℃〜＋
５℃において１時間撹拌した。この反応混合物を水３０
０ｃｒｒｆ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、乾固
させた。残渣をエチルエーテル１５ｃｒｒｆで取り出し
、冷却し、分離し、最少量の冷エチルエーテルで粉状に
し、減圧下で乾燥させた。目的化合物２，１ｇが得られ
た。融点１３０℃（瞬間的）。
ＩＲスペクトル（ＣＨＣｈ　） ＯＨ：３５０８ｃｍ−’ 二里工：　　（１７Ｓ）１１β−［４−（メチルチオ）
フェニル］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７゜
２°−オキシラン）−３−オン 前の工程で調製した生成物２．１ｇを不活性雰囲気下に
おいてエタノール１００ｃｒｒｆ中に溶解させた。アン
バーライトＩ　ＲＣ８４樹脂４．２ｇを添加し、この全
体を１５時間３０分還流した。冷却後、この混合物を濾
過し、エタノールで洗浄し、炉液を蒸発させた。冷状態
に１時間保持し、生成物を分離し、最少量の冷エタノー
ルで粉状にし、減圧下で乾燥させた。目的化合物０．４
９ｇが得られた。融点１２１〜１２２℃。
エタノール−塩化メチレンの比４：５の混合物から再結
晶した後に、融点１２２℃及び次いで１６７℃の生成物
が得られた。
ＵＶスペクトル（ＥｔＯ）１）分子量４０６．６Ｍａｘ
、　　２５９ｎｍ、ｇ＝１５．７００Ｍａｘ、　　３０
０ｎｍ％　ｅ＝１８，７０ＯＮＭＲスベ　トル　ＣＤＣ
ｔｓ ２．４３　　ｐｐｍ：　ＣＨｓ　Ｓ ５．７６　ｐｐｍ：　Ｈ４ ４，３２ｐｐｍ：　Ｈ目 ０．５５　　ｐｐｆｆｉ：　　Ｈ＋ａ ２゜６１及び２．９４ｐｐｍニオキシランのＨ７，０２
及び７．１３ｐｐｍ：芳香族 約１ｋｇの未成熟の雌ウサギに、エストラジオール２５
ｇを皮膚適用した。この処理の５日後に動物を殺し、子
宮を取り出し、計量し、ボッター（ｐｏｔｔｅｒ）　　
・テフロン皿中で緩衝溶液ＴＳ（トリス１０ｍＭ、蔗糖
０．２５Ｍ％ＨＣｌ２　ｐＨ７，４）（ＴＳ５０ｍρに
つき組織１ｇ）中で℃においてホモジナイズした０次い
でこのホモジナイズした物を０℃において超遠心分離（
１０５，０００Ｇｘ９０分）した。こうして得られた上
澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化された
化合物Ｒ（１７，２１−ジメチル−１９−ツルー４．９
−プレグナジェン−３，２０−ジオン）と共に、コール
ドＲ、コールドプロゲステロン又はコールド被検化合物
のいずれかが段階的に増加する濃度（０〜２５００Ｘ１
０−”Ｍ）で存在する下で、時間ｔの間、０℃において
インキュベートした。次いで、インキュベートしたそれ
ぞれの物について、結合したトリチウム化Ｒの濃度（Ｂ
）を、デキストラン炭素への吸着法によって測定した。
ラットの　　の　　コルチコイド９六 体重１６０〜２００ｇのスブラクードーリー（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　Ｅ　Ｐ　ＯＳ種雄ラットの副
腎を摘出した。この摘出の４〜８日後に動物を殺し、胸
腺な取り出して、緩衝液（トリス１０ｍＭ、蔗糖０．２
５Ｍ、ジチオトレイトール２ｍＭ１ＨＣＡｐ　Ｈ７，４
）中でボッター・ポリテトラフルオルエチレン皿を用い
て（ＴＳ　１０ｍＪ２につき組織１ｇ）０℃においてホ
モジナイズした。次いでこのホモジナイズした物を０℃
において超遠心分離（１０５，’０ＯＯＧＸ９０分）し
た。こうして得られた上澄み液の一部を、一定濃度（Ｔ
）のトリチウム化されたデキサメタシンと共に、コール
ドデキサメタシン又はコールド被検化合物のいずれかが
段階的に増加する濃度（０〜２５００ｘｌＯ−”Ｍ）で
存在する下で、時間ｔの間、０℃においてインキュベー
トした。次いで、インキュベートしたそれぞれの物につ
いて、結合したトリチウム化デキサメタシンの濃度（Ｂ
）を、デキストラン炭素への吸着法によって測定した。
・　ＬＡ　　　の“ 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算は、全ての受容体に
ついて同一である。
次の２つの曲線を描いた：コールド参照ホルモンの濃度
の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの
百分率（Ｂ／Ｔ）　、及びコールド被検化合物の濃度の
対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百
分率（Ｂ／Ｔ）。
のトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に結
合したトリチウム化ホルモンの百分率であり　ｍｉｎ す、□　は大過剰（２，５００Ｘ　１０−”Ｍ）のコー
ルドホルモンの存在下における濃度（Ｔ）でのこのトリ
チウム化ホルモンのインキュベージジンの間に結合した
トリチウム化ホルモンの百分率である。
直線工、。と曲線との交点から、コールド参照ホルモン
（ＣＨ）及びコールド被検化合物（ＣＸ）の、受容体に
対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃
度を評価することができる。
被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）を、次式によ
って決定した： 以下の結果が得られた。
紘１ 被検化合物、特に例１の化合物は、糖質コルチコイド及
びプロゲストゲン受容体に対して極めて顕著な親和性を
示す。
得られた結果から、これらの化合物は糖質コルチコイド
及びプロゲストゲンについて作動剤又は拮抗剤活性を示
すことができるということが結論づけられる。
■、　　　　コルチコイド″： 使用した方法は、ドウセ（Ｄａｕｓｓｅ）らによって「
モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ　、第１３巻、第９４
８〜９５３頁（１９７７年）に記載されたマウスの胸腺
細胞についての方法（「糖質コルチコイド構造と胸腺細
胞に対する作用との間の関係」）から誘導した。
副腎摘出したラットの胸腺細胞を、５Ｘ１０−’Ｍのデ
キサメタシンを含有する栄養培地中で、種々の濃度の被
検化合物の存在下又は不在下で３７℃において３時間イ
ンキュベートした。トリチウム化したウリジンを添加し
、インキュベーションを１時間続けた。インキュベート
した物を冷却し、５％トリクロル酢酸溶液で処理し、次
いでホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ａ
紙を用いて濾過し、５％トリクロル酢酸溶液で３回洗浄
した。濾紙に保持された放射能を測定した。
糖質コルチコイド及び特にデキサメタシンは、トリチウ
ム化ウリジンの取り込みを減少させた。
例１〜４の化合物は、この作用に抵抗する。
さらに、単独で使用した被検化合物は糖質コルチコイド
型の作用をなんら生じさせないことが示された。
級１： 被検化合物は、極めて顕著な抗糖質コルチコイド活性を
示すが、糖質コルチコイド活性を持たない。
■、　−ットにおしる　　　ゞ 膣脂膏標本中の精子の存在によって妊娠臼り。
を決定した。妊娠のり０日において、化合物をトウイー
ン（Ｔｗｅｅｎ）　０．５％を含有するカルボキシメチ
ルセルロース中の懸濁液状で投与した。
この処理の７２時間後に動物を殺し、子宮を検査して妊
娠状態を測定した。
例１の化合物を３ｍｇ／ｋｇの薬量で投与した全ての群
の動物において、完全な堕胎が見られた。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は随意に置換された炭素環式又は複素環
    式アリール又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＿２はα又
    はβ位置にあり、１〜１８個の炭素原子を含有する炭化
    水素基を表わし、 スピロエーテルの波線は、酸素原子がα又はβ位置にあ
    ることができるということを示し、Ｘは基−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ− （ここで、ｎは整数１、２又は４を表わす）又は基−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わし、環Ａ及びＢ
    は、次の構造： ａ）Ａ及びＢが次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても
    よく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わす） を表わすもの； ｂ）Ａ及びＢが次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒｅは水素原子、１〜６個の炭素原子を含有す
    る随意に置換されたアルキル基又はアシル基を表わす） を表わすもの； ｃ）Ａ、Ｂ及びＣが次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすもの； ｄ）Ａ及びＢが次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすもの； 又は ｅ）Ａ及びＢが次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすもの： のいずれか１種を有する｝ の化合物並びにその塩。
  2. （２）次式（ I ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｒ＿１は随意に置換された炭素環式又は複素環
    式アリール又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＿２はβ位
    置にあり、１〜１８個の炭素原子を含有する炭化水素基
    を表わし、 スピロエーテルの酸素原子は１７β位置にあり、 Ｘは基−（ＣＨ＿２）＿ｎ− （ここで、ｎは整数２又は４を表わす） 又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わす）
    に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の式（ I ）の化合物並びにその塩。
  3. （３）Ｒ＿１が ・アミン官能基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３及びＲ＿４は、 ・それぞれ１〜８個の炭素原子を含有する第１、第２若
    しくは第３アルキル基を表わす か、 又は ・それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素
    、窒素、硫黄及び珪素より成る群から選択される他の複
    素原子を随意に含有する複素環を形成するか である） を有するアリール又はアルアルキル基 或いは ・メチルチオ又はエチルチオ官能基を有するアリール基 のいずれかを表わすことを特徴とする特許請求の範囲第
    １又は２項記載の式（１）の化合物並びにその塩。
  4. （４）Ｒ＿１がフェニル基であり、そしてこのフェニル
    基が有する置換基がｐ−位にあることを特徴とする特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の式（ I ）の
    化合物並びにその塩。
  5. （５）Ｒ＿１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼ の１種の基であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにそ
    の塩。
  6. （６）Ｒ＿１が基▲数式、化学式、表等があります▼又
    は基 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴と
    する 特許請求の範囲第５項記載の式（ I ）の化合物並びに
    その塩。
  7. （７）名称が： ・（１７Ｒ）１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニ
    ル］スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′−
    オキセタン）−３−オン ・（１７Ｒ）１１β−［４−（メチルチオ）フェニル］
    スピロ（エストラ−４，９−ジエン−１７，２′−オキ
    セタン）−３−オン であることを特徴とする特許請求の範囲第１〜６項のい
    ずれかに記載の式（ I ）の化合物。
  8. （８）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
    合物の製造方法であって、 ａ）次式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項にお
    けるのと同じ意味を持ち、 Ｒ′及びＲ″は、それぞれ水素原子若しくはアルキル基
    を表わすか、又は一方が水素原子を表わし且つもう一方
    がアルキル基を表わすかである） の化合物を製造するために、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｋはブロックされたケトン基を表わす） の化合物に、ケトン官能基を遊離させることもできる脱
    水剤を作用させて式（ I ＿Ａ）においてＲ′及びＲ″
    が水素原子である化合物を得て、所望ならば式（ I ＿
    Ａ）においてＲ＿１が硫黄又は窒素原子を含有する化合
    物を酸化して、Ｒ＿１がスルホキシド若しくはスルホン
    に酸化された硫黄原子又はＮ−オキシドに酸化された窒
    素原子を含有する化合物を得て、 所望ならばこの式（ I ＿Ａ）の生成物に強塩基を作用
    させ、次いでハロゲン化アルキルを作用させて式（ I
    ＿Ａ）においてＲ′及び（又は）Ｒ″が１〜４個の炭素
    原子を含有するアルキル基である化合物を得ること； ｂ）次式（ I ＿ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲｅは特許請求の範囲第１
    項におけるのと同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、ａ）において得られた次式
    （ I ′＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′＿Ａ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を持つ）の化合
    物に芳香族化剤を作用させ、次いで所望ならば鹸化剤を
    作用させ、最後に所望ならば式（ I ＿Ｂ）においてＲ
    ｅが水素原子である化合物にアルキル化剤を作用させる
    こと； ｃ）次式（ I ＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項にお
    けるのと同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式（ I ′＿Ａ）の化合物
    にアシル化剤を作用させ、次いで鹸化剤を作用させるこ
    と； ｄ）次式（ I ＿Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項にお
    けるのと同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式（ I ′＿Ａ）の化合物
    にエポキシ化剤を作用させること； ｅ）次式（ I ＿Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項にお
    けるのと同じ意味を持つ） の化合物を製造するために、式（ I ′＿Ａ）の化合物
    にヒドロキシルアミンを反応させること；ｆ）所望なら
    ば、得られた式（ I ＿Ａ）、（ I ＿Ｂ）、（Ｉ＿Ｃ）
    、（ I ＿Ｄ）及び（ I ＿Ｅ）の化合物を塩形成させる
    こと： を特徴とする前記製造方法。
  9. （９）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）にお
    いてＸが基−（ＣＨ＿２）＿４−又は 基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である化合物の
    製造方法であって、 ・次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項にお
    けるのと同じ意味を持ち、 破線は炭素間に二重結合が存在し得ることを示す） の化合物に環化剤を作用させて式（ I ＿Ａ）において
    Ｒ′及びＲ″がそれぞれ水素原子であり且つＸが基−（
    ＣＨ＿２）＿４−又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ
    ＿２−である化合物に相当する次式（ I ″＿Ａ）：▲
    数式、化学式、表等があります▼（ I ″＿Ａ） の化合物を得て、 ・この式（ I ″＿Ａ）の化合物を、特許請求の範囲第
    ８項記載の方法に従って、式（ I ＿Ａ）において基Ｒ
    ′若しくはＲ″の一方又は基Ｒ′及びＲ″の両方が１〜
    ４個の炭素原子を含有するアルキル基である対応する化
    合物並びに式（ I ＿Ｂ）、（ I ＿Ｃ）、（ I ＿Ｄ）
    及び（ I ＿Ｅ）の化合物に転化させる ことを特徴とする前記製造方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の
    化合物並びにその製薬上許容できる塩から成る薬剤。
  11. （１１）特許請求の範囲第２〜６項のいずれかに記載の
    一般式（ I ）の化合物並びにその製薬上許容できる塩
    から成る薬剤。
  12. （１２）特許請求の範囲第７項記載の一般式（ I ）の
    化合物並びにその製薬上許容できる塩から成る薬剤。
  13. （１３）特許請求の範囲第１０〜１２項のいずれかに記
    載の少なくとも１種の薬剤を活性成分として含有する製
    薬組成物。
  14. （１４）新規の産業上の化合物としての、次式（II′）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＫは特許請求の範囲第８項
    記載の意味を持ち、 Ｘ′は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ＿１− （ここで、ｎ１は２又は４である） 又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−を表わす）
    の化合物。
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