SU1665877A3 - Способ получени производных стероидов - Google Patents

Способ получени производных стероидов Download PDF

Info

Publication number
SU1665877A3
SU1665877A3 SU884356859A SU4356859A SU1665877A3 SU 1665877 A3 SU1665877 A3 SU 1665877A3 SU 884356859 A SU884356859 A SU 884356859A SU 4356859 A SU4356859 A SU 4356859A SU 1665877 A3 SU1665877 A3 SU 1665877A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
product
beta
stage
alpha
estra
Prior art date
Application number
SU884356859A
Other languages
English (en)
Inventor
Неделек Люсьен
Клосснер Андре
Филибер Даниель
Могилевский Мартин
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1665877A3 publication Critical patent/SU1665877A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к производным стероидов общей ф-лы I @ , где R1 - диалкил C1 - C4-аминофенил, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получени  указанных соединений. Получение ведут обезвоживанием с одновременным освобождением кетонной функции 3-кеталь, 4, 5-дигидро-5-α гидроксипроизводного соединени  ф-лы I. 3 табл.

Description

сл
с
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных стероидов общей формулы
где RI - диалкил-С1 С4-аминофенил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретени  - получение новых производных стероидов, имеющих фармакологические преимущества перед известным структурным аналогом подобного действи .
Пример 1. (17R)-11-бета-(4-(димети- ламино(фенил)спиро)эстра-4,9-диен-17,2- оксетан)-3-он.
На первой стадии получают (1,1 -димети- лэтиловый)3,3-(1,2-этандиил)-бис-окси) -(17-бета- гидрокси-19-нор-17-альфа-пре- гна-5(10), 9(11)-диен-21-овой кислоты.
Раствор 568 см диизопропиламидли- ти , титра в 0,51 М, в 1,4 л тетрагидрофурана охлаждают до -73°С, ввод т в течение 20 мин при (-73)-(-72)°С 37,3 см3 трет- бутилового эфира уксусной кислоты и перемешивают 1 ч при -73°С. Дают температуре подн тьс  до -60°С, в течение 30 мин ввод т 17,38 г 3,3-(1,2-этандиил)цик- лического ацетал  экстра-5(10), 9(11)-диен- 3,17-диона в 260 см3 тетрагидрофурана и затем перемешивают 1 ч 20 мин при -60°С.
Температуру среды довод т до 0°С и в течение 15 мин прибавл ют 520 см3 хлористого аммони  в насыщенном водном-растворе . Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, декантируют и водный слой экстрагируют хлористым метиленом. ОргаО ON СЛ 00 VJ XI
СО
нические слои промывают хлористым натрием s насыщенном водном растворе, Сушат и довод т досуха. Остаток хроматог- рафируют на двуокиси кремни , элюируют Смесь циклогексан-этиловый эфир уксус- Ной кислоты - тризтиламин, вз тых в соотношении 95:5:1.
ЯМР-спектр (CDCIa + 1 капл  CsDsN), ./млн: 3,97 (Н этилендиокси в 3); 5,6 (Ни); 0,9 (His); 4,55 (ОН); 1,47 (Н, принадлежащий t-Bu).
На второй стадии получают (1,2-этанди- (лл)циклический ацеталь 17,21-дигидрокси- |19-нор-17-альфа-прегна-5(10),9(11}-диен-3- рка.
В инертной атмосфере раствор ют 20,3 г полученного на первой стадии продукта в 400 см3 тетрагидрофурана и прибав- )1 ют в течение 5 мин при 18-22°С 14,38 г люмогидрата лити . Нагревают 1 ч при 40°С. После охлаждени  до 15-20°С при- равл ют 600 см3 хлористого метилена, довод т до и медленно прибавл ют 330 см3 насыщенного водного раствора бикарбоната натри .
Полученный осадок отфильтровывают, промывают его, сгуща  в хлористом метилене , декантируют фильтрат и водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Органические слои промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат досуха, Остаток сгущают в эфире, отсасывают, сушат под уменьшенным давлением и получают 12,47 г целевого продукта .
ЯМР-спектр ( + 1 капл  CsDsN), ч./млн: 3,96 (Н этилендиокси); 5,59 (Ни); 0,88 (His); 3,97 (N21); 3,33 (Н, принадлежащие ОН).
На третьей стадии получают (17R)-(1,2- этандиил)циклический ацеталь спиро-(эст- ра-5-{10),9(11}-диен-17,2-о1 сетан)-3-она.
12,47 г полученного на второй стадии продукта раствор ют в 250 см3 пиридина. По-немногу прибавл ют 24,94 г хлористогб тозила и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Прибавл ют лед, воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органические слои промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат и довод т досуха перегонкой с толуолом. 19,80 г полученного тозилата авод т в суспензию в 890 см3 5%- ного этилового едкого кали и перемешива- „ ют с рефлюксом 40 мин. Отгон ют этанол под уменьшенным давлением, прибавл ют воду и лед, перемешивают 10 мин, отсасывают осадок, промывают водой до нейтральности , раствор ют его в хлористом .метилене, декантируют воду и сушат досуха . Хроматографируют остаток на двуокиси кремни  (элюант: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты - триэтиламин, вз тые в соотношении 90:10:1) и выдел ют
8,97 г целевого продукта т.пл. 13б°С.
ЯМР-спектр (CDCIa), ч./млн: 3,99 (Н этилендиокси ); 5,64 (Ни); 0,76 (Hie); 4,30- 4,50 (H21).
На четвертой стадии получают (17R)0 (1,2-этандиил)циклический ацеталь 5-альфа, 10-альфа-эпокси-спИро-(эстра-5(10), 9(11)- диен-17,2-оксетан)-3-она и его изомер 5-бе- та, 10-бета-эпокси.
8,97 г полученного на третьей стадии
5 продукта раствор ют в 180 см3 хлористого метилена, прибавл ют 9 см3 гексахлораце- тона, охлаждают до -30°С и ввод т в течение 15 мин при -33°С 27 см3 50%-ной перекиси водорода, а затем перемешивают
0 3 ч при 0-2°С. Реакционную смесь вылива- юг на 300 см3 насыщенного раствора бикарбоната натри , при 15-20°С прибавл ют тиосульфата натри  до отсутстви  перекиси и декантируют. Водный слой экстрагируют
5 хлористым метиленом, промывают водой органические слои и насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат досуха . Хроматографируют на двуокиси кремни  (остаток/элюант: циклогексан - этиловый
0 эфир уксусной кислоты - триэтиламин,
вз тые в соотношении 80:20:1) и выдел ют
1,82 г продукта 5-бета, 10-бета-эпокси и
5,36 г продукта 5-альфа, 10-альфа-эпокси.
ИК-спектр (), см 1: 975,823 (эпокси
5 альфа); 981, 830 (эпокси бета).
ЯМР-спекгр (СОС1з), ч,/млн: эпокси альфа: 0,76 (Hie), 3,92 (кеталь), 6,09 (Ни), 4,30- 4.66 (Hzi); эпокси бета: 0,75 (Hw), 3,91 (кеталь), 5,92 (Ни), 4,30-4,46 (H21J.
0 На п той стадии получают(17В)-(1,2-этан- диил)циклический ацеталь 5-альфа-гидро- кси-11-бета-(4-{диметиламино(фенил)спиро)- экстра-9-ен-17, -2-оксетан)-она.
В инертной атмосфере раствор ют
5 0,861 г полученного на четвертой стадии эпоксидз 5-альфа-10-альфа а 18 см3 тетрагидрофурана , прибавл ют 24 мг монохлорида меди, охлаждают до 0-5°С, в течение 30 мин ввод т 8,3 см бромида 4-диметила0 минофенилмагни  в растворе (0,87 М в тет- рагидрофуране) и перемешивают 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь при 15-20°С выливают на 40 см3 хлорида аммони  в насыщенном водном растворе,
5 перемешивают 10 мин, декантируют, водный слой экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натри , сушат и довод т досуха. Остаток Хроматографируют на двуокиси кремни 
(элюант: циклогексан - ацетат - этилтриэ- тиламин, вз тые в соотношении 70:30:1). Выдел ют 1 г целевого продукта , т.пл. 178°С.
ЯМР-спектр (CDCIa), ч.млн: 4,00 (Н эти- лендиокси); 2,91 (Н диметиламино); 4,28- 4,45 (Ни и H2i); 0,40 (Hie); 4,31 (ОН).
На шестой стадии получают (17R)-11-бе- та-{4-(диметиламино(фенил)спиро)-эстра- I 4,9-диен-17,2оксетан)-3-он.
0,944 г полученного на п той стадии продукта раствор ют в 6,6 см3 70%-ной уксусной кислоте, нагревают при 41-43°С и перемешивают 2 ч 15 мин. Охлаждают до , прибавл ют гидрат окиси аммони  до рН выше, чем 8, экстрагируют хлористым метиленом, промывают насыщенным раствором хлорида натри  и сушат досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни  (элюент: циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты, вз тые в соотношении 80:20) и выдел ют 0,468 г целевого продукта .
После перекристаллизации в изопропа- ноле продукт плавитс  при 108°С.
ИК-спектр(), см 1:1654(соп р женный кетон); 1612 (); 1561 (ароматическое соединение).
УФ-спектр (ЕЮН): макс. 260 ммк, е 17.400; макс. 302 ммк, е 20,500.
УФ-спектр (EtOH HCI, 0,1 н.): макс. 300 ммк, Е 18.900; перегиб 218-240 ммк.
ЯМР-спектр (СОС1з), ч./млн: 2,92 (Н диметиламино ); 5,76 (Н/0; 0,48 (Же); 4,40 (Нц и Н21); 6,67-7,07 (ароматические соединени ).
Пример 2.(17Р)-11-бета-(4-{метил- тио(фенил)спиро-)эстра-4,9- диен-17,2-оксе- тан)-3-он.
На первой стадии получают (17RH1.2- 40 ввод т раствор 2,4 см 3-бутинола в 20 см этандиил)циклический ацеталь 5-альфа-гид- рокси-11-бета-(4-{метилтио(фенил)спиро)эст- ра-9-ен-17,2- оксетан)-3-он.
В инертной атмосфере охлаждают до
тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч и вы ливают в 200 см3 насыщенного раствора
0-5 С в течение 15 мин 55,3 см 4-(метил- тио)фенил магни  в тетрагидрофуране (титр 0,81 М) и 0,148 г хлористой меди. В течение 25 мин при 3,5-5°С, ввод т 5,36 г (17RH1.2- этандиил)циклического ацетал  5-альфа, 10- альфа-эпокси(спиро)эстра-5(10),9(11)-диен -17,2-оксетан-З-она в 53 см тетрагидрофурана и перемешивают при 0-5°С 1,5. Затем реакцию продолжают аналогично п той стадии примера 1, получа  0,24 г целевого продукта .
ЯМР-спектр (CDCIs), ч./млн: 2,46 (НзС); 3,9-4,1 (Н этилендиокси); 0,38 (His); 4,30- 4,45 (Нц, Н21 и ОН); 7,16 (ароматические соединени ).
первичного фосфата натри , а затем экстра гируют водный слой хлористым метиленом
45 и сушат досуха. Остаток очищают на двуокиси кремни , элюиру  смесью циклогексан- этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем этиловым эфиром уксусной кислоты содержащей 1 % гидрата окиси аммони 
50 Собирают 1,775 г целевого продукта.
ЯМР-спектр (CDCIs + 1 капл  CsDsN), ч./млн: 2,90 (Н диметиламино); 3,97 (Н этилендиокси ); 0,5 (His); 3,73 (СНа-ОН); 6,62 и 55 7,04 (ароматические соединени ).
На второй стадии получают 11-бета-{4- (диметиламино(фенил)-17-бета-гидрокси-17 -а ьфа-)4- гидроксибутил)-эстра-4,9-диен-3- он.
На второй стадии получают (17R}-11-6e- та-(4-(метилтио(фенил)спиро-)эстра-4,9-ди- ен-17,2-оксетан)-3-он.
2 г полученного на первой стадии про- 5 дукта раствор ют в 40 см3 этанола, прибавл ют 2 г смолы Амберлит IRC 84 (Ром Хаас) и нагревают с рефлюксом в течение 7 ч в инертной атмосфере. При комнатной температуре отсасывают смесь смолы и продукта, 0 прополаскивают этанолом, хлористым метиленом и фильтрат довод т досуха дл  получени  1,194 г целевого продукта, т.пл. 154°С.
После перекристаллизации в99,8%-ном 5 этаноле получают продукт, плав щийс  при 160°С.
ИК-спектр (СНС1з), 1653 (); 1603 (); 1556 и 1493 (ароматические соединени ).
0 УФ-спектр (EtOH): макс. 260 ммк, Е 16.500; макс. 300 ммк, Ј 20.10.
ЯМР-спектр (), ч./млн: 5,77 (H-j); 2,46 (S-СНз); 0,44 (Hie): 4,3-4,5 (H2l); 7,12 и 7,18 (ароматические соединени ). 5 ПримерЗ. (17S)-11-бета-(4-(диметила- мино(фенил)-3,4,5,6-татрагидро-спиро) эст- ра-4,9-диен-17,2-(2Н)-пиран}-3-он.
На первой стадии получают (1,2-этанди- ил)циклический ацеталь 5-альфа, 17-бета- 0 дигидрокси-11-бета-(4-(диметиламино-(фе- нил)-17-(альфа-)- 4-гидрокси-1-бутинил)эст- ра-9-ен-З-она.
5 г третбутилата кали  раствор ют в 20 см3 безводного тетрагидрофурана, ох- 5 лаждают до -5°С и в течение 5 мин ввод т 1,9 г (1,2-этандиил)циклического ацетал  5-альфа-гидрокси-11-бета-(4-(диметил- амино(фенил)-эстра)-9-ен)-3-она. Перемешивают 10 мин, а затем в течение 15 мин
ввод т раствор 2,4 см 3-бутинола в 20 см
тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч и выливают в 200 см3 насыщенного раствора
ввод т раствор 2,4 см 3-бутинола в 20 см
первичного фосфата натри , а затем экстрагируют водный слой хлористым метиленом
и сушат досуха. Остаток очищают на двуокиси кремни , элюиру  смесью циклогексан- этиловый эфир уксусной кислоты (1:1), а затем этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащей 1 % гидрата окиси аммони ,
Собирают 1,775 г целевого продукта.
ЯМР-спектр (CDCIs + 1 капл  CsDsN), ч./млн: 2,90 (Н диметиламино); 3,97 (Н этилендиокси ); 0,5 (His); 3,73 (СНа-ОН); 6,62 и 7,04 (ароматические соединени ).
На второй стадии получают 11-бета-{4- (диметиламино(фенил)-17-бета-гидрокси-17 -а ьфа-)4- гидроксибутил)-эстра-4,9-диен-3- он.
871 г полученного на первой стадии продукта подвергают гидрогенизации в 40 см3 метанола в присутствие 0,4 г смеси палладий/уголь. После фильтрации, удалени  растворителей, остаток забирают в 10 см3 10%-ной уксусной кислоты и перемешивают 1 ч при 45°С. Нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натри , а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой сушат, довод т досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюируют этиловым эфиром уксусной кислоты и получают 640 мг целевого продукта.
ИК-спектр(СНС1з), 1654(); 1612,
1561, 1518 (-N); 3615 (ОН).
ЯМР-спектр (CDCI3), ч./млн: 2,9 ());
4,33 (Нц); 0,57 (Hie); 5,73 (Н4); 3,67(СН2ОН); 6,65 и 7,02 (ароматические соединени ).
На третьей стадии получают (17S)-11- бета-(4-(диметиламино(фенил)-(3,4,5,6- тетрагидроспиро)эстра-4,9-диен-17,2 (2Н пиран)-3-он.
Раствор, содержащий 788 мг полученного на второй стадии продукта и 15 см3 безводного пиридина, охлаждают до 0°С, прибавл ют 1,5 г хлористого тозила и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Прибавл ют 30 см3 льда и нейтрализуют 14,5 см3 концентрированной сол ной кислоты . Водный слой экстрагируют хлористым метиленом и сушат дрсуха. Остаток очищают проходом на двуокиси кремни , причем элюант хлористый метилен - ацетон (95-5), и собирают 0,2 г целевого продукта,
ЯМР-спектр (CDCIa), ч,/млн: 2,90 (Н ди- метиламино); 4,33 (Нц); 0,53 (-СНаО); 5,74 (Н4); 7,02 и 6,4 (ароматические соединени ). П р и м е р 4. (17SH 1-бета-(4-(диметила- мино(фенил)спиро)эстра-4,9-диен-17,2 -ок- сиран)-3-он.
Аналогично второй стадии примера 2 исход т из 2,42 г (1,2-этандиил)циклическо- го ацетал  11-бета-4-(диметмламино(фе- нил-5-альфа-гидроксиспиро)эстра-9-ен- 17,2-оксиран)-3-она со смолой Амберлит IRC84.
После охлаждени  отфильтровывают смолу, прополаскивают ее с 60 см3 этанола и довод т досуха, Сгущают остаток в 30 см3 изопропилового эфира, перемешива  при 40°С. Лед н т, отсасывают, прополаскивают изопропиловым эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 9,844 г
целевого продукта. Из маточных растворов
собирают еще 0,273 г продукта, т.пл. 228°С.
После очищени  хроматографией на
двуокиси кремни , причем элюант: циклогексан-зтиловый эфир уксусной кислоты (70:30), выдел ют 0,750 г продукта, т.пл. 234°С; (альфа)о - + 270 ± 3,5° (к 0,5% ).
ЯМР-спектр (CDCts). ч./м н: 2,92 (Н ди0 метиламино); 5,8 (Н4); 4,33 (Нц); 0,6 (Же); 2,63 и 2,98 (Н оксирана); 6,67 и 7,01 (ароматические соединени ).
П р и м е р 5. (175)-11-бета-{4-(метил- тио(фенмл)спиро-)эстра-4,9-диен-17,2 -ок5 сиран)-3-он.
На первой стадии получают 3,3-(1,2- этандиил)циклический ацеталь 5-альфа-гид- рокси-11 -бета-{4-{метилтио(фенил)-эстра-9 -ен)-3,17-диена.
0 Охлаждают до -6°С 0,672 г хлорной меди , 0,212 г хлористого лити , 165см безводного тетрагидрофурана и 16,6 г 3,3-(1,2-этандиил)циклического ацетал  5- альфа, 10-альфа-эпокси-эстра-9-(11)-ен5 3,17-диона и ввод т капл  по капле в течение 1 ч 15 мин 100 см 0,75 М раствора бромида 4-(метилтио)-фенилмагни . В инертной атмосфере при -10°С перемешивают 1 ч, прибавл ют 100 см3 насыщенного рас0 твора хлористого аммони  и перемешивают 10 мин.
Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют досуха под уменьшенным
5 давлением. Остаток забирают в немного гексана, отсасывают, промывают гексан и получают после сушки под уменьшенным давлением при 60°С в течение 1 ч 22,2 г сырого продукта, т.пл. 202°С.
0 После хроматографии этого продукта на двуокиси кремни , элюант циклогексан- этиловый эфир уксусной кислоты (1/1)+ 1% триэтиламина, перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты, получают
5 продукт, плав щийс  при 209°С.
На второй стадии получают (17SHL2- зтандиил)циклический ацеталь 11-бета-(4- (метилтио(фенил)спиро)эстра-9-ен-17,2 -оксиран)-3-он,
0 Охлаждают до 5°С 12,7 см3 раствора (0,9 М) трётбутилата кали , 22 см3 тетрагидрофурана и 27 см3 безводного диметилсуль- фоксида, прибавл ют в несколько минут 2,20 г иодида триметилсульфони  и переме5 шиввют 30 мин при 5°С. Затем выливают при 5 ± 1°С в течение 7 мин 2,45 г полученного на первой стадии продукта в 30 см3 безводного тетрагидрофурана и перемешивают 1 ч при 0-5°С. Реакционную смесь
выливают в 300 см воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают насыщенным водным раствором хлорида натри  и сушат досуха. Остаток забирают в 15 см3 этилового эфира, леден т, отсасывают, сгущают с минимальным количеством холодного этилового эфира, сушат под уменьшенным давлением и получают 2,1 г целевого продукта, т.пл. 130°С (момент .).
ИК-спектр (CHCI3), 3508 (ОН); 1592, 1555, 1493 (ароматические соединени ).
На третьей стадии получают(17S)-11 -бе- та-(4-(метилтио(фенил)спиро)-эстра-4,9-ди- ен-17,2 -оксиран)-3-он.
В инертной атмосфере раствор ют 2,1 г полученного на второй стадии продукта в 100 см3 этанола. Прибавл ют 4,2 г смолы Амберлит IRC 84/POM-XAA и нагревают с рефлюксом 15,5 ч. После охлаждени  отфильтровывают , промывают этанолом, упаривают фильтрат, выдерживают 1 ч на холоде, отсасывают и сгущают продукт с минимальным количеством холодного эта- нола, сушат под уменьшеным давлением и выдел ют 0,49 г целевого продукта, т.пл. 121-122°С.
После перекристаллизации в смеси этанол-хлористый метилен (4:5) получают про- дукт, плав щийс  при 122°С, а затем при 167°С.
УФ-спектр (ЕтОН) MB 406,6: макс 259 ммк, Ј 15.700; макс. 300 ммк, е 18.700.
ЯМР-спектр(), ч./млн:2,43(СНз5); 5,76 (Нв); 4,32 (Ни); 0,55 (Ню); 2,61 и 2,94 (Н оксирана); 7,02 и 7,13 (ароматические соединени ).
Провод т фармакологическое изучение продуктов, полученных по предлагаемому способу.
Изучение активности предлагаемых продуктов провод т на гормонных рецепторах .
Прогестогенные рецепторы матки крольчихи.
Не достигшие полового возраста крольчихи весом в около 1 кг получают накожное прикладывание в 25 г эстрадиола. 5 дней спуст  животные умерщвл ютс , матки вы- нимаютс , взвешиваютс  и гомогенизируютс  при 0°С при помощи Поттера тефлон/стекло в буферном растворе TS (трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, HCI рН 7,4/1 г ткани на 50 мл TS).
Затем продукт гомогенизации ультра- центрифугируетс  (105000 г х 90 мин) при 0°С. Полученные аликвотные части поверхности инкубируютс  при 0°С в течение времени t при посто нной концентрации (Т)
насыщенного тритием продукта Р(17,21-ди- метил-19-нор-4,9-прегнадиен-3,20-дион) в присутствии увеличивающихс  концентраций (0-2500 -ЮМ) либо холодного R, либо холодного прогестерона, либо холодного исследуемого продукта. Концентраци  насыщенного тритием R (св занного В) измер етс  затем в каждом продукте инкубировани  техникой поглощени  уголь - декстран.
Глкжокортикоидный рецептор вилочной железы крысы.
Самки крысы Sprague-Dawley EOPS, вес щие 160-200 г, подвергают удалению надпочечников . Через 4-8 дней после удалени  животные умервщл ютс  и вилочные железы вынимаютс  и гомогенизируютс  при 0°С в буферном растворе (трис 10 мМ, сахароза 0,25 М, дитиотрейтоль 2 мМ, HCI рН 7,4) при помощи Поттера политетрафторэтилен-стекло (1 г ткани на 10 мл ТС). Продукт гомогенизации подвергаетс  ульт- рацентрифугации (105000 г х 90 мн) при 0°С. Полученные аликвотные части поверхностного продукта инкубируютс  при 0°С в течение времени t с посто нной концентрацией (Т) насыщенного тритием дексаметазона в присутствии увеличивающихс  концентраций (0-2500 М) либо холодного дексаметазона , либо холодного исследуемого продукта. Концентраци  св занного насыщенного тритием дексаметазона (В) измер етс  а каждом продукте инкубации техникой поглощени  уголь-декстран.
Провод т вычисление относительного аффинитета св зи (ARL), которое одинаково дл  всех рецепторов.
Черт т две кривые: процент св занного
В
насыщенного тритием гормона в зависимости от логарифма
Т
концентрации хо- В
лодного контрольного гормона и -т-в
зависимости от логарифма концентрации холодного исследуемого продукта. Определ ют пр мую уравнени 
Вмакс Вмин п J 50 I р ) . ,
где
в,
т
т т
процент св занного насыщенного тритием гормона дл  инкубации этого насыщенного тритием гормона при концентрации (Т);
D
-процент св занного насыщенного тритием гормона дл  инкубации этого тритием насыщенного гормона при концентрации (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 М).
Пересечение пр мой JBO и кривых позвол ет дать оценку концентраций холодного контрольного гормона (СН) и холодного изучаемого продукта (СХ), который ингиби- рует на 50% св зь насыщенного тритием фрмона на рецепторе.
Относительный аффинитет св зи (ARL) изучаемого продукта определ етс  урэвне- Нием:
ARL iЈJ±L L icxi
Получают результаты, приведенные в тЈбл. 1.
Исследуемые продукты, особенно про- Дукт примера 1, про вл ют определенный Аффинитет к глюкокортикоидному и проге- с/гогенному рецепторам.
Из полученных результатов можно за- йлючить, что продукты могут про вить «(гонистические или антагонистические активности глюкокортикоидов и прогестоге- йов.
, Исследуют антиклюкортикодную активность .
Употребл ема  техника вытекает из известного способа Dausse and all. The relationship beetween glucoccrtlcold Structure and effects upon Thymoxytes.- Molecular Pharmacology, 1977, 13, 948-955 Дл  клеток загрудинной железы мыши.
Клетки загрудной железы у крыс с удаленными надпочечниками инкубируютс  fipn 37°C в течение ч, в питательной среде, Содержащей М дексаметазона в присутствии или в отсутствии изучаемого Продукта при различных концентраци х. Прибавл ют тритием насыщенный уридин и Продолжают инкубацию 1 ч. Охлаждают продукты инкубации, обрабатывают их 5%- ным раствором трихлоруксусной кислоты, фильтруют на бумаге Ваттман GF/A, промывают их при помощи 5%-ной трихлоруксусной кислоты три раза. Определ ют . радиоактивность, удержанную на фильтре. Глюкокортикоиды, в частности дексаме- тазон, вызывают уменьшение включени  насыщенного тритием уридина, Продукты примеров 1-3 противодействуют этому эффекту (табл. 2).
Если исследуемые продукты употребл ютс  одни, то никакого эффекта типа глико- кортикоида не отмечают.
Исследуемые продукты про вл ют антиглюкокортикоидную активность и, одновременно не про вл ют глюкокортико- идной активности.
Исследуют абортивную активность у крысы самки.
Определ ют день DI беременности присутствием сперматозоидов в вагинальном мазке. В день Dg беременности ввод т продукт в суспензии в карбоксиметилцеллюло- зе, содержащей 0,5% твина.
Животных умерщвл ют через 72 ч после обработки и матку исследуют дл  определе- ни  состо ни  беременности.
Устанавливают полный аборт на всех животных группы с продуктом примера 1, введенного при дозе в 3 мг/кг.
Работают согласно предлагаемым усло- ви м при определении аффинитета (сродства ) соединений к гормонным рецепторам и определ ют относительный аффинитет св зи (АР) на рецепторах прогестогена и глюко- кортикоида у следующих продуктов (табл. 3). Продукт примера 1 (продукт А) и лактон 3- (11-бета-(4-димети аминофенил)-17-бета- окси-3-оксо-4,9-(10)- эстра-диен-17-альфа- ил)-пропионовой кислоты (продукт X).
Предлагаемое соединение имеет более высокий аффинитет к рецепторам прогестогена и глюкокортикоида, чем известный продукт.
30

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных стероидов общей формулы
    R
    40
    где RI - диалкил-С1-С4-аминофенил, отличающийс  тем, что соединени  общей формулы
    45
    О
    О
    50
    к
    он
    где RI имеет указанные значени ;
    К - группа циклического кетал , подвергают обезвоживанию с одновременным освобождением кетонной функции .
    Таблица 1
    Таблица 2
    Таблица 3
SU884356859A 1987-09-18 1988-09-16 Способ получени производных стероидов SU1665877A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8712937A FR2620707B1 (fr) 1987-09-18 1987-09-18 Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1665877A3 true SU1665877A3 (ru) 1991-07-23

Family

ID=9355024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356859A SU1665877A3 (ru) 1987-09-18 1988-09-16 Способ получени производных стероидов

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4921846A (ru)
EP (1) EP0308345B1 (ru)
JP (1) JP2794297B2 (ru)
KR (1) KR960013446B1 (ru)
CN (1) CN1031942C (ru)
AT (1) ATE88716T1 (ru)
CA (1) CA1340344C (ru)
DE (1) DE3880601T2 (ru)
DK (1) DK174268B1 (ru)
ES (1) ES2054844T3 (ru)
FR (1) FR2620707B1 (ru)
GR (1) GR3008221T3 (ru)
HU (1) HU199505B (ru)
IE (1) IE61751B1 (ru)
MX (1) MX174142B (ru)
PT (1) PT88536B (ru)
SU (1) SU1665877A3 (ru)
ZA (1) ZA886820B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
ATE172469T1 (de) * 1989-08-04 1998-11-15 Schering Ag 11 beta-aryl-gona-4,9-dien-3-one
FR2651233B1 (fr) * 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Nouveaux acides omega-phenylamino alcanouiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-norsterouides, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
DE4008584A1 (de) * 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
DK0471612T3 (da) * 1990-08-14 1999-02-22 Hoechst Marion Roussel Inc Nye 19-nor steroider med carbonkæde omfattende en amidgruppe i 11-beta-stillingen, fremgangsmåde til deres fremstilling, de
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
CA2100514C (en) * 1992-07-29 2005-03-29 Johannes A. M. Hamersma 17-spiromethylene steroids
FR2757399B1 (fr) * 1996-12-23 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee
US6020328A (en) * 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
EP1862468A1 (de) * 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3364207A (en) * 1962-08-13 1968-01-16 Searle & Co Polyhydrospiro[estr/androst-4-ene-17, 2'-furan/pyran]-3-one and intermediates
US3422096A (en) * 1967-08-08 1969-01-14 Searle & Co Spiro(estrene/androstene-17,2'-oxetane)-3-one and intermediates
FR2377418A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE3026783C2 (de) * 1980-07-11 1982-07-29 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5β-Hydroxy-δ↑6↑-steroiden
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2522328B1 (fr) * 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
FR2596395B1 (fr) * 1986-03-26 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
За вка ЕР 0116974, кл. С 07 J 41/00, 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2794297B2 (ja) 1998-09-03
CN1031942C (zh) 1996-06-05
HU199505B (en) 1990-02-28
US4921846A (en) 1990-05-01
ZA886820B (en) 1989-11-29
CN1034207A (zh) 1989-07-26
DK509088D0 (da) 1988-09-13
DK509088A (da) 1989-05-23
KR890005143A (ko) 1989-05-13
DE3880601D1 (de) 1993-06-03
IE61751B1 (en) 1994-11-30
CA1340344C (fr) 1999-01-26
DE3880601T2 (de) 1993-10-07
EP0308345B1 (fr) 1993-04-28
DK174268B1 (da) 2002-10-28
PT88536A (pt) 1988-10-01
JPH01106899A (ja) 1989-04-24
MX174142B (es) 1994-04-25
PT88536B (pt) 1992-11-30
GR3008221T3 (ru) 1993-09-30
EP0308345A1 (fr) 1989-03-22
FR2620707B1 (fr) 1989-12-08
IE882813L (en) 1989-03-18
ES2054844T3 (es) 1994-08-16
FR2620707A1 (fr) 1989-03-24
MX13052A (es) 1993-09-01
ATE88716T1 (de) 1993-05-15
HUT48275A (en) 1989-05-29
KR960013446B1 (ko) 1996-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1665877A3 (ru) Способ получени производных стероидов
CA1338906C (en) 11 beta-substituted progesterone analogs
SU1715205A3 (ru) Способ получени стероидов, замещенных спирановым циклом
EP0254670B1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SU1340593A3 (ru) Способ получени производных @ @ 19-норстероидов
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
HU191131B (en) Process for preparing 13-alpha-alkyl-gonanes and pharmaceutical compositions containing such compounds
IE58149B1 (en) 11 beta-phenyl-gonanes,their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO1988007051A1 (en) 19, 11beta-BRIDGED STEROIDS, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME
EP0360369B1 (de) 11Beta-phenyl-14betaH-steroide
EP0411733A2 (de) 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one
US5336686A (en) 17 Methylene lactones of steroids
EP0567469B1 (de) 14beta-H-, 14- UND 15-EN-11beta-ARYL-4-ESTRENE
JPH0216760B2 (ru)
KR0160280B1 (ko) 19-하이드록실라제 억제제로 유용한 19-치환된 프로게스테론 유도체
HU194276B (en) Process for producing new steroides substituted with groups containing double- or triple bond at the 10 position and pharmaceutical compositions containing them
EP0104387A1 (de) 11-Beta-Aryl-17-alpha-alkinyl-17-beta-hydroxy-4,9(10)-estradien-3-on-Derivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US5084450A (en) Novel steroids
WO1992011277A1 (de) 6,7-MODIFIZIERTE 11β-ARYL-4-ESTRENE
EP0664811B1 (de) Gestagen wirksame 19,11-überbrückte 4-estrene
US5446178A (en) Process for preparing 19,11β-bridged steroids
DE4018167A1 (de) Verfahren zur herstellung von 10(beta)-h-steroiden
US3983112A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof